本申請要求2014年7月18日提交的標題為“Imidazole and Thiazole Compositions for Modifying Biological Signaling(用于改變生物信號傳導的咪唑和噻唑組合物)”的美國臨時專利申請?zhí)?2/026,234(Docket OHU 2036MA/14001-Prov)、2014年7月18日提交的標題為“Prevention and Treatment of Non-Alcoholic Fatty Liver Disease(非酒精性脂肪肝病的預防和治療)”的美國臨時專利申請?zhí)?2/026,164(Docket OHU 2034M2/14025-Prov)和2014年7月18日提交的標題為“Methods and Compositions to Modify GSK-3Activity(用于改變GSK-3活性的方法和組合物)”的美國臨時專利申請?zhí)?2/026,197(Docket OHU 2035MA/14006-Prov)的優(yōu)先權權益，它們全部的內容特此通過引用整體并入。

技術領域

本說明書一般地涉及咪唑和噻唑化合物，且更具體地，涉及一類可以改變多個生物信號傳導過程的咪唑2-硫酮、咪唑2-酮、噻唑2-硫酮和噻唑2-酮。

背景技術：

正常生理學和病理學的分子機制經(jīng)常涉及生物活性分子的網(wǎng)絡，所述生物活性分子部分地通過糾纏的信號傳導過程相互作用。為了闡明這些復雜的機制，需要改變信號傳導過程的試劑。在多種應用中，這樣的化合物(i)將用于探索正常的和異常的細胞過程的分子機制；(ii)將用于探索正常的生理學和病理學的分子機制；(iii)可以變成治療劑(單獨地或與其它藥物組合地)，用于動物和植物病理學的宿主；(iv)可以變成試劑以引起正常的生理學；(v)可以用作抗微生物劑或抗真菌劑；(vi)可以變成用于輔助從生物學來源加工貴重產(chǎn)品的試劑；和(vii)可以變成診斷或預后測定的組分。

具體實施方式

定義

本文中使用的術語“脂族基”包括飽和的和不飽和的直鏈(即無分枝)或支鏈脂族烴，其任選地被一個或多個官能團取代。本領域普通技術人員會理解，“脂族基”在本文中意圖包括、但不限于烷基、烯基、炔基部分。因此，本文中使用的術語“烷基”包括直鏈和支鏈烷基。類似的慣例適用于其它通用詞諸如“烯基”、“炔基”等。此外，本文中使用的術語“烷基”、“烯基”、“炔基”等包括被取代的和未被取代的基團。在某些實施方案中，本文中使用的“低級烷基”可以用于表示具有1-6個碳原子的烷基(被取代、未被取代、支鏈或直鏈)。

在某些實施方案中，本文描述的烷基、烯基和炔基含有1-10個脂族碳原子。在其它實施方案中，本文描述的烷基、烯基和炔基含有1-8個脂族碳原子。在其它實施方案中，本文描述的烷基、烯基和炔基含有1-6個脂族碳原子。在其它實施方案中，本文描述的烷基、烯基和炔基含有1-4個碳原子。因此，示例性脂族基團包括、但不限于，例如，甲基、乙基、正丙基、異丙基、烯丙基、正丁基、仲丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、仲戊基、異戊基、叔戊基、正己基、仲己基、部分等，其任選地可以帶有一個或多個取代基。烯基包括、但不限于，例如，乙烯基、丙烯基、丁烯基、1-甲基-2-丁烯-1-基等。代表性的炔基包括、但不限于乙炔基、2-丙炔基(炔丙基)、1-丙炔基等。

本文中使用的術語“脂環(huán)族基”表示組合了脂族和環(huán)狀化合物的特性的化合物，且包括、但不限于單環(huán)或多環(huán)脂族烴和橋接環(huán)烷基化合物，其任選地被一個或多個官能團取代。本領域普通技術人員會理解，“脂環(huán)族基”在本文中意圖包括、但不限于環(huán)烷基、環(huán)烯基和環(huán)炔基部分，其任選地被一個或多個官能團取代。因此，示例性的脂環(huán)族基團包括、但不限于，例如，環(huán)丙基、-CH₂-環(huán)丙基、環(huán)丁基、-CH₂-環(huán)丁基、環(huán)戊基、-CH₂-環(huán)戊基、環(huán)己基、-CH₂-環(huán)己基、環(huán)己烯基乙基、環(huán)己烷基乙基、降冰片基部分等，其任選地可以帶有一個或多個取代基。

本文中使用的術語“烷氧基”或“烷基氧基”表示通過氧原子與母體分子部分連接的飽和的(即，O-烷基)或不飽和的(即，O-烯基和O-炔基)基團。在某些實施方案中，所述烷基含有1-10個脂族碳原子。在其它實施方案中，所述烷基含有1-8個脂族碳原子。在其它實施方案中，所述烷基含有1-6個脂族碳原子。在其它實施方案中，所述烷基含有1-4個脂族碳原子。烷氧基的例子包括、但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、新戊氧基、正己氧基等。

本文中使用的術語“硫基烷基”表示通過硫原子與母體分子部分連接的飽和的(即，S-烷基)或不飽和的(即，S-烯基和S-炔基)基團。在某些實施方案中，所述烷基含有1-10個脂族碳原子。在其它實施方案中，所述烷基含有1-8個脂族碳原子。在其它實施方案中，所述烷基含有1-6個脂族碳原子。在其它實施方案中，所述烷基含有1-4個脂族碳原子。硫基烷基的例子包括、但不限于甲基硫基、乙基硫基、丙基硫基、異丙基硫基、正丁基硫基等。

術語“烷基氨基”表示具有結構—NHR′的基團，其中R′是如本文中定義的烷基。術語“氨基烷基”表示具有結構NH₂R′-的基團，其中R′是如本文中定義的烷基。在某些實施方案中，所述烷基含有1-10個脂族碳原子。在其它實施方案中，所述烷基含有1-8個脂族碳原子。在其它實施方案中，所述烷基含有1-6個脂族碳原子。在其它實施方案中，所述烷基含有1-4個脂族碳原子。烷基氨基的例子包括、但不限于甲基氨基、乙基氨基、異丙基氨基等。

本文描述的化合物的上述脂族(和其它)部分的取代基的一些例子包括、但不限于：脂族基；脂環(huán)族基；雜脂族基；雜環(huán)基；芳族基；雜芳族基；芳基；雜芳基；烷基芳基；雜烷基芳基；烷基雜芳基；雜烷基雜芳基；烷氧基；芳氧基；雜烷氧基；雜芳氧基；烷硫基；芳硫基；雜烷硫基；雜芳硫基；F；Cl；Br；I；-OH；-NO₂；-CN；-CF₃；-CH₂CF₃；-CHCl₂；-CH₂OH；-CH₂CH₂OH；-CH₂NH₂；-CH₂SO₂CH₃；-C(O)R^X；-CO₂(R^X)；-CON(R^X)₂；-OC(O)R^X；-OCO₂R^X；-OCON(R^X)₂；-N(R^X)₂；-S(O)₂R^X；-NR^X(CO)R^X，其中R^X的每次出現(xiàn)獨立地包括、但不限于脂族基、脂環(huán)族基、雜脂族基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、烷基芳基、烷基雜芳基、雜烷基芳基或雜烷基雜芳基，其中上文所述的脂族基、脂環(huán)族基、雜脂族基、雜環(huán)基、烷基芳基或烷基雜芳基取代基中的任一個可以是被取代的或未被取代的、支鏈的或直鏈的、飽和的或不飽和的，且其中上文所述芳基或雜芳基取代基中的任一個可以是被取代的或未被取代的。通常適用的取代基的其它例子由下文所述的實施例中所示的具體實施方案舉例說明。

一般而言，本文中使用的術語“芳族部分”表示優(yōu)選地具有3-14個碳原子的穩(wěn)定的單環(huán)或多環(huán)不飽和部分，所述碳原子各自可以是被取代的或未被取代的。在某些實施方案中，術語“芳族部分”表示這樣的平面環(huán)：其在每個環(huán)原子處均具有垂直于環(huán)平面的p軌道，且滿足休克爾規(guī)則，其中所述環(huán)中的π電子的數(shù)目為(4n+2)，其中n為整數(shù)。不滿足關于芳香性的這些標準中的一個或全部的單環(huán)或多環(huán)不飽和部分在本文中被定義為“非芳族基”，且被術語“脂環(huán)族基”包括。

一般而言，本文中使用的術語“雜芳族部分”表示優(yōu)選地具有3-14個碳原子的穩(wěn)定的單環(huán)或多環(huán)不飽和部分，所述碳原子各自可以是被取代的或未被取代的；且在環(huán)內(即，在環(huán)碳原子的位置)包含至少一個選自O、S和N的雜原子。在某些實施方案中，術語“雜芳族部分”表示這樣的平面環(huán)：其包含至少一個雜原子，在每個環(huán)原子處均具有垂直于環(huán)平面的p軌道，且滿足休克爾規(guī)則，其中所述環(huán)中的π電子的數(shù)目為(4n+2)，其中n為整數(shù)。

應當理解，如本文中定義的芳族和雜芳族部分可以通過烷基或雜烷基部分連接，且因而也包括，作為非限制性例子：-(烷基)-芳族基、-(雜烷基)-芳族基、-(雜烷基)-雜芳族基和-(雜烷基)-雜芳族基部分。因而，本文中使用的短語“芳族基或雜芳族基部分”和“芳族基、雜芳族基、-(烷基)-芳族基、-(雜烷基)-芳族基、-(雜烷基)-雜芳族基和-(雜烷基)-雜芳族基”是可互換的。取代基包括、但不限于任何先前所述的取代基，即為脂族部分或本文中所公開的其它部分列舉的取代基，從而導致形成穩(wěn)定的化合物。

本文中使用的術語“芳基”沒有顯著不同于該術語在本領域中的普通含義，且表示包含至少一個芳族環(huán)的不飽和環(huán)狀部分。在某些實施方案中，“芳基”表示具有一個或兩個芳族環(huán)的單環(huán)或二環(huán)碳環(huán)環(huán)系，包括、但不限于苯基、萘基、四氫萘基、茚滿基、茚基等。

本文中使用的術語“雜芳基”沒有顯著不同于該術語在本領域中的普通含義，且表示具有5-10個環(huán)原子的環(huán)狀芳族殘基，其中一個環(huán)原子選自S、O和N；0、1或2個環(huán)原子為獨立地選自S、O和N的額外雜原子；且其余環(huán)原子為碳，所述殘基通過任何環(huán)原子連接至分子的其余部分，例如，吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、吡咯基、吡唑基(purazolyl)、咪唑基、噻唑基、噁唑基、異噁唑基、噻二唑基、噁二唑基、噻吩基、呋喃基、喹啉基、異喹啉基等。

應當理解，芳基和雜芳基(包括二環(huán)芳基)可以是未被取代的或被取代的，其中取代包括：所述基團上的一個或多個氫原子獨立地被以下部分中的任意一種或多種替代，所述部分包括、但不限于：脂族基；脂環(huán)族基；雜脂族基；雜環(huán)基；芳族基；雜芳族基；芳基；雜芳基；烷基芳基；雜烷基芳基；烷基雜芳基；雜烷基雜芳基；烷氧基；芳氧基；雜烷氧基；雜芳氧基；烷硫基；芳硫基；雜烷硫基；雜芳硫基；F；Cl；Br；I；-OH；-NO₂；-CN；-CF₃；-CH₂CF₃；-CHCl₂；-CH₂OH；-CH₂CH₂OH；-CH₂NH₂；-CH₂SO₂CH₃；-C(O)R^X；-CO₂(R^X)；-CON(R^X)₂；-OC(O)R^X；-OCO₂R^X；-OCON(R^X)₂；-N(R^X)₂；-S(O)R^X；-S(O)₂R^X；-NR^X(CO)R^X，其中R^X的每次出現(xiàn)獨立地包括、但不限于脂族基、脂環(huán)族基、雜脂族基、雜環(huán)基、芳族基、雜芳族基、芳基、雜芳基、烷基芳基、烷基雜芳基、雜烷基芳基或雜烷基雜芳基，其中上文所述的脂族基、脂環(huán)族基、雜脂族基、雜環(huán)基、烷基芳基或烷基雜芳基取代基中的任一個可以是被取代的或未被取代的、支鏈的或直鏈的、飽和的或不飽和的，且其中上文所述的芳族基、雜芳族基、芳基、雜芳基、-(烷基)芳基或-(烷基)雜芳基取代基中的任一個可以是被取代的或未被取代的。另外，應當明白，放在一起的任何兩個鄰近基團可以代表4-元、5-元、6-元或7-元被取代的或未被取代的脂環(huán)族或雜環(huán)部分。通常適用取代基的其它例子由本文描述的實施例中所示的具體實施方案舉例說明。

