一種1h-1,2,4-三氮唑的合成工藝的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明公開(kāi)了一種1H?1,2,4?三氮唑的合成工藝，其合成步驟如下：(1)向高壓反應(yīng)釜中依次加入甲酸酯、水合肼和銨鹽，在密封攪拌狀態(tài)下，將反應(yīng)釜加壓并緩慢升溫至反應(yīng)溫度，反應(yīng)結(jié)束后，緩慢降低反應(yīng)溫度并利用余熱蒸出副產(chǎn)物甲醇，得到白色乳狀物。(2)將所述白色乳狀物轉(zhuǎn)移至反應(yīng)釜中，加入乙醇，加熱回流反應(yīng)得到混合液，將混合液經(jīng)濾筒熱過(guò)濾至結(jié)晶釜，濾液在結(jié)晶釜中冷卻至室溫，析出白色晶體，離心分離后，經(jīng)熱風(fēng)烘箱干燥即可得到1H?1,2,4?三氮唑。本發(fā)明通過(guò)甲酸酯和銨鹽在高溫高壓條件下分解的氨直接氨解得到甲酰胺與水合肼反應(yīng)，有效的提高了整個(gè)化學(xué)反應(yīng)速度，降低了反應(yīng)溫度，提高了產(chǎn)品收率，整體合成工藝簡(jiǎn)單，能耗低，三廢排放少。
【專利說(shuō)明】
_種1H-1 ,2,4-三氮唑的合成工藝
技術(shù)領(lǐng)域
[0001 ]本發(fā)明涉及有機(jī)合成領(lǐng)域，尤其涉及一種1H-1，2,4-三氮唑的合成工藝。
【背景技術(shù)】
[0002] 1，2，4-三氮唑純品為白色晶體，工業(yè)品為粉紅色或褐色固體，熔點(diǎn)為11%~-121 °C，分解溫度在220°C以上，易溶于水，微溶于乙酸乙酯、丙酮，不溶于氯仿、苯。
[0003] 自從1885年J. A. Bladin首次合成1，2，4-三氮唑以來(lái)，含1，2，4-三氮唑的雜環(huán)化合 物發(fā)展異常迅速。全世界的化學(xué)研究者合成了大量含1，2，4-三氮唑的化合物，并發(fā)現(xiàn)此類 物質(zhì)含有各種各樣的生理活性，因此在經(jīng)歷的百年的發(fā)展之后，1，2,4_三氮唑依然受到全 世界藥物合成、有機(jī)合成、含唑材料等方面的專家的重視。
[0004] 20世紀(jì)60年代，荷蘭的N.v-Pnlipn Dnphan公司合成了第一個(gè)1，2,4-三氮唑類殺 菌劑威菌靈，這是人類最早使用的三氮唑類農(nóng)藥。1973年拜耳公司推出了第一個(gè)具有手性 碳的商品化殺菌劑三唑酮。20世紀(jì)八十年代上市的產(chǎn)品有：1980年上市的粉唑醇、苯醚甲環(huán) 唑；1984年生產(chǎn)的四氟醚唑；1986年上市的已唑醇、環(huán)丙唑醇；1988年上市的烯唑醇等。20世 紀(jì)90年代，1991年上市的腈菌唑：1992年上市的糠菌唑、滅菌唑；1993年的氟硅唑和戊唑醇； 1994年上市的種菌唑、氟硅唑、亞胺唑等。二^^一世紀(jì)，2002年上市的氟硅唑等。隨著科技的 發(fā)展，研究人員深入研究發(fā)現(xiàn)，有些三氮唑類化合物不僅具有殺菌活性，還有殺蟲(chóng)、殺螨、除 草、植物生長(zhǎng)調(diào)節(jié)作用。
