本發(fā)明涉及肥厚性瘢痕和/或瘢痕瘤的預(yù)防或治療劑。另外，本發(fā)明涉及抑制肉芽組織形成的形成抑制劑。進而，本發(fā)明涉及肥厚性瘢痕和/或瘢痕瘤的預(yù)防或治療效果、肉芽形成抑制作用優(yōu)異的外用組合物。
背景技術(shù)：
：肥厚性瘢痕和瘢痕瘤為由于創(chuàng)傷后肉芽細胞的增殖和細胞外基質(zhì)的蓄積過剩、產(chǎn)生過度的組織修復(fù)反應(yīng)，而發(fā)生創(chuàng)面的膨起(隆起)、發(fā)紅、緊繃、發(fā)硬等紅色隆起性病變的皮膚組織的異常。肥厚性瘢痕具有下述特征：病變不易越過創(chuàng)傷部分擴展，時間推移的同時發(fā)現(xiàn)色調(diào)的褪色、膨起的減少。另一方面，瘢痕瘤具有下述特征：病變有可能越過創(chuàng)傷部分擴展，不易通過時間推移而發(fā)現(xiàn)色調(diào)的褪色、膨起的減少。但是，肥厚性瘢痕和瘢痕瘤在都為起因于肉芽細胞的增殖和細胞外基質(zhì)的蓄積過剩而產(chǎn)生的伴隨有皮膚的紅色化的隆起性病變方面共通，其預(yù)防或治療對策已知肉芽細胞的過剩的增殖的抑制、細胞外基質(zhì)的過剩的蓄積的抑制、病變部的消炎等是有效的。肥厚性瘢痕和瘢痕瘤的治療以往使用甾體劑、肝素類似物質(zhì)等。但是，利用甾體劑時，雖然治療效果自身優(yōu)異，但是有可能導(dǎo)致皮膚萎縮、毛細血管擴張、易感染性等副作用，需要注意用量、使用期限等。另一方面，肝素類似物質(zhì)為了治療肥厚性瘢痕和瘢痕瘤而通用，但是其治療效果不能令人充分滿意。但是，肝素類似物質(zhì)不會伴隨有甾體劑那樣的副作用，因此若可以開發(fā)可以提高利用肝素類似物質(zhì)實現(xiàn)的肥厚性瘢痕和/或瘢痕瘤的預(yù)防或治療效果的制劑配方則能夠期待對于被肥厚性瘢痕和/或瘢痕瘤苦惱的患者帶來福音。以往，對于提高肝素類似物質(zhì)的藥效的制劑配方進行了各種研究。例如專利文獻1中公開了通過組合使用肝素類似物質(zhì)和甜菜堿類、能夠?qū)τ诟稍镄云つw疾病、炎癥性皮膚疾病伴隨的皮膚粗糙發(fā)揮優(yōu)異的治療效果。另外，專利文獻2中公開了通過組合使用肝素類似物質(zhì)和非甾體性抗炎劑、能夠?qū)τ诟稍镄云つw疾病、炎癥性皮膚疾病發(fā)揮優(yōu)異的治療效果。進而，專利文獻3中公開了通過將肝素類似物質(zhì)、尿囊素或其衍生物、以及泛酸或其衍生物組合，可以促進表皮角化細胞向角質(zhì)細胞的正常分化。但是，肥厚性瘢痕和瘢痕瘤，由于真皮層中的肉芽組織的再生異常為主要原因，因此利用專利文獻1～3所示的藥理效果(即，對于皮膚表皮中產(chǎn)生的皮膚癥狀的藥理效果)時，不能期待對于肥厚性瘢痕和/或瘢痕瘤的充分的治療效果。以這種現(xiàn)有技術(shù)作為背景，期待開發(fā)可以提高利用肝素類似物質(zhì)實現(xiàn)的肥厚性瘢痕和/或瘢痕瘤的預(yù)防或治療效果的制劑配方。現(xiàn)有技術(shù)文獻專利文獻專利文獻1：日本特開2000-143486號公報專利文獻2：日本特開2000-38352號公報專利文獻3：日本特開2011-231128號公報技術(shù)實現(xiàn)要素：發(fā)明要解決的問題本發(fā)明的目的在于，提供可以提高利用肝素類似物質(zhì)實現(xiàn)的肥厚性瘢痕和/或瘢痕瘤的預(yù)防或治療效果、或者利用肝素類似物質(zhì)實現(xiàn)的肉芽組織的形成抑制作用的制劑配方。用于解決問題的方案本發(fā)明人等為了解決前述問題而進行深入研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，通過組合使用(A)肝素類似物質(zhì)，和(B)尿囊素、甘草酸、甘草次酸、它們的衍生物、和/或它們的鹽，與單獨使用肝素類似物質(zhì)的情況相比，肉芽組織的形成抑制作用高，可以有效地預(yù)防或治療肥厚性瘢痕和/或瘢痕瘤。特別是通過組合(A)肝素類似物質(zhì)，(B-1)尿囊素和/或它們的衍生物，和(B-2)甘草酸、甘草次酸、它們的衍生物和/或它們的鹽，肉芽組織的形成抑制作用顯著提高，能夠?qū)τ诜屎裥择：酆?或瘢痕瘤發(fā)揮格外優(yōu)異的預(yù)防或治療效果。