本文中使用的術語“環(huán)烷基”具體地表示具有3-7個、優(yōu)選3-10個碳原子的基團。合適的環(huán)烷基包括、但不限于環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基等，如在脂族、脂環(huán)族、雜脂族或雜環(huán)部分的情況下，其可以任選地被取代基取代，所述取代基包括、但不限于脂族基；脂環(huán)族基；雜脂族基；雜環(huán)基；芳族基；雜芳族基；芳基；雜芳基；烷基芳基；雜烷基芳基；烷基雜芳基；雜烷基雜芳基；烷氧基；芳氧基；雜烷氧基；雜芳氧基；烷硫基；芳硫基；雜烷硫基；雜芳硫基；F；Cl；Br；I；-OH；-NO₂；-CN；-CF₃；-CH₂CF₃；-CHCl₂；-CH₂OH；-CH₂CH₂OH；-CH₂NH₂；-CH₂SO₂CH₃；-C(O)R^X；-CO₂(R^X)；-CON(R^X)₂；-OC(O)R^X；-OCO₂R^X；-OCON(R^X)₂；-N(R^X)₂；-S(O)R^X；-S(O)₂R^X；-NR^X(CO)R^X，其中R^X的每次出現(xiàn)獨立地包括、但不限于脂族基、脂環(huán)族基、雜脂族基、雜環(huán)基、芳族基、雜芳族基、芳基、雜芳基、烷基芳基、烷基雜芳基、雜烷基芳基或雜烷基雜芳基，其中上文所述的脂族基、脂環(huán)族基、雜脂族基、雜環(huán)基、烷基芳基或烷基雜芳基取代基中的任一個可以是被取代的或未被取代的、支鏈的或直鏈的、飽和的或不飽和的，且其中上文所述的芳族基、雜芳族基、芳基或雜芳基取代基中的任一個可以是被取代的或未被取代的。通常適用取代基的其它例子由本文描述的實施例中所示的具體實施方案舉例說明。

本文中使用的術語“雜脂族基”表示這樣的脂族部分：其中主鏈中的一個或多個碳原子已經(jīng)被雜原子替代。因而，雜脂族基表示含有一個或多個氧、硫、氮、磷或硅原子(例如，在碳原子的位置)的脂族鏈。雜脂族部分可以是直鏈的或支鏈的、和飽和的或不飽和的。在某些實施方案中，雜脂族部分通過一個或多個部分對其上面的一個或多個氫原子獨立替代而被取代，所述部分包括、但不限于脂族基；脂環(huán)族基；雜脂族基；雜環(huán)基；芳族基；雜芳族基；芳基；雜芳基；烷基芳基；烷基雜芳基；烷氧基；芳氧基；雜烷氧基；雜芳氧基；烷硫基；芳硫基；雜烷硫基；雜芳硫基；F；Cl；Br；I；-OH；-NO₂；-CN；-CF₃；-CH₂CF₃；-CHCl₂；-CH₂OH；-CH₂CH₂OH；-CH₂NH₂；-CH₂SO₂CH₃；-C(O)R^X；-CO₂(R^X)；-CON(R^X)₂；-OC(O)R^X；-OCO₂R^X；-OCON(R^X)₂；-N(R^X)₂；-S(O)R^X；-S(O)₂R^X；-NR^X(CO)R^X，其中R^X的每次出現(xiàn)獨立地包括、但不限于脂族基、脂環(huán)族基、雜脂族基、雜環(huán)基、芳族基,雜芳族基,芳基,雜芳基,烷基芳基,烷基雜芳基,雜烷基芳基或雜烷基雜芳基，其中上文所述的脂族基、脂環(huán)族基、雜脂族基、雜環(huán)基、烷基芳基或烷基雜芳基取代基中的任一個可以是被取代的或未被取代的、支鏈的或直鏈的、飽和的或不飽和的，且其中上文所述的芳族基、雜芳族基、芳基或雜芳基取代基中的任一個可以是被取代的或未被取代的。通常適用取代基的其它例子由本文描述的實施例中所示的具體實施方案舉例說明。

本文中使用的術語“雜環(huán)烷基”、“雜環(huán)”或“雜環(huán)的”表示組合了雜脂族和環(huán)狀化合物的特性的化合物，且包括、但不限于具有5-16個原子的飽和的和不飽和的單環(huán)或多環(huán)環(huán)狀環(huán)系，其中至少一個環(huán)原子是選自O、S和N的雜原子(其中氮和硫雜原子可以任選地被氧化)，其中所述環(huán)系任選地被一個或多個如本文中所定義的官能團取代。在某些實施方案中，術語“雜環(huán)烷基”、“雜環(huán)”或“雜環(huán)的”表示非芳族的5-元、6-元或7-元環(huán)或多環(huán)基團，其中至少一個環(huán)原子是選自O、S和N的雜原子(其中氮和硫雜原子可以任選地被氧化)，包括、但不限于，二環(huán)或三環(huán)基團，包括具有1-3個獨立地選自氧、硫和氮的雜原子的稠合6元環(huán)，其中(i)每個5-元環(huán)具有0-2個雙鍵，每個6-元環(huán)具有0-2個雙鍵，且每個7-元環(huán)具有0-3個雙鍵；(ii)氮和硫雜原子可以任選地被氧化；(iii)氮雜原子可以任選地被季銨化；和(iv)任意上述雜環(huán)可以稠合至芳基或雜芳基環(huán)。代表性的雜環(huán)包括、但不限于雜環(huán)諸如呋喃基、噻吩基、吡喃基、吡咯基、噻吩基、吡咯烷基、吡唑啉基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基、噁唑基、噁唑烷基、異噁唑基、異噁唑烷基、二噁唑基、噻二唑基、噁二唑基、四唑基、三唑基、噻三唑基、噁三唑基、噻二唑基、噁二唑基、嗎啉基、噻唑基、噻唑烷基、異噻唑基、異噻唑烷基、二噻唑基、二噻唑烷基、四氫呋喃基及其苯并稠合的衍生物。

在某些實施方案中，利用“取代的雜環(huán)或雜環(huán)烷基或雜環(huán)的”基團，且在本文中用于表示如上定義的雜環(huán)或雜環(huán)烷基或雜環(huán)基團，其通過基團對其上面的1、2或3個氫原子的獨立替代而被取代，所述基團包括、但不限于脂族基；脂環(huán)族基；雜脂族基；雜環(huán)基；芳族基；雜芳族基；芳基；雜芳基；烷基芳基；雜烷基芳基；烷基雜芳基；雜烷基雜芳基；烷氧基；芳氧基；雜烷氧基；雜芳氧基；烷硫基；芳硫基；雜烷硫基；雜芳硫基；F；Cl；Br；I；-OH；-NO₂；-CN；-CF₃；-CH₂CF₃；-CHCl₂；-CH₂OH；-CH₂CH₂OH；-CH₂NH₂；-CH₂SO₂CH₃；-C(O)R^X；-CO₂(R^X)；-CON(R^X)₂；-OC(O)R^X；-OCO₂R^X；-OCON(R^X)₂；-N(R^X)₂；-S(O)R^X；-S(O)₂R^X；-NR^X(CO)R^X，其中R^X的每次出現(xiàn)獨立地包括、但不限于脂族基、脂環(huán)族基、雜脂族基、雜環(huán)基、芳族基、雜芳族基、芳基、雜芳基、烷基芳基、烷基雜芳基、雜烷基芳基或雜烷基雜芳基，其中上文所述的脂族基、脂環(huán)族基、雜脂族基、雜環(huán)基、烷基芳基或烷基雜芳基取代基中的任一個可以是被取代的或未被取代的、支鏈的或直鏈的、飽和的或不飽和的，且其中上文所述的芳族基、雜芳族基、芳基或雜芳基取代基中的任一個可以是被取代的或未被取代的。通常適用取代基的其它例子由本文描述的實施例中所示的具體實施方案舉例說明。

另外，應當理解，上文所述的任何脂環(huán)族或雜環(huán)部分可以包含與其稠合的芳基或雜芳基部分。通常適用取代基的其它例子由本文描述的實施例中所示的具體實施方案舉例說明。

本文中使用的術語“鹵”和“鹵素”表示選自氟、氯、溴和碘的原子。

本文中使用的術語“鹵代烷基”表示上文所定義的具有1、2或3個與其連接的鹵素原子的烷基，且由諸如氯甲基、溴乙基、三氟甲基等基團示例。

本文中使用的術語“氨基”表示伯胺(-NH₂)、仲胺(-NHR^X)、叔胺(-NR^XR^Y)或季胺(-N⁺R^XR^YR^Z)，其中R^X、R^Y和R^Z獨立地是如本文中定義的脂族基、脂環(huán)族基、雜脂族基、雜環(huán)基、芳族基或雜芳族基部分。氨基的例子包括、但不限于甲基氨基、二甲基氨基、乙基氨基、二乙基氨基、二乙基氨基羰基、甲基乙基氨基、異丙基氨基、哌啶子基、三甲基氨基和丙基氨基。

本文中使用的術語“C₁-C₆亞烷基”表示僅由碳和氫原子組成的被取代的或未被取代的、直鏈的或支鏈的、飽和的二價殘基，其具有1-6個碳原子，在殘基的兩端均具有自由價“-”。

本文中使用的術語“C₂-C₆亞烯基”表示僅由碳和氫原子組成的被取代的或未被取代的、直鏈的或支鏈的、不飽和二價殘基，其具有2至6個碳原子，在殘基的兩端均具有自由價“-”，且其中不飽和僅作為雙鍵存在，且其中雙鍵可以存在于鏈的第一個碳與分子的其余部分之間。

本文中使用的術語“脂族基”、“雜脂族基”、“烷基”、“烯基”、“炔基”、“雜烷基”、“雜烯基”、“雜炔基”等包括被取代的和未被取代的、飽和的和不飽和的、和直鏈和支鏈基團。類似地，術語“脂環(huán)族基”、“雜環(huán)基”、“雜環(huán)烷基”、“雜環(huán)”等包括被取代的和未被取代的、飽和的和不飽和的基團。另外，術語“環(huán)烷基”、“環(huán)烯基”、“環(huán)炔基”、“雜環(huán)烷基”、“雜環(huán)烯基”、“雜環(huán)炔基”、“芳族”、“雜芳族”、“芳基”、“雜芳基”等包括被取代的和未被取代的基團。

術語“改善”或“改善”是指接受治療的受試者中障礙的有害作用或嚴重程度的減輕，應答的嚴重程度通過本領域眾所周知的方式來確定。

術語本文中定義的藥學活性化合物和藥物組合物的“施用”包括全身使用，如通過注射(特別是胃腸外地)、靜脈內輸注、栓劑及其口服施用，以及所述化合物和組合物的局部應用?？诜┯迷诒疚牡膶嵤┓桨钢惺翘貏e優(yōu)選的。

本文中使用的術語“包含”是指，各種其它相容的藥物和藥劑、以及惰性成分可以聯(lián)合用在本文描述的藥物組合物和方法中，只要定義的藥學活性化合物和載體以公開的方式使用即可。術語“包含”因而涵蓋和包括更限制性的術語”由……組成”和“基本上由……組成”。

如本文中使用的，關于組合物的組分的術語“相容”是指，組合物的組分能夠在通常使用條件下混合，而不以顯著降低藥學活性化合物的效力的方式相互作用。

本文中使用的術語“患者”意圖包括可能受益于使用本文描述的化合物、組合物和方法的治療的任何哺乳動物、動物或人受試者，且包括兒童和成年人。

“藥學上可接受的”應當是指，在本文定義的藥物組合物和方法中使用的藥學活性化合物和其它成分適合用于與人類和低等動物的組織接觸使用，沒有不適當?shù)亩拘?、刺激、變應性應答等，與合理的收益/風險比相稱。

本文中使用的術語“藥用載體”表示固體或液體填充劑、稀釋劑或包封物質。這些材料是制藥領域的技術人員眾所周知的?？梢猿洚斔幱幂d體的物質的一些例子包括：糖類，諸如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉類，諸如玉米淀粉和馬鈴薯淀粉；纖維素及其衍生物，諸如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素和醋酸纖維素；黃蓍膠粉末；麥芽；明膠；滑石；硬脂酸；硬脂酸鎂；硫酸鈣；植物油，諸如花生油、棉籽油、芝麻油、橄欖油、玉米油和可可油；多元醇，諸如丙二醇、甘油、山梨醇、甘露醇和聚乙二醇；瓊脂；海藻酸；無熱原水；等張鹽水；和磷酸鹽緩沖溶液，以及在藥物制劑中使用的其它無毒的相容物質。潤濕劑和潤滑劑，諸如月桂基硫酸鈉，以及著色劑、矯味劑、壓片劑和防腐劑也可以存在。使用常規(guī)技術將所述組分配制成藥物組合物。