[0005] 過(guò)去十幾年里，三氮唑類的各種醫(yī)藥產(chǎn)品也被研發(fā)出來(lái)，用于醫(yī)藥的各個(gè)領(lǐng)域，例 如抗真菌菌藥物領(lǐng)域、抗腫瘤藥物領(lǐng)域、抗病毒藥物領(lǐng)域、抗精神作用藥物領(lǐng)域，除此之外 在抗高血壓、避孕、抗過(guò)敏、催眠、抗支氣管擴(kuò)張等方面也不斷有三唑類醫(yī)藥產(chǎn)品被研發(fā)出 來(lái)。其中最典型的幾種產(chǎn)品是治療偏頭痛的苯甲酸利扎曲坦；用于治療晚期乳腺癌的來(lái)曲 唑;治療真菌病的伏立康唑;核苷酸類抗病毒藥病毒唑等。
[0006] 目前，文獻(xiàn)報(bào)道的合成1，2,4_三氮唑合成的主要工藝路線有以下幾種：
[0007] (1) 3-氨基-1，2，4-三氮唑重氮脫氨法。工藝合成路線如下所示，相關(guān)文獻(xiàn)包括： Hydrogen cyanide chemistry.6.Cyanogen condensation with cyanide,ffiley,D.ff.et al.,Journal of Organic Chemistry,1976；The l_(or 4_)[2_dialkylaminoethyl]-l，2， 4-triazoles.Preparation and pharmacodynamics results,Henichart,Jean P.et al., Chimica Therapeutica，1973·1，2，4_Triazole，Ainsworth，C.Organic Syntheses,1960. 這一方法先利用水合肼與單氰胺反應(yīng)獲得的氨基胍，再與甲酸反應(yīng)得到3-氨基-1，2,4-三 氮唑，然后通過(guò)重氮化脫氨得到1H-1，2，4_三氮唑。這一方法整體反應(yīng)條件溫和，收率高。但 反應(yīng)步驟繁瑣，總體成本相對(duì)較高。
[0008] Π
[0009] (2) 1，3，5-三嗪和肼鹽混合在無(wú)水乙醇中回流得到1，2，4-三氮唑，合成工藝路線 如下所不，（相關(guān)文獻(xiàn)包括Triazines.XVI.A new synthesis for 1,2,4-triazoles · Grundmann ， Christoph and Ratz,Rudi.Journal of Organic Chemistry, 1956.)這一方法由于原料成本較高，不適合大規(guī)模工業(yè)生產(chǎn)。
[0010]
[0011] (3)水合肼甲酰胺法。工藝合成路線如下所示，（相關(guān)文獻(xiàn)包括：l，2,4-TriaZ〇l e， Beer，Hans ·歐洲專利，44438，1982 ; Direct preparation for 1,2,4-triazole from hydrazine and formamide.Petree,Harris E.et al.美國(guó)專利U.S4267347,1981)該方法 在170-180°C的甲酰胺中滴加水合肼，邊滴加邊加熱脫水得到1，2,4-三氮唑。這是國(guó)內(nèi)1，2， 4-三氮唑生產(chǎn)主要采取的工藝，但由于甲酰胺在反應(yīng)過(guò)程中難以反應(yīng)完全，回收和分離困 難。
[0012]
[0013] (4)甲酸、水合肼、氨氣法。工藝合成路線如下所示，相關(guān)文獻(xiàn)包括:Process for preparation of 1,2,4-triazole with minimum formation of 4-amin〇-l,2,4-triazole.Bhanuchandra,Shah Dipakkumar.,印度專利，2009MU01331,，2010; 1 氫-1,2,4-三氮唑的制備，郭慶銘等，中國(guó)專利，CN 86100562A;顆粒狀1，2，4-三氮唑鈉鹽的制備，高建 勛等人，中國(guó)專利，CN 102212038A，該方法是將甲酸在130°C下通入氨氣，升溫到155°C后加 入水合肼，最終也可以獲得1，2,4_三氮唑。這一工藝原料簡(jiǎn)單，但甲酸對(duì)設(shè)備腐蝕性較大， 后期在155攝氏度條件下脫水能耗高。