本發(fā)明是通過基于這些發(fā)現(xiàn)進一步進行深入研究而完成的。即，本發(fā)明提供以下列舉出的方式的發(fā)明。項1.一種肥厚性瘢痕和/或瘢痕瘤的預(yù)防或治療劑，其特征在于，其含有(A)肝素類似物質(zhì)，以及(B)選自由尿囊素、甘草酸、甘草次酸、它們的衍生物、和它們的鹽組成的組中的至少一種。項2.根據(jù)項1所述的預(yù)防或治療劑，其中，作為前述(B)成分，至少含有(B-1)選自由尿囊素及其衍生物組成的組中的至少一種。項3.根據(jù)項1或2所述的預(yù)防或治療劑，其中，作為前述(B)成分，含有(B-1)選自由尿囊素及其衍生物組成的組中的至少一種，以及(B-2)選自由甘草酸、甘草次酸、它們的衍生物、和它們的鹽組成的組中的至少一種。項4.根據(jù)項1～3中任一項所述的預(yù)防或治療劑，其中，相對于100重量份的前述(A)成分，按總量計含有10～20000重量份的前述(B)成分。項5.根據(jù)項3或4所述的預(yù)防或治療劑，其中，相對于100重量份的前述(A)成分，含有5～10000重量份的前述(B-1)成分、和5～10000重量份的前述(B-2)成分。項6.根據(jù)項1～5中任一項所述的預(yù)防或治療劑，其含有0.01～5重量％的前述(A)成分。項7.根據(jù)項1～6中任一項所述的預(yù)防或治療劑，其按總量計含有0.01～15重量％的前述(B)成分。項8.根據(jù)項3～7中任一項所述的預(yù)防或治療劑，其含有0.01～5重量％的前述(B-1)成分、和0.01～10重量％的前述(B-2)成分。項9.根據(jù)項1～8中任一項所述的預(yù)防或治療劑，其用于創(chuàng)傷或燒傷的痕跡的皮膚的發(fā)硬的改善、或者創(chuàng)傷或燒傷的痕跡的皮膚的緊繃的改善。項10.一種肉芽組織的形成抑制劑，其特征在于，其含有(A)肝素類似物質(zhì)，以及(B)選自由尿囊素、甘草酸、甘草次酸、它們的衍生物、和它們的鹽組成的組中的至少一種。項11.根據(jù)項10所述的肉芽組織的形成抑制劑，其中，作為前述(B)成分，至少含有(B-1)選自由尿囊素及其衍生物組成的組中的至少一種。項12.根據(jù)項10或11所述的肉芽組織的形成抑制劑，其中，作為前述(B)成分，含有(B-1)選自由尿囊素及其衍生物組成的組中的至少一種，以及(B-2)選自由甘草酸、甘草次酸、它們的衍生物、和它們的鹽組成的組中的至少一種。項13.根據(jù)項10～12中任一項所述的肉芽組織的形成抑制劑，其中，相對于100重量份的前述(A)成分，按總量計含有10～20000重量份的前述(B)成分。項14.根據(jù)項12或13所述的形成抑制劑，其中，相對于100重量份的前述(A)成分，含有5～10000重量份的前述(B-1)成分、和5～10000重量份的前述(B-2)成分。項15.根據(jù)項10～14中任一項所述的肉芽組織的形成抑制劑，其含有0.01～5重量％的前述(A)成分。項16.根據(jù)項10～15中任一項所述的肉芽組織的形成抑制劑，其按總量計含有0.01～15重量％的前述(B)成分。項17.根據(jù)項12～16中任一項所述的肉芽組織的形成抑制劑，其含有0.01～5重量％的前述(B-1)成分、和0.01～10重量％的前述(B-2)成分。項18.根據(jù)項10～17中任一項所述的肉芽組織的形成抑制劑，其用于創(chuàng)傷或燒傷的痕跡的皮膚的發(fā)硬的改善、或者創(chuàng)傷或燒傷的痕跡的皮膚的緊繃的改善。項19.一種外用組合物，其特征在于，其含有(A)肝素類似物質(zhì)，(B-1)選自由尿囊素及其衍生物組成的組中的至少一種，以及(B-2)選自由甘草酸、甘草次酸、它們的衍生物、和它們的鹽組成的組中的至少一種。項20.根據(jù)項19所述的外用組合物，其中，相對于100重量份的前述(A)成分，含有5～10000重量份的前述(B-1)成分、和5～10000重量份的前述(B-2)成分。項21.根據(jù)項19或20所述的外用組合物，其含有0.01～5重量％的前述(A)成分。項22.根據(jù)項19～21中任一項所述的外用組合物，其含有0.01～5重量％的前述(B-1)成分。