術語“藥學上可接受的鹽”表示從藥學上可接受的無毒堿或酸(包括無機或有機堿和無機或有機酸)制成的鹽。從無機堿衍生出的鹽包括：鋁、銨、鈣、銅、三價鐵、二價鐵、鋰、鎂、三價錳鹽、二價錳、鉀、鈉、鋅等。特別優(yōu)選的是銨鹽、鈣鹽、鎂鹽、鉀鹽和鈉鹽。從藥學上可接受的有機無毒堿衍生的鹽包括以下物質的鹽：伯胺、仲胺和叔胺、被取代的胺(包括天然存在的被取代的胺)、環(huán)胺和堿性離子交換樹脂，諸如精氨酸、甜菜堿、咖啡因、膽堿、N,N′-二芐基乙二胺、二乙胺、2-二乙基氨基乙醇、2-二甲基氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基-嗎啉、N-乙基哌啶、還原葡糖胺、葡糖胺、組氨酸、哈胺(hydrabamine)、異丙胺、賴氨酸、甲基還原葡糖胺、嗎啉、哌嗪、哌啶、多胺樹脂、普魯卡因、嘌呤、可可堿、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨丁三醇等。當化合物是堿性的時，可以從藥學上可接受的無毒酸(包括無機酸和有機酸)制備鹽。這樣的酸包括：乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟腦磺酸、檸檬酸、乙磺酸、富馬酸、葡糖酸、谷氨酸、氫溴酸、鹽酸、羥乙磺酸、乳酸、馬來酸、蘋果酸、扁桃酸、甲磺酸、粘液酸、硝酸、雙羥萘酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、對甲苯磺酸等。特別優(yōu)選的是檸檬酸、氫溴酸、鹽酸、馬來酸、磷酸、硫酸和酒石酸。因而，代表性的藥學上可接受的鹽包括、但不限于乙酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、碳酸氫鹽、硫酸氫鹽、酒石酸氫鹽、硼酸鹽、溴化物、依地酸鈣、樟腦磺酸鹽、碳酸鹽、氯化物、克拉維酸鹽、檸檬酸鹽、二鹽酸鹽、依地酸鹽、乙二磺酸鹽、依托酸鹽、乙磺酸鹽、富馬酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡萄糖酸鹽、谷氨酸鹽、乙醇?；鶎Π被诫纤猁}、己基-間苯二酚鹽、哈胺(hydrabamine)、氫溴酸鹽、鹽酸鹽、羥基萘甲酸鹽、碘化物、羥乙基磺酸鹽、乳酸鹽、乳糖酸鹽、月桂酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、扁桃酸鹽、甲磺酸鹽、甲基溴化物、甲基硝酸鹽、甲基硫酸鹽、馬來酸一鉀、粘酸鹽、萘磺酸鹽、硝酸鹽、N-甲基還原葡糖胺、草酸鹽、撲酸鹽(雙羥萘酸鹽)、棕櫚酸鹽、泛酸鹽、磷酸鹽/二磷酸鹽、聚半乳糖醛酸鹽、鉀、水楊酸鹽、鈉、硬脂酸鹽、次醋酸鹽、琥珀酸鹽、鞣酸鹽、酒石酸鹽、8-氯茶堿鹽、甲苯磺酸鹽、三乙基碘、三甲基銨和戊酸鹽。應該理解，如本文中使用的，在本文中提及的化合物還意圖包括藥學上可接受的鹽。

應當理解，本文中的某些實施方案包括藥學上可接受的鹽、藥學上可接受的溶劑合物或用藥學上可接受的溶劑溶劑化的藥學上可接受的鹽的應用。本文中使用的術語“溶劑合物”或“溶劑化的鹽”表示由溶質(諸如下面描述的式(I)或(II)的化合物(或其鹽))和溶劑形成的可變化學計量學的復合物。在某些實施方案中，這樣的溶劑不會干擾溶質的生物活性。合適的溶劑的例子包括、但不限于水、甲醇、乙醇和乙酸。在示例性實施方案中，所述溶劑是藥學上可接受的溶劑。合適的藥學上可接受的溶劑的例子包括、但不限于，水、乙醇和乙酸。在一個特定實施方案中，所述溶劑是水，從而提供“水合物”。

術語“前藥”指示以無活性形式制備的治療劑，所述無活性形式在身體或其細胞內通過內源性酶或其它化學物質和/或條件的作用而轉化成活性形式(即，藥物)。

短語“安全和有效量”是指，在任何藥物治療伴隨的合理收益/風險比，足以理想地影響自身免疫疾病的治療或抑制被移植的組織的排斥的藥學活性化合物的量。在一個實施方案中，“安全和有效量”是指足以抑制IL-6、INF-β和/或iNOS的脂多糖(LPS)誘導的藥學活性化合物的量。在合理醫(yī)學判斷的范圍內，藥學活性劑或含有該活性劑的藥物組合物的所需劑量將隨正在治療的病癥的嚴重程度、治療的持續(xù)時間、附加治療的性質、患者的年齡和身體狀況、采用的具體活性化合物和在下文中更充分地討論的類似考慮而變化。在這點上，應當指出，在某些患者中，本文中的某些化合物在高劑量的應用可以誘導副作用，諸如再生障礙性貧血、粒細胞缺乏癥、肝功能障礙和皮炎。在達到特定化合物的“安全和有效量”時，必須考慮到這些風險以及以下事實：本文所述化合物可以在比常規(guī)甲巰咪唑化合物更低的劑量水平提供藥物活性。

本文中使用的“治療劑”表示可有效地預防或治療障礙或病理生理學狀況的那些藥劑。治療劑包括前藥及其藥物衍生物，包括、但不限于對應的亞硝基化的和/或亞硝?；难苌?。

“治療有效量”表示有效地實現(xiàn)它的預期目的的化合物和/或組合物的量。

“Toll-樣受體”或“TLR”是I型跨膜蛋白，其在它們的細胞外結構域中含有重復的富含亮氨酸的基序，并且其細胞質尾巴含有被稱作Toll/IL1受體(TIR)結構域的保守區(qū)。已鑒定出至少10種哺乳動物TLR蛋白，即Toll-樣受體1-10。TLR通過感知微生物或有害的環(huán)境因素而在針對入侵病原體的早期先天免疫中起關鍵作用。這些在進化上保守的受體(果蠅屬Toll基因的同系物)識別由微生物病原體表達的高度保守的結構基序(被稱作病原體-相關的微生物模式(PAMP))，并且感知由有害物質引起的組織損傷或組織損害的產(chǎn)物，例如dsRNA。PAMP包括多種細菌細胞壁組分，諸如脂多糖(LPS)、肽聚糖(PGN)和脂肽以及鞭毛蛋白、細菌DNA和病毒雙鏈RNA。因此，TLR通過產(chǎn)生對致病生物體的產(chǎn)物的“先天免疫”應答而保護哺乳動物免于所述致病生物體(諸如病毒、細菌、寄生蟲或真菌)和組織損害。它們因而可以另外保護動物免于有害的環(huán)境因素，所述有害的環(huán)境因素會破壞細胞并且釋放可與TLR相互作用的dsRNA或其它PAMP。所述先天免疫應答導致編碼幾種炎癥性細胞因子、趨化因子、以及共刺激性分子的基因的增加，并且對于抗原特異性的適應性免疫的發(fā)展而言是關鍵性的。PAMP對TLR的刺激會引起涉及多種蛋白(諸如MyD88和IRAK1)的信號傳導級聯(lián)。該信號傳導級聯(lián)導致轉錄因子NF-KB的活化，所述轉錄因子NF-KB誘導引導適應性免疫應答的促炎細胞因子(諸如TNFα和IL-lβ)和效應細胞因子的分泌。所述信號傳導級聯(lián)還涉及銜接蛋白諸如TRIF/TICAM-1，其可以相IRF-3途徑發(fā)信號以增加1型IFN產(chǎn)生、活化Stat、增加IRF-1基因表達和活化ISRE，即干擾素應答因子(IRF)元件。在病毒的情況下，dsRNA或單鏈RNA的注射與它的復制一起可以活化病毒激酶，繞過TLR，活化PKR和IRF-3，并引發(fā)NF-KB和1型IFN級聯(lián)，其通過1型IFN、細胞因子和趨化因子的自分泌/旁分泌作用可以引發(fā)先天的免疫-適應性免疫應答順序。

本文中使用的“治療”和“療法”表示對受試者的任何治愈性療法、預防性療法、改善性療法和阻止性療法。

組合物

本文中的實施方案涉及組合物和藥物組合物。組合物和藥物組合物含有一種或多種具有通式(I)或通式(II)的化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物：

其中：R¹選自任選地被一個或多個以下取代基取代的C₁至C₁₀脂族或雜脂族基團：芳基、被取代的芳基、雜芳基、被取代的雜芳基或它們的組合；R²選自芳基、被取代的芳基、雜芳基、被取代的雜芳基和香豆素；R³選自-H、C₁至C₁₀脂族或雜脂族基團、苯基或被取代的苯基，其中所述脂族或雜脂族基團任選地被一個或多個以下取代基取代：苯基、芳基、雜芳基、被取代的雜芳基或它們的組合；X是S或O；且Y是S或NH，前提條件是，當R²是苯基時，以下至少一個為真：(a)R¹是被以下取代基取代的C₁至C₁₀脂族或雜脂族基團：至少一個被取代的芳基、至少一個雜芳基、至少一個被取代的雜芳基或它們的組合；(b)R¹是己基；或(c)R¹是Ph(CH₂)_n-，其中n是2或3；或(d)R¹是任選地被一個或多個以下取代基取代的C₁至C₁₀雜脂族基團：芳基、被取代的芳基、雜芳基、被取代的雜芳基或它們的組合。含有一種或多種通式(I)和通式(II)的化合物的組合物和藥物組合物可以例如用作藥物以抑制生物信號傳導網(wǎng)絡中的IL-6或NOS轉錄物的LPS誘導，用作抗微生物劑，用作抗真菌劑，或用在診斷或預后生物學測定中。

在通式(I)和通式(II)的化合物中，基團R¹選自任選地被一個或多個以下取代基取代的C₁至C₁₀脂族或雜脂族基團：芳基、被取代的芳基、雜芳基、被取代的雜芳基或它們的組合。在示例性的非限制性實施方案中，基團R¹選自甲基,乙基,丙基,丁基,戊基,己基,2-丙烯基,

在其它示例性實施方案中，基團R¹可以是基團Q¹:(Q¹)，

其中基團R⁴、R⁵和R⁶獨立地選自-H、鹵素(諸如-F、-Cl或-Br)、-NO₂、-CN或烷基酯諸如-OCH₃。在其它示例性實施方案中，基團R¹可以是基團Q¹，其中基團R⁴和R⁵都是H且基團R⁶選自烷基酯、Cl、-NO₂或-CN。

在通式(I)和通式(II)的化合物中，基團R²選自未被取代的芳基、被取代的芳基、雜芳基、被取代的雜芳基和香豆素。在某些實施方案中，基團R²可以是未被取代的苯基、2-單取代的苯基、3-單取代的苯基、4-單取代的苯基、2,3-二取代的苯基、2,4-二取代的苯基、2,5-二取代的苯基、3,4-二取代的苯基或3,5-二取代的苯基。在這樣的實施方案中，基團R²可以是基團Q²：

在其中基團R²是單取代的苯基Q²的實施方案中，在基團Q²中，R⁷、R⁸、R⁹和R¹⁰中的剛好三個是氫，且R⁷、R⁸、R⁹和R¹⁰中不是氫的那個可以選自例如甲氧基、乙氧基、羥基、三氟甲氧基、甲基、三氟甲基、N-甲基氨基、(N,N)-二甲基氨基、氰基、鹵素(例如，氯、氟或溴)或硝基。

在其中基團R²是二取代的苯基Q²的實施方案中，在基團Q²中，R⁷、R⁸、R⁹和R¹⁰中的剛好兩個是氫，且R⁷、R⁸、R⁹和R¹⁰中不是氫的兩個基團可以獨立地選自例如甲氧基、乙氧基、羥基、三氟甲氧基、二甲基氨基、氰基、氯、氟或硝基。

在某些其中基團R²是二取代的苯基Q²的實施方案中，基團Q²可以是羥基苯基、二羥基苯基、甲氧基苯基、二甲氧基苯基、鹵素苯基、二鹵代苯基、氯苯基、二氯苯基、氟苯基、鹵代羥基苯基、鹵代甲氧基苯基、氯代羥基苯基、氯甲氧基苯基、氟代羥基苯基、氟甲氧基苯基的任何異構體。

作為單取代的苯基Q²或二取代的苯基Q²的基團R²的示例性非限制性例子可以包括：2-甲氧基苯基；3-甲氧基苯基；3-氯苯基；2,5-二甲氧基苯基；2,4-二甲氧基苯基；3,4-二甲氧基苯基；4-(二甲基氨基)苯基；4-(三氟甲氧基)苯基；4-氰基苯基；3-羥基苯基；2,4-羥基苯基；3,4-二氯苯基；3-硝基苯基；2-羥基-5-氯苯基；2-甲基苯基；2,5-二甲基苯基；2-甲氧基-5-氟苯基；和2-氯-5-(三氟甲基)苯基。

在其它實施方案中，基團R²可以是芳基例如，或其被取代的衍生物。在其它實施方案中，基團R²可以是苯基以外的芳基。在其它實施方案中，基團R²可以是雜芳基例如，或這些中的任一個的被取代的衍生物。在其它實施方案中，基團R²可以是香豆素，例如，

在某些實施方案中，優(yōu)選的通式(I)和通式(II)的化合物可以包括式(IV)-(IX)的化合物：

其中基團R¹和R²如上所述且式(I)和(II)的基團R³是氫。

在某些實施方案中，優(yōu)選的通式(I)和通式(II)的化合物可以包括式(VI)或(VII)的化合物：

其中基團R²如上所述。

在通式(I)和通式(II)的化合物中，基團R³選自-H、C₁至C₁₀脂族或雜脂族基團、苯基或被取代的苯基，其中所述脂族或雜脂族基團任選地被一個或多個以下取代基取代：苯基、芳基、雜芳基、被取代的雜芳基或它們的組合。在非限制性的示例性實施方案中，R³可以是甲基、乙基、正丙基、異丙基、丁基、3-丁烯基、苯基或2-苯基乙基。在某些實施方案中，R³是氫。R³的脂族或雜脂族基團任選地可以與基團R²鍵合以形成環(huán)。與基團R²鍵合以形成環(huán)的脂族基團R³的一個示例性例子是具有通式(I)的結構其中與氮原子連接的基團R¹是苯甲基(芐基)，基團R²是苯基，且基團R³是乙基，所述乙基與R²的苯基環(huán)的2-位鍵合以形成包括基團R³的全部和基團R²的一部分的6元環(huán)。