[0014] HC00H+NH3-HC00NH4
[0015]
[0016] (5)雙酰肼、氨氣法。工藝合成路線如下所示，相關(guān)文獻(xiàn)包括：Nuclear substitutedP-Aminoethy 1-1,2,4trazoles,Ainsworth,et al · J.Am.Chem.Soc. 1955,該方 法利用雙酰肼和液氨在水熱釜中200攝氏度高壓反應(yīng)24小時(shí)，獲得三氮唑。收率通常為 70%-80%。這一工藝避免了甲酸對(duì)設(shè)備的腐蝕以及脫水過(guò)程中的高能耗缺點(diǎn)，但反應(yīng)溫度 高且壓力大，對(duì)設(shè)備要求較高。難以大規(guī)模工業(yè)生產(chǎn)。
[0017]
[0018] (6)甲乙酮連氮甲酰胺法。工藝合成路線如下所示，相關(guān)文獻(xiàn)包括：Method of producingl，2，4-triazole by the cyclocondensation reaction of formamide with ketazines in the presence of water with distillative removal of the ketone byproduct.Nagata，Nobuhiro et al·美國(guó)專利，U.S.6002015，1999;Triazole catalysts and methods of making and using the same .Elgammal,Ramez A.and Foister, Shane. PCT專利，2011035064，2011，該方法將甲乙酮連氮和水一起滴加入170攝氏度左右的 甲酰胺中，副產(chǎn)品甲乙酮回收，可以獲得高產(chǎn)率的三氮唑。甲乙酮連氮是水合肼生產(chǎn)的中間 產(chǎn)品，回收的甲乙酮是合成甲乙酮連氮的中間原料，所以整體工藝能耗較低，但該方法工藝 復(fù)雜，設(shè)備要求較高。
[0019]
[0020]從三氮唑合成的機(jī)理上講，是甲酰胺先與水合肼反應(yīng)生成甲酰肼和氨，甲酰肼再 與甲酰胺發(fā)生親核加成及分子間脫水合環(huán)得到三氮唑。其反應(yīng)溫度和脫水的速度在整個(gè)反 應(yīng)過(guò)程的關(guān)鍵條件，因此現(xiàn)有工藝整體上相對(duì)能耗較高，也正因如此，1H-1，2，4-三氮唑合 成的工藝仍需進(jìn)一步的優(yōu)化和改進(jìn)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0021 ]本發(fā)明的目的是為克服上述現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種投料簡(jiǎn)便，副反應(yīng)少，生產(chǎn) 成本低，能夠?qū)崿F(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)的1H-1，2，4_三氮唑的合成新工藝。