項23.根據(jù)項19～22中任一項所述的外用組合物，其含有0.01～10重量％的前述(B-2)成分。項24.根據(jù)項19～23中任一項所述的外用組合物，其用于肥厚性瘢痕和/或瘢痕瘤的預(yù)防或治療。項25.根據(jù)項19～24中任一項所述的外用組合物，其用于抑制肉芽組織的形成。項26.根據(jù)項19～25中任一項所述的外用組合物，其用于創(chuàng)傷或燒傷的痕跡的皮膚的發(fā)硬的改善、或者創(chuàng)傷或燒傷的痕跡的皮膚的緊繃的改善。發(fā)明的效果根據(jù)本發(fā)明，與單獨使用肝素類似物質(zhì)的情況相比，可以發(fā)揮格外優(yōu)異的肥厚性瘢痕和/或瘢痕瘤的預(yù)防或治療效果。另外，根據(jù)本發(fā)明，可以抑制肉芽組織過剩形成，因此可以有效地預(yù)防或治療皮膚的膨起、發(fā)紅、緊繃、發(fā)硬等由于肉芽組織的過剩形成而產(chǎn)生的皮膚疾病、皮膚癥狀。附圖說明圖1表示試驗例2中，對于涂布了實施例4的霜劑的組內(nèi)4名受試者，用分光比色計測定患部和健康皮膚的顏色而得到的結(jié)果。圖2表示試驗例2中，對于涂布了比較例2的霜劑的組內(nèi)4名受試者，用分光比色計測定患部和健康皮膚的顏色而得到的結(jié)果。具體實施方式1.肥厚性瘢痕和/或瘢痕瘤的預(yù)防或治療劑本發(fā)明的預(yù)防或治療劑的特征在于，其含有肝素類似物質(zhì)(以下有時也記載為(A)成分)，和選自由尿囊素、甘草酸、甘草次酸、它們的衍生物、和它們的鹽組成的組中的至少一種(以下有時也記載為(B)成分)，用于肥厚性瘢痕和/或瘢痕瘤的預(yù)防或治療。以下對于本發(fā)明的預(yù)防/或治療劑進行詳細說明。(A)成分本發(fā)明的預(yù)防或治療劑，含有肝素類似物質(zhì)作為(A)成分。肝素類似物質(zhì)指的是多硫酸軟骨素等多硫酸化粘多糖，為已知具有保濕作用、血流量增加作用等的公知的藥劑。對于本發(fā)明中使用的肝素類似物質(zhì)的由來，沒有特別限制，可列舉出例如通過將粘多糖類多硫酸化而得到的肝素類似物質(zhì)、由食用動物的組織(例如牛、豬等的包括氣管軟骨的肺臟)抽提得到的肝素類似物質(zhì)等。本發(fā)明的預(yù)防或治療劑中，作為肝素類似物質(zhì)，合適地使用日本藥典外用藥物標準中收載的肝素類似物質(zhì)。對于本發(fā)明的預(yù)防或治療劑中的(A)成分的配合量，根據(jù)該預(yù)防或治療劑的制劑形態(tài)等適當(dāng)設(shè)定即可，可列舉出例如0.01～5重量％、優(yōu)選0.05～3重量％、進一步優(yōu)選0.1～1重量％。(B)成分本發(fā)明的預(yù)防或治療劑，含有選自由尿囊素、甘草酸、甘草次酸、它們的衍生物、和它們的鹽組成的組中的至少一種作為(B)成分。通過如此組合使用肝素類似物質(zhì)和前述(B)成分，能夠飛躍性地提高肝素類似物質(zhì)單獨具有的肥厚性瘢痕和/或瘢痕瘤的預(yù)防或治療效果。尿囊素為也稱為5-尿基乙內(nèi)酰胺的化合物，為已知具有抗炎作用、止癢作用等的公知的藥劑。作為尿囊素的衍生物，只要可藥用則沒有特別限制，具體而言，可列舉出尿囊素氯化羥基鋁、尿囊素羥基鋁等。這些尿囊素的衍生物可以單獨使用一種或者組合兩種以上來使用。甘草酸為已知具有抗炎作用、抗過敏作用等的公知的藥劑。作為甘草酸的衍生物，只要可藥用則沒有特別限制，具體而言，可列舉出甘草酸甲酯、甘草酸硬脂酯等。這些甘草酸的衍生物可以單獨使用一種或者組合兩種以上來使用。作為甘草酸及其衍生物的鹽，只要可藥用則沒有特別限制，具體而言，可列舉出鈉鹽、鉀鹽、二鉀鹽等堿金屬鹽；銨鹽等。這些甘草酸及其衍生物的鹽可以單獨使用一種或者組合兩種以上來使用。甘草次酸為已知具有抗炎作用、抗過敏作用等的公知的藥劑。作為甘草次酸的衍生物，只要可藥用則沒有特別限制，具體而言，可列舉出甘草次酸吡多辛酯、甘草次酸硬脂酯、甘草次酸甘油酯、甘草次酸單葡糖苷酸等。這些甘草次酸的衍生物可以單獨使用一種或者組合兩種以上來使用。作為甘草次酸及其衍生物的鹽，只要可藥用則沒有特別限制，具體而言，可列舉出鈉鹽、鉀鹽等堿金屬鹽；銨鹽等。這些甘草次酸及其衍生物的鹽可以單獨使用一種或者組合兩種以上來使用。