在通式(I)和通式(II)的化合物中，X是S或O；且Y是S或NH。因而，在某些實施方案中，基團X是S且基團Y是S。在其它實施方案中，基團X是S且基團Y是NH。在其它實施方案中，基團X是O且基團Y是S。在其它實施方案中，基團X是O且基團Y是NH。

使用任意合適的合成方案可以制備通式(I)和通式(II)的化合物。在一個示例性的合成方案中，可以如下合成具有通式(I)或通式(II)的化合物，其中X＝O或S且Y＝NH：將式(1a)的異硫氰酸酯或異氰酸酯(100mol％,X＝O或S)

和Et₃N(50mol.％)加入式(1b)的甲基氨基酮的鹽酸鹽(100mol.％)的EtOH(0.01M)溶液中：

以形成反應混合物。可以將反應混合物在合適的反應溫度加熱合適的時間。如果使用微波輻射完成加熱，羥基從產(chǎn)物消除的速率增加，從而實質上相對于通式(II)的化合物有利于通式(I)的化合物的形成。相反，沒有微波輻射的熱應用有利于作為產(chǎn)物的通式(II)的化合物?？梢詫⑷軇┏?，且可以通過例如快速色譜法分離產(chǎn)物。

可以如下合成具有通式(II)的化合物，其中X＝S且Y＝S：將二硫化碳(CS₂；150mol.％)和K₂CO₃(50mol.％)加入式(2a)的胺(150mol.％)

R¹-NH₂(2a)

在H₂O:EtOH(0.2M,1:1)中的溶液中，然后加入式(2b)的2-溴酮衍生物(100mol％)：

以形成反應混合物。攪拌以后，可以將粗制的反應混合物用溶劑諸如乙酸乙酯萃取，并可以將合并的有機層干燥和過濾。可以將溶劑通過旋轉蒸發(fā)進行蒸發(fā)。使用溶劑諸如10％-20％EtOAc在己烷類中的溶液，可以分離產(chǎn)物。在某些情況下，有些產(chǎn)物可以在反應過程中沉淀。在這樣的情況下，可以將產(chǎn)物通過過濾進行分離，用溶劑徹底洗滌，然后干燥。

可以如下合成具有通式(II)的化合物，其中X＝O且Y＝S：將羰基硫化物(COS；150mol.％)和K₂CO₃(50mol.％)的溶液加入式(2a)的胺(150mol.％)

R¹-NH₂(2a)

在H₂O:EtOH(0.2M,1:1)中的溶液中，并然后加入式(2b)的2-溴酮衍生物(100mol％)：

以形成反應混合物。攪拌以后，可以將粗制的反應混合物用溶劑諸如乙酸乙酯萃取，并可以將合并的有機層干燥和過濾。可以將溶劑通過旋轉蒸發(fā)進行蒸發(fā)。使用溶劑諸如10％-20％EtOAc在己烷類中的溶液，可以分離產(chǎn)物。在某些情況下，有些產(chǎn)物可以在反應過程中沉淀。在這樣的情況下，可以將產(chǎn)物通過過濾進行分離，用溶劑徹底洗滌，然后干燥。

可以如下合成具有通式(I)的化合物，其中X＝O或S且Y＝S：將根據(jù)任意合適的合成途徑(諸如上述的途徑)制備的具有通式(II)的化合物脫水，例如，其中具有通式(II)的化合物的基團R¹、R²、R³、X和Y與具有通式(I)的期望化合物中的那些基團相同。

在表1中，提供了根據(jù)不同實施方案的具有通式(I)或(II)的化合物，以及根據(jù)上述的和在下面實施例部分中進一步描述的合成方案形成具有通式(I)或(II)的化合物的示例性反應物：

表1

通式(I)和通式(II)的化合物通?？梢悦枋鰹橛伤膫€屬組成的化合物類別：(1)咪唑2-硫酮(其中基團X是S且基團Y是NH)；(2)咪唑2-酮(其中基團X是O且基團Y是NH)；(3)噻唑2-硫酮(其中基團X是S且基團Y是S)；和(4)噻唑2-酮(其中基團X是O且基團Y是S)。

根據(jù)一些實施方案，在通式(I)和通式(II)的化合物中，當R²是苯基且R³是氫時，以下至少一個為真：(a)R¹是被以下取代基取代的C₁至C₁₀脂族或雜脂族基團：至少一個被取代的芳基、至少一個雜芳基、至少一個被取代的雜芳基或它們的組合；(b)R¹是己基；或(c)R¹是Ph(CH₂)_n-，其中n是2或3(即，基團R¹是2-苯基乙基或3-苯基丙基)；或(d)R¹是任選地被一個或多個以下取代基取代的C₁至C₁₀雜脂族基團：芳基、被取代的芳基、雜芳基、被取代的雜芳基或它們的組合。根據(jù)這樣的實施方案，通式(I)和通式(II)的化合物不包括這樣的化合物：其中基團R²是苯基且基團R¹是己基以外的未被取代的脂族基團。

一般而言，當R²是苯基且R³是氫時，基于R¹的同一性，條件(a)-(d)限定通式(I)和通式(II)的范圍。例如，一起考慮所有條件，當R²是苯基且R³是氫時，如在條件(a)下定義的C₁至C₁₀脂族基團R¹必須被至少一個被取代的芳基、至少一個雜芳基或至少一個被取代的雜芳基取代。條件(b)將R¹＝己基加入來自條件(a)的C₁至C₁₀脂族基團的定義，且條件(c)將2-苯基乙基和3-苯基丙基加入來自條件(a)的C₁至C₁₀脂族基團的定義。也就是說，當R²是苯基且R³是氫時，C₁至C₁₀脂族基團R¹不包括未被取代的脂族基團諸如甲基、乙基、異丙基或環(huán)己基，但是確實包括己基。同樣地，當R²是苯基且R³是氫時，C₁至C₁₀脂族基團R¹不包括被芳基取代的脂族基團，所述芳基本身未被取代(諸如苯基)，并且條件(c)的例外是，R¹可以是2-苯基乙基或3-苯基丙基。但是，考慮到條件(d)，即使當R²是苯基且R³是氫時，C₁至C₁₀雜脂族基團R¹可以是未被取代的或被取代的。當C₁至C₁₀雜脂族基團R¹被取代時，它們可以被一個或多個芳基(甚至未被取代的芳基)、被取代的芳基、雜芳基、被取代的雜芳基或它們的組合取代。

根據(jù)一些實施方案，在通式(I)和通式(II)的化合物中，當R²是苯基且R³是氫時，具有通式(I)或通式(II)的化合物選自：

在某些實施方案中，通式(I)或通式(II)的化合物不包括在表2中列出的一種或多種化合物，或可以不包括在表2中列出的任何化合物：

表2

含有一種或多種如上所述的通式(I)或通式(II)的化合物的組合物和藥物組合物可以改變生物信號傳導事件，且因此，在某些實施方案中可以用在診斷或治療用途中。例如，多種具有通式(I)或通式(II)的化合物可以抑制IL-6、INF-β和/或iNOS的脂多糖(LPS)誘導。IL-6、INF-β和iNOS的LPS誘導通過信號傳導事件發(fā)生。IL-6、INF-β和iNOS本身是許多生物信號傳導過程的組分。

通過確定抑制50％的誘導所需的濃度(即，IC₅₀)，可以表征通式(I)和(II)的化合物的活性。在通式(I)和(II)的示例性化合物中，IC₅₀是在nM范圍內。該抑制不是由于細胞死亡。例如，在某些情況下，使MTS信號減少50％(MTS信號與細胞代謝/生存力有關)所需的化合物的濃度TC₅₀比IC₅₀大超過100倍。在這樣的實施例中，信號傳導網(wǎng)絡的起始模式可以是用LPS處理。信號傳導的改變不是這種信號傳導起始模式所獨有的。通式(I)和(II)的化合物也可以改變由TNF-α開始的信號傳導。

另外，有幾種技術可以用于改變信號傳導，包括通過胚胎的遺傳操作(諸如通過轉基因小鼠的制備)消除或增強特定分子的siRNA和遺傳方案。可以研究得到的轉基因小鼠，或可以從轉基因小鼠分離細胞并在培養(yǎng)物中研究。這兩種技術都具有它們的缺點。siRNA可以是有問題的，因為siRNA本身可能與Toll受體家族的成員(例如TLR-3)關聯(lián)，所述成員可以開始信號傳導事件，從而使實驗的解釋混雜。充分記錄的是，除了期望的修改的靶基因表達以外，經(jīng)常以許多方式改變轉基因小鼠。但是，含有通式(I)或(II)的化合物的組合物可能改變信號傳導，而不涉及siRNA或轉基因技術。所述化合物可以改變特定信號傳導途徑中的多個步驟。

根據(jù)一些實施方案，含有一種或多種通式(I)和(II)的化合物的組合物可以用于探測正常的和異常的細胞過程的分子機制。根據(jù)其它實施方案，含有一種或多種通式(I)和(II)的化合物的組合物可以用于探測正常生理學和病理學的分子機制。根據(jù)其它實施方案，含有一種或多種通式(I)和(II)的化合物的組合物可以用作用于多種動物和植物病理學的治療劑，無論是單獨的還是與其它藥物組合。根據(jù)其它實施方案，含有一種或多種通式(I)和(II)的化合物的組合物可以用于引起正常生理學。根據(jù)其它實施方案，含有一種或多種通式(I)和(II)的化合物的組合物可以用作抗微生物劑。根據(jù)其它實施方案，含有一種或多種通式(I)和(II)的化合物的組合物可以在從生物學來源加工貴重產(chǎn)品中用作輔助劑。根據(jù)其它實施方案，含有一種或多種通式(I)和(II)的化合物的組合物可以用在診斷和/或預后測定中。在非限制性的示例性實施方案中，含有一種或多種通式(I)和(II)的化合物的組合物可以用于治療多種病理學諸如乳腺癌、膿毒癥、結腸炎、阿爾茨海默氏病、馬絞痛、糖尿病或脂肪肝病。

根據(jù)本文實施方案的藥物組合物可以包括安全和有效量的一種或多種上述通式(I)或(II)的化合物或其任何藥學上可接受的鹽或溶劑合物作為活性化合物。優(yōu)選的組合物含有約0.01％至約25重量％的活性化合物，基于藥物組合物的總重量，最優(yōu)選的組合物含有約0.1％至約10重量％的活性化合物。所述藥物組合物可以以常規(guī)地已知的任何方式施用，例如，腹膜內地、靜脈內地、肌肉內地或局部地(topically)，盡管口服施用是優(yōu)選的。優(yōu)選的組合物是在單位劑型中，即，可以以適合用于單次劑量施用的預先測量形式得到的藥物組合物，不要求單個劑量由使用者測量出，例如，丸劑、片劑或安瓿。

所述藥物組合物另外可以包括與通式(I)或(II)的化合物相容的藥學上可接受的載體。除了藥學上可接受的載體以外，所述藥物組合物可以含有在它們的本領域接受的水平的另外的相容成分，諸如另外的藥學活性物質、賦形劑、配制助劑(例如，壓片助劑)、著色劑、調味劑、防腐劑和本領域技術人員眾所周知的其它材料。

與根據(jù)本文實施方案的藥物組合物結合采用的藥用載體以足夠提供實用大小與劑量關系的濃度使用。優(yōu)選地，所述藥用載體占約75％至約99.99％，優(yōu)選約90％至約99.9％，按照總藥物組合物的重量。

例如，在某些實施方案中，所述藥物組合物可以包括靶向的或非靶向的載體諸如脂質體、從可生物降解的顆粒制成的顆粒、聚合物囊泡或超聲泡?？梢詫⑼ㄊ?I)或(II)的化合物摻入非靶向的或靶向的載體中。對于靶向的顆粒，所述靶向可以是通過與顆粒連接的配體，由此所述配體對在疾病部位處過表達的受體是特異性的?？商鎿Q地，當載體不存在時，通式(I)或(II)的化合物可以與靶向配體直接綴合以實現(xiàn)靶向遞送。

在某些實施方案中，所述藥物組合物含有與至少一種藥學上可接受的載體組合的、至少一種具有通式(I)或(II)的化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物。根據(jù)一些實施方案的示例性藥物組合物可以包括與至少一種藥學上可接受的載體組合的、至少一種表3中所示且具有通式(I)或(II)的化合物：

表3

在某些實施方案中，提供的藥物組合物不含有在表2中列出的任何化合物。在某些實施方案中，提供的藥物組合物包含一種或多種在表2中列出的化合物。在某些實施方案中，提供的藥物組合物包含與一種或多種在表1中列出的化合物組合的一種或多種在表2中列出的化合物。在某些實施方案中，提供的藥物組合物包含與一種或多種在表1中列出的化合物組合的一種或多種在表3中列出的化合物。在某些實施方案中，提供的藥物組合物包含與一種或多種在表3中列出的化合物組合的一種或多種在表2中列出的化合物。