[0022]為了實(shí)現(xiàn)上述目的，發(fā)明人通過(guò)大量試驗(yàn)研究和不懈探索，最終獲得了如下技術(shù) 方案：
[0023] 一種1H-1，2，4-三氮唑的合成工藝，合成步驟如下：
[0024] (1)向高壓反應(yīng)釜中依次加入甲酸酯、水合肼和銨鹽，在密封攪拌狀態(tài)下，將反應(yīng) 釜加壓并緩慢升溫至反應(yīng)溫度，反應(yīng)結(jié)束后，緩慢降低反應(yīng)溫度并利用余熱蒸出副產(chǎn)物甲 醇，得到白色乳狀物。
[0025] (2)將所述白色乳狀物轉(zhuǎn)移至反應(yīng)釜中，加入乙醇，加熱回流反應(yīng)得到混合液，將 混合液經(jīng)濾筒熱過(guò)濾至結(jié)晶釜，濾液在結(jié)晶釜中冷卻至室溫，析出白色晶體，離心分離后， 經(jīng)熱風(fēng)烘箱干燥即可得到1H-1，2，4-三氮唑。
[0026] 優(yōu)選的，所述步驟(1)中水合肼的濃度為85% ;
[0027] 優(yōu)選的，所述步驟(1)中的銨鹽為氯化銨、硫酸氨或碳酸氫銨；
[0028] 進(jìn)一步優(yōu)選的，所述步驟(1)中的銨鹽為氯化銨。
[0029] 優(yōu)選的，所述步驟(1)中的甲酸酯為甲酸甲酯、甲酸乙酯或甲酸丁酯；
[0030] 進(jìn)一步優(yōu)選的，所述步驟(1)中的甲酸酯為甲酸甲酯；
[0031] 優(yōu)選的，所述步驟(1)中甲酸酯、水合肼和銨鹽的投料質(zhì)量比為(4-6):2: (1-2);
[0032] 進(jìn)一步優(yōu)選的，所述步驟(1)中甲酸酯、水合肼和銨鹽的投料質(zhì)量比為5:2:1.3; [0033] 優(yōu)選的，所述步驟(1)中反應(yīng)溫度為120-130°C，反應(yīng)時(shí)間為1 -2小時(shí)；
[0034]進(jìn)一步優(yōu)選的，所述步驟(1)中反應(yīng)時(shí)間為1.5小時(shí)；
[0035]優(yōu)選的，所述步驟(2)中乙醇的體積分?jǐn)?shù)為95%，所述乙醇與步驟（1)中甲酸酯投 料體積比為1:1;
[0036]優(yōu)選的，所述熱風(fēng)烘箱干燥的溫度為80-85Γ。
[0037]優(yōu)選的，所述甲酸酯、水合肼、銨鹽和乙醇均為化學(xué)純。
[0038]本發(fā)明工藝路線如下所示：
[0039]
[0040] 本發(fā)明通過(guò)高壓反應(yīng)釜，利用高溫條件下甲酸酯在堿性條件下水解生成甲酸與相 應(yīng)銨鹽分解出來(lái)氨生成甲酰胺，甲酰胺與水合肼縮合脫水生成三氮唑。同時(shí)脫出的水再參 與甲酸甲酯的水解，使得整個(gè)反應(yīng)體系向三氮唑方向進(jìn)行。整體反應(yīng)機(jī)理如下所示：
[0041
[0042] 甲酸酯在提供甲酸的同時(shí)反應(yīng)掉縮合過(guò)程產(chǎn)生的水，提高了甲酸酰胺化反應(yīng)以及 三氮唑合環(huán)反應(yīng)的速率，有效避免了現(xiàn)有工藝中脫水環(huán)節(jié)能耗高的問(wèn)題。
[0043] 氯化銨在反應(yīng)體系中通過(guò)熱分解提供部分酰胺化反應(yīng)需要的氨，同時(shí)在水合肼溶 液中與反應(yīng)產(chǎn)生的氨形成穩(wěn)定的弱堿性環(huán)境，利于甲酸酯水解反應(yīng)的穩(wěn)定進(jìn)行。