本發(fā)明的預(yù)防或治療劑中，作為(B)成分，可以從尿囊素、尿囊素的衍生物、甘草酸、甘草酸的鹽、甘草酸的衍生物、甘草酸的衍生物的鹽、甘草次酸、甘草次酸的鹽、甘草次酸的衍生物、和甘草次酸的衍生物的鹽之中選擇一種來使用或者組合兩種以上來使用。這些(B)成分內(nèi)，使用選自由尿囊素及其衍生物組成的組中的至少一種(以下有時也記載為(B-1)成分)時，從進一步提高肥厚性瘢痕和/或瘢痕瘤的預(yù)防或治療效果的觀點考慮，優(yōu)選列舉出尿囊素。另外，這些(B)成分內(nèi)，使用選自由甘草酸、甘草次酸、它們的衍生物、和它們的鹽組成的組中的至少一種(以下有時也記載為(B-2)成分)時，從進一步提高肥厚性瘢痕和/或瘢痕瘤的預(yù)防或治療效果的觀點考慮，優(yōu)選列舉出甘草酸、其衍生物、和/或它們的鹽，更優(yōu)選甘草酸和/或其鹽，進一步優(yōu)選甘草酸二鉀、甘草酸單銨，特別優(yōu)選甘草酸二鉀。這些(B)成分之中，從發(fā)揮進一步卓越的肥厚性瘢痕和/或瘢痕瘤的預(yù)防或治療效果的觀點考慮，優(yōu)選列舉出(B-1)成分、進一步優(yōu)選(B-1)成分和(B-2)成分的組合。本發(fā)明的預(yù)防或治療劑中，對于(A)成分和(B)成分的比率沒有特別限制，但是從進一步提高肥厚性瘢痕和/或瘢痕瘤的預(yù)防或治療效果的觀點考慮，可列舉出相對于100重量份的(A)成分，(B)成分按總量計為10～20000重量份、優(yōu)選30～7000重量份、進一步優(yōu)選30～5000重量份、更進一步優(yōu)選30～1600重量份、特別優(yōu)選50～700重量份。更具體而言，作為(B)成分，單獨使用(B-1)成分的情況下，可列舉出相對于100重量份的(A)成分，(B-1)成分為5～10000重量份、優(yōu)選50～2000重量份、進一步優(yōu)選30～700重量份、更進一步優(yōu)選60～350重量份。作為(B)成分，單獨使用(B-2)成分的情況下，可列舉出相對于100重量份的(A)成分，(B-2)成分為5～10000重量份、優(yōu)選50～5000重量份、進一步優(yōu)選10～3000重量份、更進一步優(yōu)選30～1000重量份、特別優(yōu)選60～350重量份。另外，作為(B)成分，組合使用(B-1)成分和(B-2)成分的情況下，可列舉出相對于100重量份的(A)成分，(B-1)成分為5～10000重量份、優(yōu)選50～5000重量份、進一步優(yōu)選50～2000重量份、進一步優(yōu)選30～700重量份、更進一步優(yōu)選60～350重量份，(B-2)成分為5～10000重量份、優(yōu)選50～5000重量份、進一步優(yōu)選10～3000重量份、更進一步優(yōu)選30～1000重量份、特別優(yōu)選60～350重量份。另外，對于本發(fā)明的預(yù)防或治療劑中的(B)成分的配合量，根據(jù)該預(yù)防或治療劑的制劑形態(tài)、前述的(A)成分和(B)成分的比率等適當(dāng)設(shè)定即可，可列舉出例如0.01～15重量％、優(yōu)選0.05～8重量％、進一步優(yōu)選0.1～5重量％。更具體而言，作為(B)成分，單獨使用(B-1)成分的情況下，作為(B-1)成分的配合量，可列舉出例如0.01～5重量％、優(yōu)選0.05～3重量％、進一步優(yōu)選0.05～2重量％、更進一步優(yōu)選0.1～2重量％。作為(B)成分，單獨使用(B-2)成分的情況下，作為(B-2)成分的配合量，可列舉出例如0.01～10重量％、優(yōu)選0.05～5重量％、進一步優(yōu)選0.05～3重量％、更進一步優(yōu)選0.1～3重量％。另外，作為(B)成分，組合使用(B-1)成分和(B-2)成分的情況下，作為(B-1)成分的配合量，可列舉出例如0.01～5重量％、優(yōu)選0.05～3重量％、進一步優(yōu)選0.05～2重量％、更進一步優(yōu)選0.1～2重量％，作為(B-2)成分的配合量，可列舉出例如0.01～10重量％、優(yōu)選0.05～5重量％、進一步優(yōu)選0.05～3重量％、更進一步優(yōu)選0.1～3重量％。