實施例

下述實施例將進一步澄清本文描述的實施方案。在以下實施例中合成和/或表征的示例性化合物應當理解為在性質上是示例性的，且決不限于提供的通式的范圍。

一般合成方法

合成實施例1

可以如下合成具有通式(I)的化合物：

其中X＝O或S；Y＝NH；R¹、R²和R³如上所述，

將式(1a)的異硫氰酸酯或異氰酸酯(100mol％,X＝O或S)：

和Et₃N(50mol.％)加入式(1b)的甲基氨基酮的鹽酸鹽(100mol.％)的EtOH(0.01M)溶液中：

以形成反應混合物。將反應混合物使用微波輻射在140℃加熱20min。使用Initiator Biotage Microwave Synthesizer(例如，運行在400W,2.45GHz)，可以進行微波輻射。然后借助于旋轉蒸發(fā)除去溶劑，并通過快速色譜法分離產(chǎn)物。通過將粗產(chǎn)物用5％至10％乙酸乙酯(EtOAc)在CH₂Cl₂中的溶液(對于咪唑-2-硫酮(X＝S))或用EtOAc(對于咪唑-2-酮(X＝O))洗脫，執(zhí)行純化。該一般合成方法的收率通常是在15％至65％的范圍內。

另外，通過以上方法通過使用微波輻射以外的方式在約140℃加熱反應混合物，可以合成具有通式(II)的化合物：

其中X＝O或S；Y＝NH；且R¹、R²和R³如上所述。不希望受理論約束，據(jù)信，當在加熱過程中應用微波輻射時，微波輻射會增加羥基消除速率，從而有利于通式(I)的化合物的形成。

合成實施例2

可以如下合成具有通式(II)的化合物：

其中X＝S；Y＝S；且R¹、R²和R³如上所述，

將二硫化碳(CS₂；150mol.％)和K₂CO₃(50mol.％)加入式(2a)的胺(150mol.％)在H₂O:EtOH(0.2M,1:1)中的溶液中：

R¹-NH₂(2a)

并然后加入式(2b)的2-溴酮衍生物(100mol％)：

以形成反應混合物。將反應混合物在開放燒瓶中在室溫(25℃±2℃)攪拌1小時至3小時。然后，將粗制的反應混合物用乙酸乙酯(EtOAc；3×10mL)萃取，并將合并的有機層經(jīng)MgSO₄干燥和過濾。將溶劑通過旋轉蒸發(fā)進行蒸發(fā)。使用10％-20％EtOAc在己烷類中的溶液，通過快速色譜法分離產(chǎn)物。在某些情況下，有些產(chǎn)物可以在反應過程中沉淀。在這樣的情況下，可以將產(chǎn)物通過過濾進行分離，用溶劑(EtOH:H₂O,1:1)徹底洗滌，然后干燥。

通過以上方法通過用羰基硫化物(C＝O＝S；150mol.％)替代二硫化碳(CS₂)，可以合成具有通式(II)的化合物，其中X＝O；Y＝S；且R¹、R²和R³如上所述。

合成實施例3

通過將根據(jù)合成實施例2制備的具有通式(II)的化合物脫水，或通過任意其它合適的方法，其中具有通式(II)的化合物的基團R¹、R²、R³、X和Y與具有通式(I)的期望化合物中的那些相同，可以合成具有通式(I)的化合物，其中X＝O或S；Y＝S；且R¹、R²和R³如上所述。

為了執(zhí)行脫水，向含有1摩爾當量的通式(II)的化合物的乙醇溶液中加入1.2摩爾當量的鹽酸(1M的在乙酸乙酯中的溶液)以形成反應混合物。對反應混合物在140℃進行微波輻射20min。通過旋轉蒸發(fā)除去溶劑。通過快速色譜法純化粗產(chǎn)物。

示例性化合物

除了另外指出以外，根據(jù)以上合成實施例1-3中的一個制備具有通式(I)或通式(II)的化合物。使用Brüker Avance(300MHz)波譜儀得到質子NMR(¹H-NMR)波譜。在75MHz得到碳NMR(¹³C-NMR)波譜。在δ標尺上相對于作為內部標準品的氘化氯仿(CDCl₃)以ppm為單位報告化學位移。如下報告數(shù)據(jù)：化學位移，多重態(tài)(s＝單峰，d＝雙峰，t＝三重峰，q＝四重峰，qt＝五重峰，st＝六重峰，m＝多重峰)，以Hz為單位的偶合常數(shù)，積分。采用反相Discovery-C8(15cm×4.6mm×5μm；Supelco)柱，使用下述方案在1mL/min流速用甲醇(MeOH)在H₂O中的溶液洗脫，用配備紫外檢測器的Shimadzu LC-10AT機器執(zhí)行HPLC分析：50％MeOH/H₂O，8min；90％MeOH/H₂O，5min；90％MeOH/H₂O，5min；50％MeOH/H₂O，3min。

實施例1

根據(jù)合成實施例1制備COB-117?；?1mg回收的產(chǎn)物，收率為48％。對于COB-117，得到以下數(shù)據(jù)：R_f 0.4(20％的EtOAc在CH₂Cl₂中的溶液)；t_R＝2.48min；¹H NMR(CDCl₃,300MHz)δ11.5(s,1H,NH),7.40-7.34(m,1H,Ph),6.99-6.91(m,2H,Ph),6.87(s,1H,Ph),6.75(s,1H,⁴CH),3.84(s,3H,OCH₃),3.60(s,3H,NCH₃)；¹³C NMR(CDCl₃,75MHz)δ161.7,160.1,132.7,130.3,129.9,121.3,114.8,114.6,112.1,55.6,32.9。

實施例2

根據(jù)合成實施例1制備COB-118?；?4.8mg回收的產(chǎn)物，收率為34％。對于COB-118，得到以下數(shù)據(jù)：R_f 0.24(10％的EtOAc在CH₂Cl₂中的溶液)；t_R＝2.46min；¹H NMR(CDCl₃,300MHz)δ10.8(s,1H,NH),7.47-6.97(m,4H,Ph),6.68(d,J＝2Hz,1H,CH),3.82(s,3H,OCH₃),3.42(s,3H,OCH₃)；¹³CNMR(CDCl₃,75MHz)δ158.0,132.2,131.6,121.0,117.5,112.4,111.2,55.6,32.6。

實施例3

根據(jù)合成實施例1制備COB-119?；?2mg回收的產(chǎn)物，收率為28％。對于COB-119，得到以下數(shù)據(jù)：12mg(28％)；R_f 0.25(10％的EtOAc在CH₂Cl₂中的溶液)；t_R＝2.69min；¹H NMR(CDCl₃,300MHz)δ11.11(s,1H,NH),7.42-7.22(m,4H,Ph),6.76(s,1H,CH),3.60(s,3H,CH₃)；¹³C NMR(CDCl₃,75MHz)δ162.8,135.3,131.5,130.6,130.3,129.6,129.0,127.1,112.4,33.0。

實施例4

根據(jù)合成實施例1制備COB-123?；?9.8mg回收的產(chǎn)物，收率為60％。對于COB-123，得到以下數(shù)據(jù)：R_f 0.27(10％的EtOAc在CH₂Cl₂中的溶液)；t_R＝3.62min；¹H NMR(CDCl₃,300MHz)δ11.74(s,1H,NH),7.28-6.82(m,3H,Ph),6.73(s,1H,CH),3.91(s,6H,CH₃),3.57(s,3H,CH₃)；¹³C NMR(CDCl₃,75MHz)δ160.9,150.1,149.4,132.6,122.0,121.1,112.4,111.8,111.6,56.2,32.7。

實施例5

根據(jù)合成實施例1制備COB-124?；?0mg回收的產(chǎn)物，收率為25％。對于COB-124，得到以下數(shù)據(jù)：R_f 0.27(EtOAc)；t_R＝7.15min；¹H NMR(CDCl₃,300MHz)δ9.8(s,1H,NH),7.33(t,1H,Ph),6.95-6.88(m,3H,Ph),6.31(s,1H,CH),3.83(s,3H,CH₃),3.80(t,J＝7.71Hz,2H,CH₂),1.17(q,J＝7.71Hz,3H,CH₃)；¹³C NMR(CDCl₃,75MHz)δ160.1,155.2,131.5,130.1,125.7,120.8,114.2,113.8,106.0,55.6,36.8,15.0。

實施例6

根據(jù)合成實施例1制備COB-125?；?5mg回收的產(chǎn)物，收率為37％。對于COB-125，得到以下數(shù)據(jù)：R_f 0.27(EtOAc)；t_R＝3.19min ¹H NMR(CDCl₃,300MHz)δ10.69(s,1H,NH),7.36-7.22(m,4H,Ph),6.35(s,1H,CH),3.80(t,J＝7.71Hz,2H,CH₂),1.18(q,J＝7.71Hz,3H,CH₃)；¹³C NMR(CDCl₃,75MHz)δ155.5,135.0,132.0,130.3,128.5,128.3,126,4,124.3,107.1,36.8,15.0。

實施例7

根據(jù)合成實施例1制備COB-126?；?7.3mg回收的產(chǎn)物，收率為37％。對于COB-126，得到以下數(shù)據(jù)：R_f 0.33(20％的EtOAc在CH₂Cl₂中的溶液)；t_R＝6.69min；¹H NMR(CDCl₃,300MHz)δ10.48(s,1H,NH),7.18(d,J＝7Hz,2H,Ph),6.75(d,J＝8.8Hz,2H,Ph),6.62(s,1H,CH),3.55(s,3H,CH₃),3.01(s,6H,NCH₃)；¹³C NMR(CDCl₃,75MHz)δ161.4,151.0,133.5,130.2,115.9,112.4,110.7,40.5,32.7。

實施例8

根據(jù)合成實施例1制備COB-128?；?0.4mg回收的產(chǎn)物，收率為23％。對于COB-128，得到以下數(shù)據(jù)：R_f 0.37(20％的EtOAc在CH₂Cl₂中的溶液)；t_R＝2.45min；¹H NMR(CDCl₃,300MHz)δ11.4(s,1H,NH),7.30-7.26(m,1H,Ph),7.01-6.93(m,2H,Ph),6.78(s,1H,⁴CH),3.49(s,3H,NCH₃)。

實施例9

根據(jù)合成實施例1制備COB-129。基于11.9mg回收的產(chǎn)物，收率為23％。對于COB-129，得到以下數(shù)據(jù)：R_f 0.4(20％的EtOAc在CH₂Cl₂中的溶液)；t_R＝3.21min；¹H NMR(CDCl₃,300MHz)δ11.02(s,1H,NH),7.55(d,J＝2Hz,1H,Ph),7.37-7.34(m,2H,Ph),6.75(s,1H,CH),3.42(s,3H,NCH₃)；¹³C NMR(CDCl₃,75MHz)δ162.3,137.1,136.4,133.6,130.5,130.4,127.9,109.2,32.5。

實施例10

根據(jù)合成實施例1制備COB-130?；?0mg回收的產(chǎn)物，收率為20％。對于COB-130，得到以下數(shù)據(jù)：R_f 0.31(20％的EtOAc在CH₂Cl₂中的溶液)；t_R＝5.33min；¹H NMR(CDCl₃,300MHz)δ10.99(s,1H,NH),7.11-7.08(m,1H,Ph),6.62(s,1H,CH),6.54-6.51(in,2H,Ph),3.85(s,3H,OCH₃),3.78(s,3H,OCH₃),3.39(s,3H,NCH₃)；¹³C NMR(CDCl₃,75MHz)δ162.6,160.8,159.2,132.9,129.7,112.2,110.1,104.9,99.0,55.8,55.6,32.4。

實施例11

根據(jù)合成實施例1制備COB-132?；?0mg回收的產(chǎn)物，收率為40％。對于COB-132，得到以下數(shù)據(jù)：R_f 0.4(20％的EtOAc在CH₂Cl₂中的溶液)；t_R＝2.43min；¹H NMR(CDCl₃,300MHz)δ11.59(s,1H,NH),6.99-6.89(in,2H,Ph),6.77(d,J＝3Hz,1H,Ph),6.71(s,1H,CH),3.78(s,3H,OCH₃),3.76(s,3H,OCH₃),3.44(s,3H,NCH₃)；¹³C NMR(CDCl₃,75MHz)δ160.7,153.7,152.1,129.7,118,1,117.9,116.0,112.6,112.2,56.1,56.05,32.6。

實施例12

根據(jù)合成實施例1制備COB-133?；?8.5mg回收的產(chǎn)物，收率為34％。對于COB-133，得到以下數(shù)據(jù)：R_f 0.4(20％的EtOAc在CH₂Cl₂中的溶液)；t_R＝2.45min；¹H NMR(CDCl₃,300MHz)δ11.94(s,1H,NH),7.52-7.36(m,5H,Ph),6.84(s,1H,CH),3.15(s,3H,NCH₃),2.42(s,3H,CH₃)；^I3C NMR(CDCl₃,75MHz)δ171.0,161.2,130.9,130.6,129.7,129.4,128.3,128.0,127.3,121.1,103.4,32.0,11.7。

