本發(fā)明涉及制藥工業(yè)領(lǐng)域。本發(fā)明尤其涉及用于預(yù)防和治療過敏性鼻炎的藥物組合物。

背景技術(shù)：

過敏性鼻炎在歐洲和西方國(guó)家是一種普遍性的疾病。在鼻黏膜的局部暴露在過敏原的情況下，通過IgE介導(dǎo)的反應(yīng)導(dǎo)致鼻塞、分泌過多以及打噴嚏發(fā)作，主要也與過敏性結(jié)膜炎、睡眠和一般健康狀況的紊亂有關(guān)。

對(duì)于過敏性鼻炎的治療，建議避免或減少對(duì)過敏原的接觸，采取局部或全身使用藥物治療，特別是抗組胺藥(antihistamines)和皮質(zhì)類固醇藥(corticosteroids)。這些藥物的副作用，如萎縮性鼻炎的傾向和疲勞，是相當(dāng)罕見的且無(wú)論如何是必須加以考慮的。

然而，對(duì)于患者治療的依從性是有限的并且不充分的，導(dǎo)致涉及其他過敏原疾病的“水平”擴(kuò)散以及向過敏性哮喘的方向“垂直”擴(kuò)散的風(fēng)險(xiǎn)。

因此，人們希望有替代的治療方法，以確?；颊邎?jiān)持良好的治療，從而避免萎縮性鼻炎水平和垂直擴(kuò)散的上述風(fēng)險(xiǎn)。

專利申請(qǐng)WO2004/045556公開了一種用于預(yù)防或治療患者的過敏性炎癥的方法，包括給患者施用抑制活性氧的化合物。

在上述的專利申請(qǐng)中，通過術(shù)語(yǔ)“過敏性炎癥”是包括呼吸道的上皮細(xì)胞和鼻粘膜的過敏性炎癥的幾種疾病的意思。

所討論的化合物可以是NADH/NADPH氧化酶抑制劑、超氧化物歧化酶抑制劑或抑制活性氧的活性的化合物。后者化合物的其中一個(gè)可以是生育酚。

專利申請(qǐng)US2010/0076072涉及用于治療炎癥的方法，其包括服用含有至少90％α-生育酚的生育酚。沒有具體提到過敏性鼻炎的治療。

專利申請(qǐng)DE4327089A1請(qǐng)求保護(hù)在過敏、咳嗽和打噴嚏的情況下，以及輕度哮喘的情況下，一種對(duì)眼睛、鼻子和喉嚨的外部治療的藥劑，其中含有維生素E，可選地與介質(zhì)釋放抑制劑和/或維生素A結(jié)合，可選地與B系列維生素、維生素C、防腐劑、乳化劑、載體和佐劑的組中的一個(gè)或多個(gè)化合物結(jié)合。

雖然介質(zhì)釋放抑制劑被要求作為可選的，但實(shí)際上在該申請(qǐng)中描述并舉例說明的僅僅是含有這種抑制劑的藥劑。此外，闡述了根據(jù)該發(fā)明的藥劑具有協(xié)同作用，并且維生素E出人意料地改善色甘酸(cromoglycate)及其衍生物的功效和吸收，然而顯示或提到維生素E是唯一的活性物質(zhì)的藥劑沒有效果。

JP2003128552A公開了一種水性滴眼液組合物，包括i.a.嘌呤化合物(xanthin compound)、D，L-α-生育酚乙酸酯和聚山梨醇酯80，其可以用于過敏性鼻炎的治療。

US4269835和US4364945公開了一種組合物，將其局部施用到鼻腔通道用于治療花粉癥和鼻過敏問題，其基本上由緩沖的等滲溶液組成，含有一種抗組胺劑和飽和的一種或多種天然和合成的生育酚異構(gòu)體或其中一種生育酚的異構(gòu)體的酯。這些組合物還可以包括乳化劑以幫助在溶液中持有維生素E化合物。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的是能提供一種用于預(yù)防和治療過敏性鼻炎的新的治療方法，其大體上是無(wú)副作用的而且能夠確?；颊邔?duì)治療有良好的依從性。

這個(gè)目的已經(jīng)通過提供一種用于過敏性鼻炎的預(yù)防或治療的局部施用的組合物得以實(shí)現(xiàn)，該組合物由α-生育酚的酯和油性賦形劑(oily vehicle)組成，α-生育酚的酯選自由α-生育酚乙酸酯、正丙酸酯和亞油酸酯組成的組，油性賦形劑(oily vehicle)選自以下物質(zhì)組成的組：氫化聚異丁烯、氫化聚癸烯以及氫化聚異丁烯和/或帶有氫化聚烯烴的氫化聚癸烯的混合物，特別是氫化6至14個(gè)碳的氫化聚烯烴、辛酸/癸酸甘油三酯、植物油(Olus Oil)、猴面包樹油(Adansonia Digitata Oil)、猴面包樹籽油(Adansonia Digitata Seed Oil)、鯨蠟醇辛酸酯/癸酸酯(Coco-Caprylate/Caprate)、橄欖角鯊?fù)?Olive Squalane)、橄欖角鯊烯(Olive Squalene)、向日葵(Heliantus Annus)籽油、鯨蠟醇辛酸酯(Coco-Caprylate)、異壬酸異壬酯(Isononyl Isononanoate)、環(huán)戊硅氧烷(Cyclopentasiloxane)、及其混合物。

優(yōu)選地，α-生育酚的上述酯是α-生育酚乙酸酯、正丙酸酯或亞油酸酯。

特別優(yōu)選的是使用α-生育酚乙酸酯。

優(yōu)選地，按組合物的總重量計(jì)，該組合物包括3％至80％的生育酚的酯，適當(dāng)?shù)?％至40％的生育酚的酯，有利地10％至30％的生育酚的酯。