[0044] 與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明涉及的合成工藝具有如下有益效果：
[0045] (1)本發(fā)明以利用高壓反應(yīng)釜，利用高溫條件下甲酸酯在高溫高壓條件下與相應(yīng) 銨鹽分解出來(lái)氨生成甲酰胺，甲酰胺與水合肼縮合脫水生成三氮唑。同時(shí)脫出的水再參與 甲酸甲酯的水解，使得整個(gè)反應(yīng)體系向三氮唑方向進(jìn)行。降低了反應(yīng)溫度，簡(jiǎn)化了合成工藝 的步驟，減少了副反應(yīng)的發(fā)生，保證了產(chǎn)品至質(zhì)量，提高了產(chǎn)率，反應(yīng)收率以水合肼計(jì)高于 90% ；
[0046] (2)本發(fā)明利用甲酸甲酯和氯化銨為原料，相對(duì)于傳統(tǒng)工藝原料成本低，毒性小， 反應(yīng)工序簡(jiǎn)單和能耗少，廢液排放少，易于工業(yè)化生產(chǎn)，大大降低了生產(chǎn)成本；
[0047] (3)整個(gè)反應(yīng)在封閉的反應(yīng)體系中進(jìn)行，反應(yīng)產(chǎn)生的水解甲醇可以回收利用用以 生產(chǎn)甲酸甲酯，提純工藝使用的乙醇可以通過(guò)重蒸循環(huán)利用，幾乎無(wú)廢水排放，降低環(huán)境污 染，保護(hù)環(huán)境。
【附圖說(shuō)明】
[0048]圖1是實(shí)施例1合成產(chǎn)物的1H NMR譜圖；
[0049]圖2是實(shí)施例1合成產(chǎn)物的FTIR譜圖；
[0050]圖3是實(shí)施例1合成產(chǎn)物的高效液相色譜圖；
[0051 ]圖4是對(duì)比例1合成產(chǎn)物的高效液相色譜圖。
【具體實(shí)施方式】
[0052] 以下是本發(fā)明的具體實(shí)施例，對(duì)本發(fā)明的技術(shù)方案做進(jìn)一步作描述，但是本發(fā)明 的保護(hù)范圍并不限于這些實(shí)施例。凡是不背離本發(fā)明構(gòu)思的改變或等同替代均包括在本發(fā) 明的保護(hù)范圍之內(nèi)。
[0053] 實(shí)施例1
[0054] (1)向10L帶機(jī)械攪拌器的反應(yīng)釜中依次加入甲酸甲酯4. OKg、85 %水合肼2. OKg、 氯化銨2. OKg，在密封攪拌狀態(tài)下，緩慢升溫至120°C，反應(yīng)1小時(shí)后，自然冷卻并緩慢打開(kāi)放 氣閥冷凝回收釜中的甲醇等有機(jī)氣體。溫度降至室溫，得到白色乳狀物；
[0055] (2)將所述白色乳狀物轉(zhuǎn)移至50L玻璃反應(yīng)釜中，加入95%乙醇3.5Kg，加熱回流反 應(yīng)得到混合液，將混合液經(jīng)濾筒熱過(guò)濾至結(jié)晶釜，濾液在結(jié)晶釜中冷卻至室溫，析出白色晶 體，離心分離后，在83°C條件下經(jīng)熱風(fēng)烘箱干燥即可得到1H-1，2，4-三氮唑2 . lKg，以水合 肼計(jì)收率為90 %。
[0056] 實(shí)施例2
[0057] (1)向10L帶機(jī)械攪拌器的反應(yīng)釜中依次加入甲酸甲酯5. OKg、85 %水合肼2. OKg、 氯化銨1.3Kg，在密封攪拌狀態(tài)下，緩慢升溫至130°C，反應(yīng)1.5小時(shí)后，自然冷卻并緩慢打開(kāi) 放氣閥冷凝回收釜中的甲醇等有機(jī)氣體。溫度降至室溫，得到白色乳狀物；