其它成分本發(fā)明的預(yù)防或治療劑，除了前述(A)成分和(B)成分之外根據(jù)需要可以還含有其它的藥理成分。作為這種藥理成分，可列舉出例如抗組胺劑(苯海拉明、鹽酸苯海拉明等)、局部麻醉劑(普魯卡因、丁卡因(tetracaine)、丁哌卡因(bupivacaine)、甲哌卡因(mepivacaine)、氯普魯卡因、丙美卡因(proparacaine)、美普卡因(meprylcaine)或它們的鹽、奧索卡因、奧昔卡因(oxethazaine)、聚氧乙烯十二烷基醚、莨菪膏、狄布卡因、聚氧乙烯月桂基醚等)、抗炎劑(消炎痛(indomethacin)、聯(lián)苯乙酸(Felbinac)、雙氯芬酸鈉、氯索洛芬鈉等)、皮膚保護劑(珂珞酊、蓖麻油等)、促進血液循環(huán)成分(壬酸香草酰胺、煙酸芐酯、辣椒素、辣椒提取物等)、清涼化劑(薄荷腦、樟腦液等)、維生素類(維生素A等)、粘多糖類(硫酸軟骨素鈉、葡糖胺等)等。另外，本發(fā)明的預(yù)防或治療劑，為了形成所希望的制劑形態(tài)，根據(jù)需要可以含有基質(zhì)、添加劑。對于這種基質(zhì)、添加劑，只要可藥用則沒有特別限制，可列舉出例如水、低級醇(乙醇、異丙醇等)、多元醇(甘油、丙二醇、一縮二丙二醇、1,3-丁二醇等)等水性基質(zhì)；油類(橄欖油、紅花油、大豆油、山茶油、玉米油、菜籽油、葵花籽油、棉籽油、花生油、豬油、角鯊?fù)?、魚油等)、礦物油(液體石蠟、鏈烷烴、凝膠化烴、凡士林等)、蠟類·wax類(蜂蠟、巴西棕櫚蠟、小燭樹蠟、白蠟(Ceresin)、米糠蠟、微晶蠟等)、酯油(肉豆蔻酸異丙酯、己二酸異丙酯、癸二酸二乙酯、癸二酸異丙酯、棕櫚酸異丙酯、棕櫚酸鯨蠟酯、油酸乙酯等)、脂肪酸烷基酯、脂肪酸(硬脂酸、油酸、棕櫚酸、二十二烷酸、亞油酸、羊毛脂等)、脂肪酸酯(棕櫚酸鯨蠟酯、棕櫚酸異丙酯、亞油酸乙酯等)、高級醇(硬脂醇、鯨蠟醇、二十二烷醇、肉豆蔻醇、油醇、十六烷基醇、羊毛脂醇等)、膽甾醇、三2-乙基己酸甘油酯、2-乙基己酸鯨蠟酯、硅油(二甲基聚硅氧烷、環(huán)狀硅氧烷等)等油性基質(zhì)；POE(10～50摩爾)植物甾醇醚、POE(10～50摩爾)二氫膽甾醇醚、POE(10～50摩爾)2-辛基十二烷基醚、POE(10～50摩爾)癸基十四烷基醚、POE(10～50摩爾)油基醚、POE(2～50摩爾)鯨蠟基醚、POE(5～50摩爾)二十二烷基醚、POE(5～30摩爾)聚氧亞丙基(5～30摩爾)2-癸基十四烷基醚、POE(10～50摩爾)聚氧亞丙基(2～30摩爾)鯨蠟基醚等聚氧亞乙基烷基醚、它們的磷酸·磷酸鹽(POE鯨蠟基醚磷酸鈉等)、POE(20～60摩爾)脫水山梨糖醇單油酸酯、POE(10～60摩爾)脫水山梨糖醇單異硬脂酸酯、POE(10～80摩爾)甘油基單異硬脂酸酯、POE(10～30摩爾)甘油基單硬脂酸酯、POE(20～100摩爾)·聚環(huán)氧丙烷改性硅氧烷、POE·烷基改性硅氧烷、單月桂酸聚乙二醇酯、單棕櫚酸聚乙二醇酯、單硬脂酸聚乙二醇酯、二月桂酸聚乙二醇酯、二棕櫚酸聚乙二醇酯、二硬脂酸聚乙二醇酯、二油酸聚乙二醇酯、二蓖麻油酸聚乙二醇酯、聚氧亞乙基氫化蓖麻油(5～100)、聚山梨醇酯(20～85)、甘油脂肪酸酯(單硬脂酸甘油酯等)、氫化大豆磷脂、氫化羊毛脂醇等表面活性劑；清涼化劑(薄荷腦、樟腦液、龍腦、薄荷水、薄荷油等)、防腐劑(尼泊金甲酯、尼泊金丙酯、苯甲酸、苯甲酸鈉、山梨酸等)、著香劑(檸檬醛、1,8-桉樹腦、香茅醛、金合歡醇等)、著色劑(焦油色素(褐色201號、藍色201號、黃色4號、黃色403號等)、可可色素、葉綠素、氧化鋁等)、粘稠劑(羧基乙烯基聚合物、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯基吡咯烷酮、海藻酸鈉、乙基纖維素、羧基甲基纖維素鈉、黃原膠、角叉菜膠等)、pH調(diào)整劑(磷酸、鹽酸、檸檬酸、檸檬酸鈉、琥珀酸、酒石酸、氫氧化鈉、氫氧化鉀、三乙醇胺、三異丙醇胺等)、潤濕劑(dl-吡咯烷酮羧酸鈉液、D-山梨醇液、聚乙二醇等)、穩(wěn)定劑(二丁基羥基甲苯、丁基羥基茴香醚、依地酸鈉、偏磷酸鈉、L-精氨酸、L-天冬氨酸、DL-丙氨酸、甘氨酸、異抗壞血酸鈉、沒食子酸丙酯、亞硫酸鈉、二氧化硫、綠原酸、兒茶素、迷迭香提取物等)、抗氧化劑、紫外線吸收劑、螯合劑、粘合劑、緩沖劑、助溶劑、增溶劑、保存劑等添加劑。