優(yōu)選的賦形劑由氫化聚癸烯組成。

特別優(yōu)選組合物由α-生育酚乙酸酯和氫化聚癸烯。

有利的是，該組合物由10-30％的α-生育酚乙酸酯和70-90％氫化聚癸烯組成。

除非另有說明，在本申請(qǐng)中給出的所有百分比均為按組合物的總重量計(jì)的重量百分比。

優(yōu)選實(shí)施例的詳細(xì)描述

上述專利申請(qǐng)WO2004/045556和US2010/0076072提到在預(yù)防和治療炎癥中可以任意使用生育酚，炎癥包括過敏性炎癥，憑借其抗氧化劑和活性氧抑制劑的特征以達(dá)到目的。人們知道這些特征已經(jīng)很長(zhǎng)時(shí)間，并僅涉及任意使用生育酚而不是其酯(其中芳環(huán)上的羥基受阻)以及實(shí)際上有問題的兩項(xiàng)專利申請(qǐng)沒有提及對(duì)生育酚的酯類用于所推薦的治療的可能性。

本申請(qǐng)人已生產(chǎn)了許多年基于α-生育酚乙酸酯的制備，以O(shè)ris(14％的α-生育酚乙酸酯和86％氫化聚癸烯)的名稱在市場(chǎng)上銷售，施用于口腔-咽部粘膜，有潤(rùn)膚劑和保護(hù)作用。鑒于在咽炎的預(yù)防和治療中觀察到的有利的效果，這超越了對(duì)粘膜的簡(jiǎn)單的潤(rùn)膚效果的預(yù)期，并鑒于對(duì)過敏性鼻炎的可替代的治療方法的上述突出的需要，申請(qǐng)人已經(jīng)認(rèn)為核實(shí)上述產(chǎn)品是否顯示對(duì)過敏性鼻炎患者的鼻粘膜的效果。

考慮到生育酚乙酸酯不發(fā)揮以上引用的現(xiàn)有技術(shù)中的兩篇文件中提到的抗氧化作用，實(shí)際上發(fā)現(xiàn)，在一個(gè)完全令人驚奇的方式，正如將從以下描述的實(shí)驗(yàn)結(jié)果證明，該產(chǎn)品Oris發(fā)揮了相對(duì)于過敏性鼻炎預(yù)防和治療作用。

從二月底至5月初(早期開花植物花粉的傳播的季節(jié)，尤其是樺樹)期間，17例有明顯的回憶示范的過敏性鼻炎患者通過用Oris施用至鼻粘膜進(jìn)行治療?；颊弑辉试S保持、減少或暫停使用抗組胺藥(氯雷他定或地氯雷他定)和局部莫米松，此前獲得了極大地成功。

方法

取決于空氣中花粉的負(fù)荷，根據(jù)需要和效果，Oris不得不通過噴霧每天進(jìn)行4至6次施加到鼻粘膜。過敏性鼻炎之后，部分患者出現(xiàn)病側(cè)的診斷，如鼻竇炎(n＝7)，上呼吸道感染(n＝8)，咽鼓管障礙(n＝6)，呼吸系統(tǒng)疾病/與睡眠有關(guān)的打鼾(n＝9)等。7例患者過敏之前從未治療，8例患者對(duì)至今所采用的藥物(塞替利嗪、氯雷他定、地氯雷他定、莫米松)治療不滿。2例患者對(duì)其過敏的治療滿意，但表現(xiàn)出自己愿意嘗試替換的療法。推薦所有患者避免接觸過敏原，并規(guī)定患者為鼻子采用抗組胺劑和外用皮質(zhì)類固醇噴劑的經(jīng)典療法。此外，要求他們完成對(duì)鼻子用產(chǎn)品Oris局部用藥的測(cè)試。

結(jié)果

所有17例患者用Oris自我治療，噴入鼻內(nèi)每天4至6次。10例患者在治療結(jié)束時(shí)進(jìn)行了檢查，其他7例是通過電話詢問。

所有患者均確信對(duì)鼻呼吸、鼻分泌物、睡眠和日常生活和工作場(chǎng)所的整體生活質(zhì)量效果明顯的存在。所有患者報(bào)告減少采用抗組胺藥和/或莫米松的療法，五例患者完全停止之前使用的療法。所有患者均表示下個(gè)花粉傳播的季節(jié)也愿意繼續(xù)使用Oris。

沒有觀察到過敏性結(jié)膜炎的改善。

根據(jù)一個(gè)沒有約束力假設(shè)，Oris的有利效果，也就是α-生育酚乙酸酯和氫化聚癸烯的組合物，對(duì)過敏性鼻炎可能是由于在黏膜上形成膜，其局部地防止了與過敏原的接觸-在這種特定情況下樺樹花粉-與致敏粘膜。還可以想到，α-生育酚乙酸酯可能在花粉的表面蛋白質(zhì)上發(fā)揮化學(xué)作用，這可能削弱或抵消過敏原的攻擊性。

還制備下列制劑：

1)

α-生育酚亞油酸酯14％

氫化聚癸烯86％

2)

α-生育酚乙酸酯10％

氫化聚異丁烯90％

3)

α-生育酚乙酸酯25％

植物油(Olus Oil)75％

上面報(bào)告的三組制劑分別對(duì)三組每組5例具有一定診斷的過敏性鼻炎患者進(jìn)行初步試驗(yàn)，在上述報(bào)道的試驗(yàn)的相同的實(shí)驗(yàn)條件下進(jìn)行，采用通過噴霧到鼻腔粘膜每天4至6次，為期30天的自我給藥制劑，得到的結(jié)果類似于產(chǎn)品Oris測(cè)試獲得的結(jié)果。