[0058] (2)將所述白色乳狀物轉(zhuǎn)移至50L玻璃反應(yīng)釜中，加入95%乙醇4. lKg，加熱回流反 應(yīng)得到混合液，將混合液經(jīng)濾筒熱過(guò)濾至結(jié)晶釜，濾液在結(jié)晶釜中冷卻至室溫，析出白色晶 體，離心分離后，在82°C條件下經(jīng)熱風(fēng)烘箱干燥即可得到1H-1，2,4-三氮唑2.2Kg，以水合肼 計(jì)收率為94 %。
[0059] 實(shí)施例3
[0060] (1)向10L帶機(jī)械攪拌器的反應(yīng)釜中依次加入甲酸甲酯6. OKg、85 %水合肼2. OKg、 氯化銨1.5Kg，在密封攪拌狀態(tài)下，緩慢升溫至124°C，反應(yīng)1.3小時(shí)后，自然冷卻并緩慢打開(kāi) 放氣閥冷凝回收釜中的甲醇等有機(jī)氣體。溫度降至室溫，得到白色乳狀物；
[0061 ] (2)將所述白色乳狀物轉(zhuǎn)移至50L玻璃反應(yīng)釜中，加入95%乙醇4.5Kg，加熱回流反 應(yīng)得到混合液，將混合液經(jīng)濾筒熱過(guò)濾至結(jié)晶釜，濾液在結(jié)晶釜中冷卻至室溫，析出白色晶 體，離心分離后，在85°C條件下經(jīng)熱風(fēng)烘箱干燥即可得到1H-1，2,4-三氮唑2.1Kg，以水合肼 計(jì)收率為90 %。
[0062] 實(shí)施例4
[0063] (1)向10L帶機(jī)械攪拌器的反應(yīng)釜中依次加入甲酸乙酯4. OKg、85 %水合肼2. OKg、 氯化銨lKg，在密封攪拌狀態(tài)下，緩慢升溫至120°C，反應(yīng)1.5小時(shí)后，自然冷卻并緩慢打開(kāi)放 氣閥冷凝回收釜中的甲醇等有機(jī)氣體。溫度降至室溫，得到白色乳狀物；
[0064] (2)將所述白色乳狀物轉(zhuǎn)移至50L玻璃反應(yīng)釜中，加入95%乙醇3.8Kg，加熱回流反 應(yīng)得到混合液，將混合液經(jīng)濾筒熱過(guò)濾至結(jié)晶釜，濾液在結(jié)晶釜中冷卻至室溫，析出白色晶 體，離心分離后，在80°C條件下經(jīng)熱風(fēng)烘箱干燥即可得到1H-1，2,4-三氮唑2.0Kg，以水合肼 計(jì)收率為85 %。
[0065] 實(shí)施例5
[0066] (1)向10L帶機(jī)械攪拌器的反應(yīng)釜中依次加入甲酸乙酯6. OKg、85 %水合肼2. OKg、 氯化銨2Kg，在密封攪拌狀態(tài)下，緩慢升溫至120°C，反應(yīng)1.5小時(shí)后，自然冷卻并緩慢打開(kāi)放 氣閥冷凝回收釜中的乙醇等有機(jī)氣體。溫度降至室溫，得到白色乳狀物；
[0067] (2)將所述白色乳狀物轉(zhuǎn)移至50L玻璃反應(yīng)釜中，加入95%乙醇5.OKg，加熱回流反 應(yīng)得到混合液，將混合液經(jīng)濾筒熱過(guò)濾至結(jié)晶釜，濾液在結(jié)晶釜中冷卻至室溫，析出白色晶 體，離心分離后，在82°C條件下經(jīng)熱風(fēng)烘箱干燥即可得到1H-1，2,4-三氮唑2.0Kg，以水合肼 計(jì)收率為85 %。
[0068] 實(shí)施例6
[0069] (1)向10L帶機(jī)械攪拌器的反應(yīng)釜中依次加入甲酸丁酯5.0Kg、85%水合肼2.0Kg、 硫酸銨1.5Kg，在密封攪拌狀態(tài)下，緩慢升溫至120°C，反應(yīng)2小時(shí)后，自然冷卻并緩慢打開(kāi)放 氣閥冷凝回收釜中的丁醇等有機(jī)氣體。降至室溫，得到白色乳狀物；