實施例13

根據(jù)合成實施例1制備COB-134。基于10.3mg回收的產(chǎn)物，收率為19％。對于COB-134，得到以下數(shù)據(jù)：R_f 0.4(20％的EtOAc在CH₂Cl₂中的溶液)；t_R＝3.03min；¹H NMR(CDCl₃,300MHz)δ11.22(s,1H,NH),7.41-7.30(m,4H,Ph),6.76(s,1H,CH),3.59(s,3H,CH₃)；¹³C NMR(CDCl₃,75MHz)δ149.72,131.21,130.4,127.1,122.1,121.5,118.7,112.3,32.7。

實施例14

根據(jù)合成實施例1制備COB-138?；?6mg回收的產(chǎn)物，收率為37％。對于COB-138，得到以下數(shù)據(jù)：R_f 0.32(20％的EtOAc在CH₂Cl₂中的溶液)；t_R＝3.22min；¹H NMR(CDCl₃,300MHz)δ11.19(s,1H,NH),7.77(d,J＝8.5Hz,2H,Ph),7.49(d,J＝8.5Hz,2H,Ph),6.86(s,1H,CH),3.64(s,3H,CH₃)；¹³C NMR(CDCl₃,75MHz)δ163.5,133.1,133.0,131.1,129.1,118.3,113.3,113.0,33.2。

實施例15

根據(jù)合成實施例1制備COB-139?；?0mg回收的產(chǎn)物，收率為41％。對于COB-139，得到以下數(shù)據(jù)：R_f 0.39(20％的EtOAc在CH₂Cl₂中的溶液)；t_R＝2.76min；¹H NMR(CDCl₃,300MHz)δ11.50(s,1H,NH),7.94-7.84(m,4H,Ar),7.58-7.53(m,2H,Ar),7.45-7.41(m,1H,Ar),6.86(s,1H,CH),3.67(s,3H,CH₃)；¹³C NMR(CDCl₃,75MHz)δ161.9,133.4,133.36,132.9,129.1,128.4,128.36,128.1,127.3,127.2,126.2,125.9,112.3,33.1。

實施例16

根據(jù)合成實施例2制備COB-143?；?5mg回收的產(chǎn)物，收率為93％。對于COB-143，得到以下數(shù)據(jù)：R_f 0.1(1.0％的EtOAc在己烷類中的溶液)；t_R＝14.45min；¹H NMR(DMSO-d₆,300MHz)δ7.76(s,1H,OH),7.24(d,J＝3.1Hz,1H,Ar),7.07-6.99(m,5H,Ph),6.79(dd,J＝3.1,8.9Hz,1H,Ar),6.53(d,J＝3.1Hz,1H,Ar),4.84(d,J＝15Hz,1H,PhCHH),4.38(d,J＝15Hz,1H,PhCHH),3.86(d,J＝12Hz,1H,SCHH),3.72(s,3H,OCH₃),3.40(s,3H,OCH₃),3.28(d,J＝12Hz,1H,SCHH)；¹³C NMR(DMSO-d₆,75MHz)δ196.0,152.5,150.3,136.7,128.4,128.0,127.2,126.3,114.9,113.3,112.0,97.5,55.5,55.3,48.1。

實施例17

根據(jù)合成實施例3從COB-143制備COB-144?；?6.4mg回收的產(chǎn)物，收率為94％。對于COB-144，得到以下數(shù)據(jù)：R_f 0.17(10％的EtOAc在己烷類中的溶液)；t_R＝14.47min；¹H NMR(CDCl₃,300MHz)δ7.15-7.13(m,3H,Ar),6.96-6.82(m,4H,Ar),6.42(s,1H,CH),6.34(d,J＝3Hz,1H,Ar),5.32(s,2H,CH₂),3.63(s,3H,OCH₃),3.57(s,3H,OCH₃)；¹³C NMR(CDCl₃,75MHz)δ187.3,152.6,151.0,140.8,135.5,128.1,127.1,126.7,119.2,117.1,117.0,112.5,110.3,55.7,55.5,50.0。

實施例18

根據(jù)合成實施例1制備COB-146。基于16.4mg回收的產(chǎn)物，收率為35％。對于COB-146，得到以下數(shù)據(jù)：R_f 0.37(20％的EtOAc在CH₂Cl₂中的溶液)；t_R＝2.29min。

實施例19

根據(jù)合成實施例2制備COB-152?；?3.8mg回收的產(chǎn)物，收率為89％。對于COB-152，得到以下數(shù)據(jù)：33.8mg(89％)；R_f 0.4(60％的EtOAc在己烷類中的溶液)；t_R＝11.78min；¹H NMR(DMSO-d₆,300MHz)δ8.36-8.35(m,2H,Py),7.86(s,1H,OH),7.59(dt,J＝7.9Hz,1H,Py),7.39-7.34(m,5H,Ph),4.80(d,J＝15Hz,1H,PyCHH),4.52(d,J＝15Hz,1H,PyCHH),3.74(d,J＝12Hz,1H,SCHH),3.68(d,J＝12Hz,1H,SCHH)；¹³C NMR(DMSO-d₆,75MHz)δ195.8,149.0,147.8,140.5,135.3,132.3,128.9,128.5,125.6,122.9,100.2,46.4,42.4。

實施例20

根據(jù)合成實施例3從COB-152制備COB-153?；?3.4mg回收的產(chǎn)物，收率為90％。對于COB-153，得到以下數(shù)據(jù)：按照一般規(guī)程從COB-152制備，以得到23.4mg(90％)。R_f 0.46(60％的EtOAc在己烷類中的溶液)；t_R＝9.25min；¹H NMR(CDCl₃,300MHz)δ8.38(dd,J＝1.5,4.8Hz,1H,Py),7.94(d,J＝1.6Hz,1H,Py),7.43-7.29(m,4H,Ph),7.10-7.03(m,3H,Ph,Py),6.43(s,1H,CH),5.36(s,2H,PyCH₂)；¹³C NMR(CDCl₃,75MHz)δ189.4,149.2,148.9,144.5,135.5,131.4,130.5,130.45,129.6,129.2,123.6,109.3,48.5。

實施例21

如下制備COB-161：使用芐胺作為式(2a)的化合物和2-溴-3,4-二氫-1(2H)-萘酮(2-溴-1-四氫萘酮)作為式(2b)的化合物執(zhí)行根據(jù)合成實施例2的合成方法，并在不分離中間體的情況下通過執(zhí)行合成實施例3的方法繼續(xù)將不純的4-羥基-噻唑烷-2-硫酮中間體脫水。基于47.5mg回收的產(chǎn)物，兩步合成以后的總收率為66％。對于COB-161，得到以下數(shù)據(jù)：R_f 0.4(20％的EtOAc在己烷類中的溶液)；t_R＝16.55min；¹H NMR(CDCl₃,300MHz)δ7.43-7.07(m,9H,Ph),5.76(s,2H,PhCH₂),2.96(t,J＝6.9Hz,2H,CH₂),2.72(t,J＝7.9Hz,2H,CH₂)；¹³C NMR(CDCl₃,75MHz)δ188.3,138.5,136.6,135.4,129.2,129.0,128.3,127.7,127.4,127.0,126.2,123.8,122.3,53.1,29.9,22.8。

實施例22

根據(jù)合成實施例2在1.89-mmol規(guī)模制備COB-168。基于365mg回收的產(chǎn)物，收率為88％。對于COB-168，得到以下數(shù)據(jù)：制備化合物COB-168，得到365mg(88％)；R_f 0.42(10％的EtOAc在甲苯中的溶液)；t_R＝17.15min；¹H NMR(DMSO-d₆,300MHz)δ7.72(s,1H,OH),7.43-7.39(m,5H,Ar),7.24-7.19(m,2H,Ar),7.16-7.13(m,1H,Ar),7.03-7.01(m,2H,Ar),3.60-3.52(m,3H,SCH₂和NCHH),3.19(m,1H,NCHH),2.49-2.39(m,2H,CH₂),1.89-1.81(m,1H,PhCHH),1.69-1.61(m,1H,PhCHH)；¹³C NMR(DMSO-d₆,75MHz)δ193.9,141.2,140.9,128.8,128.6,128.2,127.9,125.7,125.3,100.0,45.7,42.6,32.5,28.6。

實施例23

根據(jù)合成實施例3從COB-168制備COB-178。

實施例24

根據(jù)合成實施例2在1.5-mmol規(guī)模制備COB-176?；?04mg回收的產(chǎn)物，收率為23％。對于COB-176，得到以下數(shù)據(jù)：R_f 0.23(10％的Me0H在EtOAc中的溶液)；t_R＝2.76min；¹H NMR(CDCl₃,300MHz)δ8.75(d,J＝2Hz,1H,Ar),8.53(dd,J＝1.5,5Hz,1H,Ar),8.28(d,J＝1.5Hz,1H,Ar),8.00(dd,J＝1.3,4.8Hz,1H,Ar),7.77-7.20(m,2H,Ar),7.28(dd,J＝4.8,7.9Hz,1H,Ar),7.19(s,1H),7.03(dd,J＝4.9,7.8Hz,1H,Ar),5.7(d,J＝14.9Hz,1H,NCHH),4.26(d,J＝14.9Hz,1H,NCHH),3.74(d,J＝12.2Hz,1H,SCHH),3.54(d,J＝12.2Hz,1H,SCHH)；¹³C NMR(CDCl₃,75MHz)δ196.9,150.4,149.0,147.6,147.3,138.3,136.7,134.0,133.6,123.9,123.8,100.0,47.0,43.5。

實施例25

根據(jù)合成實施例2在1.88-mmol規(guī)模制備COB-180?；?00mg回收的產(chǎn)物，收率為84％。對于COB-180，得到以下數(shù)據(jù)：R_f 0.34(20％的EtOAc在己烷類中的溶液)；t_R＝10.8min；¹H NMR(DMSO-d₆,300MHz)δ8.42(d,J＝4.8Hz,1H,Ar),8.27(s,1H,OH),7.75-7.70(m,1H,Ar),7.51-7.48(m,2H,Ar),7.42-7.21(m,5H,Ar),4.95(d,J＝16.2Hz,1H,NCHH),4.38(d,J＝16.2Hz,1H,NCHH),3.79(d,J＝12.1Hz,1H,SCHH),3.71(d,J＝12.1Hz,1H,SCHH)；¹³C NMR(DMSO-d₆,75MHz)δ196.6,155.2,148.1,140.8,136.7,128.8,128.6,125.8,122.2,122.1,99.8,50.7,43.1。

實施例26

根據(jù)合成實施例3在0.5-mmol規(guī)模從COB-180制備COB-189。基于129.4mg回收的產(chǎn)物，收率為91％。對于COB-189，得到以下數(shù)據(jù)：R_f 0.16(20％的EtOAc在己烷類中的溶液)；t_R＝6.05min；¹H NMR(CDCl₃,300MHz)δ8.460-8.39(m,1H,Ar),7.56-7.50(m,1H,Ar),7.35-6.98(m,7H,Ar),6.47(s,1H,CH),5.37(s,2H,NCH₂)；¹³C NMR(CDCl₃,75MHz)δ189.2,155.0,149.7,145.4,136.7,130.8,130.1,129.6,129.0,122.5,121.7,52.8。

實施例27

根據(jù)合成實施例2在1.88-mmol規(guī)模制備COB-183。基于214mg回收的產(chǎn)物，收率為50％。對于COB-183，得到以下數(shù)據(jù)：R_f 0.16(20％的EtOAc在己烷類中的溶液)；t_R＝12.28min；¹H NMR(DMSO-d₆,300MHz)δ12.39(s,1H,NH),8.76(s,1H,OH),7.61-7.37(m,7H,Ar),7.18-7.16(m,2H,Ar),5.18(d,J＝16.5Hz,1H,NCHH),4.40(d,J＝16.5Hz,1H,NCHH),3.80(d,J＝12Hz,1H,SCHH),3.70(d,J＝12Hz,1H,SCHH)；¹³C NMR(DMSO-d₆,75MHz)δ198.2,150.0,140.5,129.0,128.6,126.1,121.9,99.7,43.9,43.5。

實施例28

根據(jù)合成實施例3在0.07-mmol規(guī)模從COB-183制備COB-192?；?3mg回收的產(chǎn)物，收率為63％。對于COB-192，得到以下數(shù)據(jù)：R_f 0.4(5％的EtOAc在甲苯中的溶液)；t＝6.95min；¹H NMR(DMSO-d₆,300MHz)δ12.4(s,1H,NH),7.58-7.55(m,3H,Ar),7.45-7.38(m,4H,Ar),7.16-7,11(m,3H,Ar和SCH),5.41(s,2H,NCH₂)；¹³C NMR(DMSO-d₆,75MHz)δ188.0,148.9,144.5,142.9,134.1,130.4,129.8,129.2,128.7,122.1,121.2,118.6,111.2,109.6,45.7。