制劑形態(tài)·用途本發(fā)明的預(yù)防或治療劑，作為外用劑，適用于要求肥厚性瘢痕和/或瘢痕瘤的預(yù)防的皮膚部位、或者肥厚性瘢痕和/或瘢痕瘤的病變部來使用。另外，本發(fā)明的預(yù)防或治療劑可以有效地預(yù)防或治療肥厚性瘢痕和/或瘢痕瘤，因此例如可以為了創(chuàng)傷·燒傷的痕跡的皮膚的變色(發(fā)紅、暗淡)、收緊(緊繃)、發(fā)硬、彈性降低等的改善而使用。本發(fā)明的預(yù)防或治療劑，只要為可以經(jīng)皮適用的劑型則對于其制劑形態(tài)沒有特別限制，可以為液態(tài)狀、固體狀、半固體狀(凝膠狀、軟膏狀、糊劑狀)等中的任意一種。另外，本發(fā)明的預(yù)防或治療劑，只要能夠適用于皮膚則可以為皮膚外用藥物、化妝品、皮膚洗滌劑等中的任意一種制劑形態(tài)。作為本發(fā)明的預(yù)防或治療劑的制劑形態(tài)，具體而言，可列舉出霜劑、洗劑(lotionagent)、凝膠劑、乳液劑、液體制劑、貼劑、氣霧劑、軟膏劑、面膜劑等皮膚外用藥物；軟膏、霜、乳液、化妝水、洗劑、面膜、凝膠等化妝品；身體用香波、洗發(fā)香波、護發(fā)素等皮膚洗滌劑等。這些制劑形態(tài)之中，優(yōu)選列舉出皮膚外用藥物，進一步優(yōu)選為霜劑、洗劑、凝膠劑、乳液劑、面膜劑。另外，對于本發(fā)明的預(yù)防或治療劑的用量，根據(jù)制劑形態(tài)、所適用的癥狀的程度等適當(dāng)設(shè)定即可。作為本發(fā)明的預(yù)防或治療劑的用量的一例，可列舉出每1次、每1cm2皮膚、按照前述(A)成分的適用量換算計以0.1～3mg程度的量1天1次～1天數(shù)次程度的頻率，但是不限于上述范圍。2.肉芽組織的形成抑制劑本發(fā)明的肉芽組織的形成抑制劑的特征在于，其含有(A)肝素類似物質(zhì)，和(B)選自由尿囊素、甘草酸、甘草次酸、它們的衍生物、和它們的鹽組成的組中的至少一種，用于抑制肉芽組織的形成。本發(fā)明的肉芽組織的形成抑制劑中，對于(A)成分和(B)成分的種類、(B)成分的優(yōu)選例子、(B)成分的優(yōu)選組合方式、(A)成分和(B)成分的配合量、比率等，與前述“1.肥厚性瘢痕和/或瘢痕瘤的預(yù)防或治療劑”的情況相同。另外，本發(fā)明的肉芽組織的形成抑制劑中，對于(A)成分和(B)成分以外可以配合的其它成分、制劑形態(tài)、用量等，也與前述“1.肥厚性瘢痕和/或瘢痕瘤的預(yù)防或治療劑”的情況相同。本發(fā)明的肉芽組織的形成抑制劑，可以抑制肉芽組織的形成，因此可以為了肥厚性瘢痕、瘢痕瘤、皮膚的膨起、變色(發(fā)紅、暗淡)、緊繃、發(fā)硬、彈性降低等由于肉芽組織的過剩形成而產(chǎn)生的皮膚疾病、皮膚癥狀的預(yù)防或治療而使用。3.外用組合物本發(fā)明的外用組合物的特征在于，其含有(A)肝素類似物質(zhì)，(B-1)選自由尿囊素及其衍生物組成的組中的至少一種，和(B-2)選自由甘草酸、甘草次酸、它們的衍生物、和它們的鹽組成的組中的至少一種。本發(fā)明的外用組合物中，對于(A)成分、(B-1)成分、和(B-2)成分的種類、它們的優(yōu)選例子、它們的配合量、比率等，與前述“1.肥厚性瘢痕和/或瘢痕瘤的預(yù)防或治療劑”的情況相同。另外，本發(fā)明的外用組合物中，對于(A)成分、(B-1)成分、和(B-2)成分以外可以配合的其它成分、制劑形態(tài)、用量等，也與前述“1.肥厚性瘢痕和/或瘢痕瘤的預(yù)防或治療劑”的情況相同。本發(fā)明的外用組合物，肥厚性瘢痕和/或瘢痕瘤的預(yù)防或治療效果、肉芽組織的形成抑制作用卓越，可以為了肥厚性瘢痕、瘢痕瘤、皮膚的膨起、發(fā)紅、緊繃、發(fā)硬等皮膚疾病、皮膚癥狀的預(yù)防或治療而合適地使用。實施例以下示出實施例對本發(fā)明進一步具體說明，但是本發(fā)明不被它們所限定。試驗例1：肉芽組織的形成抑制作用的評價在7周齡(包括馴化期間1周)的Slc：Wistar大鼠的背部正中線上形成小切口，插入1個調(diào)整為約30mg的進行了滅菌的小棉球(“Richimond小棉球”、AGSAJAPANCO.,LTD.