實施例29

根據(jù)合成實施例2在1.88-mmol規(guī)模制備COB-186。基于640mg回收的產(chǎn)物，收率為65％。對于COB-186，得到以下數(shù)據(jù)：R_f 0.16(20％的EtOAc在己烷類中的溶液)；t_R＝17.17min；¹H NMR(DMSO-d₆,300MHz)δ7.74-7.72(m,2H,OH),7.34-7.16(m,10H,Ar),6.99-6.91(m,4H,Ar),4.75-4.64(m,2H,NCHH),4.47-4.38(m,2H,NCHH),3.72(d,J＝12.1Hz,2H,SCHH),3.60(d,J＝12.1Hz,2H,SCHH)；¹³C NMR(DMSO-d₆,75MHz)δ195.5,140.59,140.55,136.08,136.02,128.9,128.7,128.4,128.2,127.2,126.8,126.6,125.7,125.6,100.3,100.26,48.6,42.4。

實施例30

根據(jù)合成實施例3在0.25-mmol規(guī)模從COB-186制備COB-193。基于110mg回收的產(chǎn)物，收率為90％。對于COB-193，得到以下數(shù)據(jù)：R_f 0.37(20％的EtOAc在己烷類中的溶液)；t_R＝17.14min；¹NMR(CDCl₃,300MHz)δ7.33-7.16(m,6H,Ar),7.03-6.93(m,5H,Ar),6.67(d,2H,Ar),6.41(s,2H,CH),6.27(s,1H,Ar),5.2(s,4H,NCH₂)；¹³C NMR(CDCl₃,75MHz)δ189.1,145.1,135.9,130.6,130.1,129.7,128.9,128.8,126.2,124.8,109.1,50.8。

實施例31

根據(jù)合成實施例2在1.88-mmol規(guī)模制備COB-187?；?0mg回收的產(chǎn)物，收率為20％。對于COB-187，得到以下數(shù)據(jù)：R_f 0.3(10％的EtOAc在甲苯中的溶液)；t_R＝8.59min；¹H NMR(DMSO-d₆,300MHz)δ8.39-8.37(d,2H,Ar),7,84(s,1H,OH),7.39-7.35(m,5H,Ar),7.16-7.15(m,2H,Ar),4.80(d,J＝16.1Hz,1H,NCHH),4.51(d,J＝16.1Hz,1H,NCHH),3.78(d,J＝12.1Hz,1H,SCHH),3.71(d,J＝12.1Hz,1H,SCHH)；¹³C NMR(DMSO-d₆,75MHz)δ196.0,148.9,145.6,140.5,128.9,128.5,125.6,122.3,100.1,47.8,42.4。

實施例32

根據(jù)合成實施例2在1.88-mmol規(guī)模制備COB-188?；?07mg回收的產(chǎn)物，收率為25％。對于COB-188，得到以下數(shù)據(jù)：R_f 0.25(10％的EtOAc在甲苯中的溶液)；t_R＝14.41min；¹H NMR(CDCl₃,300MHz)δ8.91(s,1H,NH),7.45-7.35(m,5H,Ph),7.31-7.14(m,5H,Ar),6.47(s,1H,OH),5.82(d,J＝14.5Hz,1H,NCHH),4.21(d,J＝14.5Hz,1H,NCHH),3.61(d,J＝12.1Hz,1H,SCHH),3.38(d,J＝12.1Hz,1H,SCHH)；¹³C NMR(CDCl₃,75MHz)δ198.4,139.6,135.4,129.3,128.9,127.9,127.8,126.2,124.9,122.8,121.2,111.5,102.9,100.8,49.6,44.0。

實施例33

根據(jù)合成實施例3在0.2-mmol規(guī)模制備COB-190?；?4mg回收的產(chǎn)物，收率為69％。對于COB-190，得到以下數(shù)據(jù)：R_f 0.5(20％的EtOAc在己烷類中的溶液)；t_R＝17.12min。

實施例34

根據(jù)合成實施例2在1.5-mmol規(guī)模制備COB-196?；?3.4mg回收的產(chǎn)物，收率為20％。對于COB-196，得到以下數(shù)據(jù)：R_f 0.24(10％的EtOAc在甲苯中的溶液)；t_R＝12.87min；¹H NMR(DMSO-d₆,300MHz)δ9.56(s,1H,ArOH),7.67(s,1H,OH),7.23-7.13(m,6H,Ar),6.83-6.71(m,3H,Ar),4.89(d,J＝15.3Hz,1H,NCHH),4.38(d,J＝15.3Hz,1H,NCHH),3.73(d,J＝12Hz,1H,SCHH),3.56(d,J＝12Hz,1H,SCHH)；¹³C NMR(DMSO-d₆,75MHz)δ195.1,157.5,142.5,136.7,127.7,127.6,100.5,40.3。

實施例35

根據(jù)合成實施例2在3-mmol規(guī)模制備COB-197。基于450mg回收的產(chǎn)物，收率為62％。對于COB-197，得到以下數(shù)據(jù)：R_f 0.4(60％的EtOAc在己烷類中的溶液)；t_R＝5.33min；¹H NMR(DMSO-d₆,300MHz)δ8.27-8.25(m,1H,Ar),8.09(d,1H,Ar),7.87(s,1H,OH),7.42(d,1H,Ar),7.25(d,1H,Ar),7.11-7.07(m,1H,Ar),6.80-6.77(m,1H,Ar),6.50(d,1H,Ar),4.91(d,J＝15.3Hz,1H,NCHH),4.38(d,J＝15.3Hz,1H,NCHH),3.85(d,J＝12Hz,1H,SCHH),3.72(s,3F1,OCH₃)，與第二MeO對應的信號與水峰重疊，3.28(d,J＝12Hz,1H,SCHH)；¹³C NMR(DMSO-d₆,75MHz)δ194.4,150.7,148.1,147.1,145.6,133.5,130.3,126.3,120.5,113.2,111.3,109.9,95.4,53.6,53.443.8。

實施例36

根據(jù)合成實施例3在0.27-mmol規(guī)模從COB-197制備COB-203。基于84mg回收的產(chǎn)物，收率為90％。對于COB-203，得到以下數(shù)據(jù)：R_f 0.32(60％的EtOAc在己烷類中的溶液)；t_R＝4.13min(LCMS)；¹H NMR(CDCl₃,300MHz)δ8.33(d,1H,Ar),7.91(s,1H,Ar),7.41(d,1H,Ar),7.08-7.04(m,1H,Ar),6.93-6.89(in,1H,Ar),6.79(d,1H,Ar),6.39-6.38(m,2H,Ar和CH),5.26(s,2H,CH₂),3.58(s,3H,OMe),3.22(s,3H,OMe)。

實施例37

根據(jù)合成實施例2在1.5-mmol規(guī)模制備COB-198?；?9.9mg回收的產(chǎn)物，收率為22％。對于COB-198，得到以下數(shù)據(jù)：R_f 0.3(60％的EtOAc在己烷類中的溶液)；t_R＝5.49min；¹H NMR(DMSO-d₆,300MHz)δ8.37-8.35(m,2H,Ar和ArOH),7.82(s,1H,OH),7.63-7.60(m,1H,Ar),7.27-7.13(m,3H,Ar),6.826.71(m,3H,Ar),4.85(d,J＝15.3Hz,1H,NCHH),4.43(d,J＝15.3Hz,1H,NCHH)，SCH₂峰與水峰重疊。根據(jù)HPLC的三次純化以后，化合物不是純的(89％純度)。

實施例38

根據(jù)合成實施例2在1.5-mmol規(guī)模制備COB-199?；?03mg回收的產(chǎn)物，收率為56％。對于COB-199，得到以下數(shù)據(jù)：R_f 0.3(60％的EtOAc在己烷類中的溶液)；t_R＝3.39min(LCMS)；¹H NMR(DMSO-d₆,300MHz)δ8.25(dd,1H,Ar),8.07(d,1H,Ar),7.73(s,1H,OH),7.56(d,1H,Ar),7.40(dt,1H,Ar),7.12-7.07(m,1H,Ar),6.53(dd,1H,Ar),6.08(d,1H,Ar),4.91(d,J＝15.3Hz,1H,NCHH),4.31(d,J＝15.3Hz,1H,NCHH),3.83(d,J＝12Hz,1H,SCHH),3.71(s,3H,OCH₃),3.43(s,3H,OCH₃),3.25(d,J＝12Hz,1H,SCHH)；¹³C NMR(DMSO-d₆,75MHz)δ196.0,161.5,157.1,135.4,132.4,122.3,119.9,109.9,97.6,55.3,40.3。

實施例39

根據(jù)合成實施例3在0.28-mmol規(guī)模從COB-199制備COB-204。基于81mg回收的產(chǎn)物，收率為87％。對于COB-204，得到以下數(shù)據(jù)：R_f 0.32(60％的EtOAc在己烷類中的溶液)；t_R＝4.03min(LCMS)；¹H NMR(CDCl₃,300MHz)δ8.40(d,1H,Ar),7.99(s,1H,Ar),7.53(d,1H,Ar),7.28-7.11(m,1H,Ar),6.85(d,1H,Ar),6.456.41(m,3H,Ar和CH),5.29(s,2H,CH₂),3.82(s,3H,OMe),3.59(s,3H,OMe)。

實施例40

根據(jù)合成實施例2在1.5-mmol規(guī)模制備COB-200?；?31mg回收的產(chǎn)物，收率為40％。對于COB-200，得到以下數(shù)據(jù)：R_f 0.11(60％的EtOAc在己烷類中的溶液)；t_R＝2.75min(LCMS)；¹H和¹³C NMR不是最佳的，但是基于LCMS(96.9％)，認為化合物足夠清潔以送至試驗。

實施例41

根據(jù)合成實施例2在1.6-mmol規(guī)模制備COB-201?；?53mg回收的產(chǎn)物，收率為46％。對于COB-201，得到以下數(shù)據(jù)：R_f 0.28(60％的EtOAc在己烷類中的溶液)；t_R＝3.56min(LCMS)；¹H NMR(DMSO-d₆,300MHz)δ8.36-8.35(m,2H,Ar),7.75(s,1H,OH),7.58(d,1H,Ar),7.32-7.21(m,3H,Ar),6.89(d,2H,Ar),4.77(d,J＝15.4Hz,1H,NCHH),4.52(d,J＝15.4Hz,1H,NCHH),3.373.68(m,5H,SCH₂和OCH₃)；¹³C NMR(DMSO-d₆,75MHz)δ195.6,159.5,148.9,147.7,135.3,132.4,132.35,127.0,122.8,113.7,100,1,55.2,46.9,42.5。

實施例42

根據(jù)合成實施例3在0.18-mmol規(guī)模從COB-201制備COB-206。基于39mg回收的產(chǎn)物，收率為69％。對于COB-206，得到以下數(shù)據(jù)：R_f 0.26(60％的EtOAc在己烷類中的溶液)；t_R＝4.15min(LCMS)；¹H NMR(CDCl₃,300MHz)δ8.40(d,1H,Ar),8.0(s,1H,Ar),7.43(d,1H,Ar),7.13-7.08(m,1H,Ar),6.95(d,2H,Ar),6.82(d,2H,Ar),6.39(s,1H,CH),5.35(s,2H,CH₂),3.76(s,3H,OMe)。

實施例43

根據(jù)合成實施例2在1.5-mmol規(guī)模制備COB-202?；?14mg回收的產(chǎn)物，收率為35％。對于COB-202，得到以下數(shù)據(jù)：R_f 0.22(60％的EtOAc在己烷類中的溶液)；t_R＝3.12min(LCMS)；¹H NMR(DMSO-d₆,300MHz)δ8.41(s,1H,OH),8.28-8.23(m,3H,Ar),7.87(dd,1H,Ar),7.66-7.56(m,2H,Ar),7.41-7.36(td,1H,Ar),7.28(d,1H,Ar),7.08(dd,1H,CH),5.08(d,J＝15.5Hz,1H,NCHH),4.56(d,J＝15.5Hz,1H,NCHH),3.98(d,J＝12.3Hz,1H,SCHH),3.28(d,J＝12.3Hz,1H,SCHH)，該信號與水的信號重疊；記錄¹³C NMR，但是信號較弱，所以僅觀察到6個碳。

實施例44

根據(jù)合成實施例3在0.13-mmol規(guī)模從COB-202制備COB-205?；?3.4mg回收的產(chǎn)物，收率為70％。對于COB-205，得到以下數(shù)據(jù)：R_f 0.25(60％的EtOAc在己烷類中的溶液)；t_R＝3.46min(LCMS)；¹H NMR(CDCl₃,300MHz)δ8.34(s,1H,Ar),8.20(s,1H,Ar),7.59-7.43(m,2H,Ar),7.34(s,1H,Ar),7.33-7.30(m,2H,Ar),7.25-7.06(m,1H,Ar),6.59(s,1H,CH),5.51(s,2H,CH₂)。

實施例45

通過將根據(jù)合成實施例2形成的2-溴-1-苯基乙酮和2-苯基乙胺的反應產(chǎn)物脫水，根據(jù)合成實施例3在0.124-mmol規(guī)模制備COB-177。基于28mg回收的產(chǎn)物，收率為88％。對于COB-177，得到以下數(shù)據(jù)：R_f 0.6(5％的EtOAc在甲苯中的溶液)；t_R＝17.08min；¹H NMR(CDCl₃,300MHz)δ7.53-7.43(m,3H,Ar),7.21-7.17(m,5H,Ar),6.96-6.93(m,2H,Ar),6.45(s,1H,CH),4.36-4.30(m,2H,NCH₂),2.98(t,＝7.95Hz,2H,PhCH₂)；¹³C NMR.(CDCl₃,75MHz)δ188.1,144.9,137.6,130.9,130.1,129.7,129.1,129.0,128.8,126.9,109.0,49.4,33.4。