制)后，將切開部縫合。自縫合6小時后，在小棉球埋植部位的皮膚上涂布(初次涂布)表1所示的凝膠劑約1g。由初次涂布起以24小時間隔，1天1次、總計6天、在小棉球埋植部位涂布表1所示的凝膠劑約1g。在最終涂布的次日，由大鼠背部，將包圍小棉球形成的肉芽與小棉球一起摘除。將所摘除的肉芽干燥后測定重量，將其作為肉芽干燥重量。另外，作為對照，不進行凝膠劑的涂布，除此之外通過與前述相同的方法，求出肉芽干燥重量。由肉芽干燥重量減去所埋植的小棉球的重量得到的值作為肉芽重量。需要說明的是，本試驗中，每1組使用10只大鼠，算出肉芽重量的平均值。另外，由所得到的肉芽重量，根據(jù)以下的式子，算出肉芽形成抑制率(％)。[數(shù)學(xué)式1]肉芽形成抑制率(％)＝100-{(涂布了凝膠狀制劑時的肉芽重量/對照的肉芽重量)×100}通過各凝膠劑的涂布而確認到的肉芽形成抑制率如表1所示。由該結(jié)果確認了組合使用肝素類似物質(zhì)和尿囊素的情況(實施例1及2)下，與單獨肝素類似物質(zhì)的情況(比較例1)相比，肉芽形成抑制率升高至1.7倍以上。進而，組合肝素類似物質(zhì)、尿囊素、和甘草酸二鉀的情況(實施例3)下，發(fā)現(xiàn)肉芽形成抑制率的飛躍性的提高。由以上的結(jié)果可知，肝素類似物質(zhì)和尿囊素的組合使用，以及肝素類似物質(zhì)、尿囊素和甘草酸二鉀的組合使用，肉芽組織的形成抑制作用高，對于肥厚性瘢痕和/或瘢痕瘤的預(yù)防或治療是有效的。[表1]比較例1實施例1實施例2實施例3肝素類似物質(zhì)0.30.30.30.3尿囊素-0.211甘草酸二鉀---1羧基乙烯基聚合物0.60.60.60.6三異丙醇胺0.80.80.80.8依地酸鈉水合物0.050.050.050.05純化水余量余量余量余量總計100100100100肉芽形成抑制率(％)4.67.88.612.5表中，各成分的配合量的單位為“重量％”。試驗例2：創(chuàng)傷痕跡的治療效果的評價通過在皮膚的創(chuàng)傷痕跡(擦傷、切傷的痕跡)確認到膨起、緊繃、變色(發(fā)紅、暗淡)等且存在瘢痕瘤、肥厚性瘢痕的癥狀的受試者10名，評價表2所示的霜劑的治療效果。具體的試驗方法和試驗結(jié)果如下所述。1.試驗方法給藥方法具體而言，將受試者分為各5名的2組，一組中，將表2所示的實施例4的霜劑涂布于患部，另一組中，將表2所示的比較例2的霜劑涂布于患部。需要說明的是，對于兩組，霜劑的涂布都以0.2g、1天1次的頻率進行1個月。[表2]比較例2實施例4肝素類似物質(zhì)0.30.3尿囊素-0.2甘草酸二鉀-1.0丙二醇5.05.01，3-丁二醇5.05.0白凡士林3.03.0液體石蠟5.05.0微晶蠟3.53.5二甲基聚硅氧烷0.20.2硬脂醇5.55.5聚氧亞乙基二十二烷基醚2.02.0聚氧亞乙基硬脂基醚2.02.0單硬脂酸脫水山梨糖醇酯1.01.0黃原膠0.50.5對羥基苯甲酸丙酯0.10.1對羥基苯甲酸甲酯0.20.2依地酸鈉水合物0.10.1純化水余量余量總計100.0100.0表中，各成分的配合量的單位為“重量％”。患部的膨起、緊繃、和變色(發(fā)紅、暗淡)的肉眼評價各霜劑的涂布1個月后，對于患部的膨起、緊繃、和變色(發(fā)紅、暗淡)分別用肉眼進行觀察，根據(jù)下述判定基準將治療效果評分化，求出各組的評分的平均值。需要說明的是，對于患部的膨起的評價，僅對于發(fā)現(xiàn)了癥狀的受試者進行評價，涂布了比較例的霜劑的組中，對于2名受試者進行評價，涂布了實施例的霜劑的組中，對于1名受試者進行評價。＜判定基準＞評分3：與霜劑的涂布前相比顯著改善。2：與霜劑的涂布前相比改善。1：與霜劑的涂布前相比稍微改善。0：與霜劑的涂布前相比幾乎沒有發(fā)現(xiàn)改善。皮膚彈性的評價各霜劑的涂布前及涂布1個月后，患部的彈性指標(R7、純彈性)通過CutometerMPA580(IntegralCorporation制)求出，由此進行皮膚彈性的測定。另外，對于健康的皮膚部位也同樣地進行皮膚彈性的測定，求出健康的皮膚部位的皮膚彈性設(shè)為1時的患部的皮膚彈性的相對值。