實施例46

通過將根據(jù)合成實施例2形成的2-溴-1-苯基乙酮和1-(4-硝基苯基)甲胺的反應產(chǎn)物脫水，根據(jù)合成實施例3在0.25-mmol規(guī)模制備COB-191。基于77.9mg回收的產(chǎn)物，收率為89％。對于COB-191，得到以下數(shù)據(jù)：R_f 0.37(20％的EtOAc在己烷類中的溶液)；t_R＝15.78min；¹H NMR(CDCl₃,300MHz)δ8.10(d,2H,Ar),7.48-7.46(m,1H,Ar),7.41；7.35(m,2H,Ar),7.14-7.10(m,4H,Ar),6.56(s,1H,CH),5,51(s,2H,NCH₂),3.77(s,3H,OCH₃)；¹³C NMR(CDCl₃,75MHz)δ189.9,147.6,144.6,142.8,130.5,129.6,129.3,128.2,124.0,109.5,50.4。

實施例47

根據(jù)合成實施例2可以制備COB-207。

實施例48

根據(jù)合成實施例2可以制備COB-208。

實施例49

根據(jù)合成實施例2可以制備COB-209。

實施例50

根據(jù)合成實施例2可以制備COB-210。

實施例51

根據(jù)合成實施例2可以制備COB-212。

實施例52

根據(jù)合成實施例2可以制備COB-213。

實施例53

根據(jù)合成實施例3可以制備COB-214。

實施例54

根據(jù)合成實施例3可以制備COB-215。

實施例55

根據(jù)合成實施例3可以制備COB-216。

實施例56

根據(jù)合成實施例3可以制備COB-217。

實施例57

根據(jù)合成實施例3可以制備COB-218。

實施例58

根據(jù)合成實施例3可以制備COB-219。

實施例59

根據(jù)合成實施例3可以制備COB-220。

實施例60

根據(jù)合成實施例2可以制備COB-221。

實施例61

根據(jù)合成實施例2可以制備COB-222。

實施例62

根據(jù)合成實施例2可以制備COB-223。

實施例63

根據(jù)合成實施例2可以制備COB-224。

實施例64

根據(jù)合成實施例2可以制備COB-225。

實施例65

根據(jù)合成實施例2可以制備COB-226。

實施例66

根據(jù)合成實施例3可以制備DRB-3。

實施例67

根據(jù)合成實施例3可以制備GWB-93。

實施例68

根據(jù)合成實施例3可以制備Z-01。

實施例69

根據(jù)合成實施例3可以制備Z-02。

實施例70

根據(jù)合成實施例3可以制備Z-03。

實施例71

根據(jù)合成實施例3可以制備Z-04。

實施例72

根據(jù)合成實施例3可以制備Z-05。

實施例73

根據(jù)合成實施例3可以制備Z-06。

實施例74

根據(jù)合成實施例3可以制備Z-07。

實施例75

根據(jù)合成實施例3可以制備Z-08。

實施例76

根據(jù)合成實施例3可以制備Z-09。

實施例77

根據(jù)合成實施例3可以制備Z-10。

信號修改的表征

在有上述各種示例性化合物存在下用LPS處理鼠巨噬細胞。隨后，將細胞收獲并通過rt-PCR定量IL-6、iNOS和INF-β的轉錄物。IC₅₀是使LPS誘導的mRNA轉錄物抑制50％所需的化合物的濃度。TC₅₀是使MTS信號減少50％所需的化合物的濃度(MTS信號與細胞代謝/生存力有關)。治療指數(shù)(TI)是TC₅₀與IC₅₀比率。

在表4中，提供的數(shù)據(jù)表明了上述示例性化合物對巨噬細胞中IL-6、iNOS和INF-β轉錄物的LPS誘導的抑制的作用。IL-6、iNOS和INF-β轉錄物是參與正常生理學和病理學過程的許多信號傳導網(wǎng)絡中的關鍵介質。LPS誘導IL-6、iNOS和INF-β轉錄物的機制是通過信號傳導事件的網(wǎng)絡。因而，在這些實施例中，所述化合物抑制導致其它分子的誘導的信號傳導過程，所述其它分子本身是信號傳導分子。在表4中不可計算的數(shù)據(jù)用“NC”注解。

表4

從上表顯而易見，這些化合物是非常有效的，在某些情況下，達到在nM范圍內的IC₅₀。該抑制不是由于細胞死亡。例如，在某些情況下，使MTS信號減少50％所需的化合物的濃度(MTS信號與細胞代謝/生存力關聯(lián))，即TC₅₀，比IC₅₀大了超過100倍。

在以上實施例中，信號傳導網(wǎng)絡的起始模式是用LPS處理。信號傳導的改變不是這種信號傳導起始模式所獨有的。例如，這些化合物也可以改變由TNF-α開始的信號傳導。

驚人的是，這些化合物在它們的改變信號傳導過程的能力方面達到這樣高的效能水平，但是在許多情況下對細胞的生存力幾乎沒有影響。

藥物組合物的制備

組合物施用

施用根據(jù)本文實施方案的活性化合物的方式包括、但不限于口服、舌下、靜脈內、肌肉內、腹膜內、經(jīng)皮、鼻內、鞘內、皮下或腸內。局部施用至患病部位可以通過本領域已知的方式實現(xiàn)，所述方式包括、但不限于，局部應用、注射、輸注和其中含有本文描述的活性化合物或組合物的多孔裝置的植入。因此，本文描述的活性化合物通常作為藥物組合物施用，所述藥物組合物包含與藥學上可接受的賦形劑和其它配制助劑組合的一種或多種本文描述的活性化合物。

配制助劑

這樣的組合物可以是水溶液、乳劑、乳膏劑、軟膏劑、混懸液、凝膠、脂質體混懸液等。合適的賦形劑包括水、鹽水、林格氏溶液、右旋糖溶液和乙醇、葡萄糖、蔗糖、葡聚糖、甘露糖、甘露醇、山梨醇、聚乙二醇(PEG)、磷酸鹽、乙酸鹽、明膠、膠原、植物油等的溶液?？梢粤硗獍ê线m的防腐劑、穩(wěn)定劑、抗氧化劑、抗微生物劑和緩沖劑，例如，BHA、BHT、檸檬酸、抗壞血酸、四環(huán)素等。在制劑中有用的乳膏劑或軟膏劑基質包括羊毛脂、(Marion)、(Duke Laboratories)等?？商鎿Q地，可以將本文描述的活性化合物摻入或包封在合適的聚合物基質或膜中，從而提供適合用于植入在要局部治療的部位附近的持續(xù)釋放裝置。其它裝置包括內在導管和裝置諸如微型泵。使用商購可得的媒介物諸如(Allergan)、(Merck,Sharp&Dohme)、等，可以配制眼科制品。此外，可以將本文描述的活性化合物提供在填充劑(例如人血清白蛋白、蔗糖、甘露醇等)中。藥學上可接受的賦形劑的徹底討論可在Remington’s Pharmaceutical Sciences I(Mack Pub.Co.)(通過引用并入本文)中得到。

口服/胃腸外施用

根據(jù)用于治療自身免疫病的常規(guī)規(guī)程和器官和/或組織移植物的性能，可以口服地和胃腸外地施用根據(jù)本文實施方案的活性化合物和藥物組合物。治療任何特定自身免疫和/或移植障礙所需的活性化合物的量當然將隨以下因素變化：障礙的性質和嚴重程度，受試者的年齡和狀況，和本領域普通技術人員容易確定的其它因素。在含有活性化合物和合適的生理上可接受的載體或賦形劑的劑量單位(優(yōu)選分開劑量單位)中施用活性化合物，所述載體或賦形劑中的許多是本領域技術人員眾所周知的且描述在上面。所述劑量單位可以呈液體制劑(例如，溶液、混懸液、分散體或乳劑)的形式，或者它們可以呈固體形式諸如丸劑、片劑、膠囊劑等。呈單位劑型的組合物，即，可以以適合用于單次劑量施用的預先測量形式得到的藥物組合物(不要求單個劑量由使用者測量出，例如，丸劑、片劑、膠囊劑或安瓿)是本文描述的活性化合物的特別優(yōu)選的施用方法。

具體/優(yōu)選適應癥

對于自身免疫和移植障礙的治療，呈劑量單位形式的藥物組合物包含一定量的組合物，其每天提供約0.05mg至約60mg、優(yōu)選約0.05mg至約20mg的活性化合物。為了生產(chǎn)用于口服施用的劑量單位，將根據(jù)本文實施方案的活性化合物或其鹽例如與以下物質組合：固體粉末狀載體諸如乳糖、蔗糖、甘露醇；淀粉諸如馬鈴薯淀粉、玉米淀粉或支鏈淀粉，以及海帶粉末和柑橘漿粉末；纖維素衍生物或明膠，也可以加入潤滑劑諸如硬脂酸鎂或硬脂酸鈣或合適分子量的聚乙二醇(碳蠟)，以形成壓制的片劑或用于糖包衣的核心片劑。給后者包被例如濃縮的糖溶液，其例如可以含有阿拉伯樹膠、滑石和/或二氧化鈦，或給它們包被溶解在易揮發(fā)的有機溶劑或有機溶劑的混合物中的漆。可以將染料加入這些包衣劑中，例如，以區(qū)分活性物質的不同含量。在本文中有用的膠囊包括，例如，軟明膠膠囊(珍珠形封閉膠囊)、geltab、其它膠囊，所述其它膠囊由例如明膠和甘油的混合物組成且含有例如活性物質或其合適鹽與固體粉末狀載體的混合物，所述固體粉末狀載體是例如，乳糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇；淀粉諸如馬鈴薯淀粉玉米淀粉或支鏈淀粉、纖維素衍生物或明膠，以及硬脂酸鎂或硬脂酸。采用栓劑作為用于直腸應用的劑量單位。這些由活性物質或其合適的鹽與中性脂肪基質的組合組成，或者也可以采用由活性物質或其合適的鹽與合適分子量的聚乙二醇(碳蠟)的組合組成的明膠直腸膠囊。

用于胃腸外施用、特別是肌肉內施用的安瓿優(yōu)選地含有活性化合物或其水溶性鹽和合適的穩(wěn)定劑，和，如果必要的話，在水溶液中的緩沖物質?？?氧化劑諸如亞硫酸氫鈉、亞硫酸鈉、抗壞血酸或Rongalit(甲醛-亞硫酸氫鈉化合物)等作為穩(wěn)定劑(單獨或組合)以組合物重量的約0.01％至約0.05％的總濃度是合適的。因為它形成螯合物的能力，抗壞血酸具有另外的穩(wěn)定效應；在該功能中，它還可以用其它螯合物形成劑替代。例如，通過合適比例的亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉和/或抗壞血酸的混合物，或通過加入其它緩沖物質諸如檸檬酸和/或其鹽，達到活性成分的最佳適合性。另外，安瓿可以含有少量防腐劑。

下面可能舉例說明用于施用根據(jù)本文實施方案的活性化合物的有用藥物制劑。使用常規(guī)技術制備它們。

膠囊

活性成分0.05-20mg

乳糖20-100mg

玉米淀粉(美國藥典)20-100mg

氣霧化的硅膠2-4mg

硬脂酸鎂1-2mg

片劑

活性成分0.05-20mg

微晶纖維素50mg

玉米淀粉(美國藥典)80mg

乳糖(美國藥典)50mg

硬脂酸鎂(美國藥典)1-2mg

根據(jù)常規(guī)技術實踐可以將片劑糖包衣?？梢韵虬绿砑宇伾?。

咀嚼片劑

活性成分0.05-20mg

甘露醇,N.F.100mg

調味劑1mg

硬脂酸鎂(美國藥典)2mg

栓劑

活性成分0.05-20mg

栓劑基質1900mg

液體

活性成分2.0％

聚乙二醇300,N.F.10.0％

甘油5.0％

亞硫酸氫鈉0.02％

山梨醇溶液70％，美國藥典50％

對羥基苯甲酸甲酯，美國藥典0.1％

對羥基苯甲酸丙酯，美國藥典0.2％

蒸餾水，美國藥典(適量)100.0cc

可注射劑

活性成分0.05-60mg

聚乙二醇600 1.0cc

亞硫酸氫鈉，美國藥典0.4mg

注射用水，美國藥典(適量)2.0cc

除非另有定義，在本文中使用的所有技術和科學術語具有要求保護的主題所屬領域的普通技術人員通常理解的相同含義。在本文說明書中使用的術語僅用于描述特定實施方案，且無意成為限制性的。如在說明書和所附權利要求書中使用的，單數(shù)形式“一個”、“一種”和“所述”同樣意圖包括復數(shù)形式，除非上下文另外清楚地指出。

應當指出，術語如“優(yōu)選地”、“一般”和“通常”在本文中不用于限制所附權利要求的范圍或暗示某些特征對于要求保護的主題的結構或功能而言是關鍵性的、基本的或甚至重要的。相反，這些術語僅僅意圖突出在一個特定實施方案中可能利用或不用的替代性或額外特征。