需要說明的是，皮膚彈性的評價，對于由涂布了實施例4的霜劑的組中隨機抽出的3名受試者進行。皮膚顏色的評價各霜劑的涂布前及涂布1個月后，患部的色調(diào)(Hue)和亮度(Value)使用分光比色計(分光比色計CM-700d、KONICAMINOLTA,INC.制)測定。另外，作為比較，對于健康的皮膚部位的色調(diào)和亮度也進行測定。本試驗中，對于患部和健康皮膚部的多個部位進行測定。需要說明的是，皮膚顏色的評價，對于每1組隨機抽出的4名受試者進行。2.試驗結(jié)果肉眼評價患部的膨起、緊繃、和變色(發(fā)紅、暗淡)得到的結(jié)果如表3所示。由該結(jié)果確認了組合使用肝素類似物質(zhì)、尿囊素和甘草酸二鉀的情況(實施例4)下，與單獨肝素類似物質(zhì)(比較例2)相比，患部的膨起、緊繃、和變色(發(fā)紅、暗淡)的治療效果高。特別是利用實施例4的霜劑實現(xiàn)的患部的膨起的治療效果，與比較例2的霜劑的情況相比，格外提高。[表3]另外，皮膚彈性用Cutometer測定得到的結(jié)果如表4所示。需要說明的是，健康皮膚的皮膚彈性設(shè)為1時的患部的皮膚彈性的相對值為越低的值則彈性越小，為越高的值則彈性越高。由表4可知，實施例4的霜劑的涂布前的患部，與健康皮膚相比彈性低，但是實施例4的霜劑的涂布后，與健康皮膚同等或者彈性升高到更高，患部的癥狀得到有效改善。[表4]進而，皮膚的顏色用分光比色計測定得到的結(jié)果如圖1及2所示。圖1示出涂布了實施例4的霜劑的組內(nèi)4名受試者的結(jié)果，圖2示出涂布了比較例2的霜劑的組內(nèi)3名受試者的結(jié)果。需要說明的是，圖1及2中，橫軸表示色調(diào)(Hue)，表示隨著向右前進而接近于黃色，隨著向左前進而接近于紅色。另外，圖1及2中，縱軸表示亮度(Value)，表示值越大則越明亮。如圖1所示，涂布了實施例4的霜劑的情況下，患部的發(fā)紅減少而亮度也增加，形成接近于健康皮膚的顏色。另一方面，如圖2所示，涂布了比較例2的霜劑的情況下，與涂布前相比，幾乎沒有發(fā)現(xiàn)患部的顏色變化。由以上的結(jié)果可知，組合肝素類似物質(zhì)、尿囊素和甘草酸二鉀的情況下，患部的膨起、緊繃、和變色(發(fā)紅、暗淡)的治療效果格外優(yōu)異，可以有效地治療瘢痕瘤、肥厚性瘢痕。制劑例制造表5所示組成的霜劑(實施例5～7)、表6所示的洗劑(實施例8～13)、表7所示的凝膠劑(實施例14～18)、和表8所示的乳液劑(實施例19～24)。確認了這些制劑都與前述試驗例2的情況同樣地，患部的膨起、緊繃、和變色(發(fā)紅、暗淡)的治療效果格外優(yōu)異，可以有效地治療瘢痕瘤、肥厚性瘢痕。[表5]霜劑實施例5實施例6實施例7肝素類似物質(zhì)0.30.30.3尿囊素0.20.20.2甘草酸二鉀1.01.01.0丙二醇5.05.05.01，3-丁二醇5.05.05.0白凡士林3.03.02.0液體石蠟8.05.56.0微晶蠟2.03.54.0二甲基聚硅氧烷0.20.20.2硬脂醇4.05.55.0聚氧亞乙基二十二烷基醚1.82.02.0聚氧亞乙基硬脂基醚1.82.02.0單硬脂酸脫水山梨糖醇酯1.20.91.0黃原膠0.50.50.5對羥基苯甲酸丙酯0.10.10.1對羥基苯甲酸甲酯0.20.20.2依地酸鈉水合物0.10.10.1純化水余量余量余量總計100.0100.0100.0表中，各成分的配合量的單位為“重量％”。[表6]洗劑表中，各成分的配合量的單位為“重量％”。[表7]凝膠劑實施例14實施例15實施例16實施例17實施例18肝素類似物質(zhì)0.30.30.30.30.3尿囊素0.20.20.20.20.2甘草酸二鉀1.01.01.01.01.0丙二醇1.01.01.02.02.0羥丙基甲基纖維素0.20.250.30.40.40羧基乙烯基聚合物1.21.21.01.01.00三異丙醇胺1.00.70.70.70.7異丙醇25.025.025.025.025.0純化水余量余量余量余量余量總計100.0100.0100.0100.0100.0表中，各成分的配合量的單位為“重量％”。[表8]乳液劑表中，各成分的配合量的單位為“重量％”。當(dāng)前第1頁1 2 3