[0070] (2)將所述白色乳狀物轉(zhuǎn)移至50L玻璃反應(yīng)釜中，加入95%乙醇4.5Kg，加熱回流反 應(yīng)得到混合液，將混合液經(jīng)濾筒熱過(guò)濾至結(jié)晶釜，濾液在結(jié)晶釜中冷卻至室溫，析出白色晶 體，離心分離后，在80°C條件下經(jīng)熱風(fēng)烘箱干燥即可得到1H-1，2,4-三氮唑1.9Kg，以水合肼 計(jì)收率為84 %。
[0071] 實(shí)施例7
[0072] (1)向10L帶機(jī)械攪拌器的反應(yīng)釜中依次加入甲酸甲酯5.0Kg、85%水合肼2.0Kg、 硫酸銨1.6Kg，在密封攪拌狀態(tài)下，緩慢升溫至120°C，反應(yīng)1.5小時(shí)后，自然冷卻并緩慢打開(kāi) 放氣閥冷凝回收釜中的甲醇等有機(jī)氣體。降至室溫，得到白色乳狀物；
[0073] (2)將所述白色乳狀物轉(zhuǎn)移至50L玻璃反應(yīng)釜中，加入95 %乙醇4.5Kg，加熱回流反 應(yīng)得到混合液，將混合液經(jīng)濾筒熱過(guò)濾至結(jié)晶釜，濾液在結(jié)晶釜中冷卻至室溫，析出白色晶 體，離心分離后，在85°C條件下經(jīng)熱風(fēng)烘箱干燥即可得到1H-1，2,4-三氮唑2.1Kg，以水合肼 計(jì)收率為90 %。
[0074] 實(shí)施例8
[0075] (1)向10L帶機(jī)械攪拌器的反應(yīng)釜中依次加入甲酸甲酯5. OKg、85 %水合肼2. OKg、 30%氯化銨1.3Kg，在密封攪拌狀態(tài)下，緩慢升溫至120°C，反應(yīng)2小時(shí)后，自然冷卻并緩慢打 開(kāi)放氣閥冷凝回收釜中的甲醇、氨等有機(jī)氣體。降至室溫，得到白色乳狀物；
[0076] (2)將所述白色乳狀物轉(zhuǎn)移至50L玻璃反應(yīng)釜中，加入95 %乙醇5Kg，加熱回流反應(yīng) 得到混合液，將混合液經(jīng)濾筒熱過(guò)濾至結(jié)晶釜，濾液在結(jié)晶釜中冷卻至室溫，析出白色晶 體，離心分離后，在80°C條件下經(jīng)熱風(fēng)烘箱干燥即可得到1H-1，2,4-三氮唑2.2Kg，以水合肼 計(jì)收率為94 %。
[0077] 實(shí)施例9
[0078] (1)向10L帶機(jī)械攪拌器的反應(yīng)釜中依次加入甲酸甲酯5. OKg、85 %水合肼2. OKg、 碳酸氫銨2. OKg，在密封攪拌狀態(tài)下，緩慢升溫至120°C，反應(yīng)1.5小時(shí)后，自然冷并緩慢打開(kāi) 放氣閥冷凝回收釜中的甲醇、二氧化碳等有機(jī)氣體。降至室溫，得到白色乳狀物；
[0079] (2)將所述白色乳狀物轉(zhuǎn)移至50L玻璃反應(yīng)釜中，加入95%乙醇4.8Kg，加熱回流反 應(yīng)得到混合液，將混合液經(jīng)濾筒熱過(guò)濾至結(jié)晶釜，濾液在結(jié)晶釜中冷卻至室溫，析出白色晶 體，離心分離后，在85°C條件下經(jīng)熱風(fēng)烘箱干燥即可得到1H-1，2,4-三氮唑2.1Kg，以水合肼 計(jì)收率為90 %。
[0080] 對(duì)比例1
[0081 ] (1)在50L玻璃反應(yīng)釜中加入14Kg甲酰胺和2Kg的無(wú)水甲酸，加熱至180°C后，在攪 拌狀態(tài)緩慢滴加質(zhì)量濃度為85 %的水合肼，緩慢滴加以避免白煙產(chǎn)生，反應(yīng)過(guò)程中溫度降 低，當(dāng)溫度降到145°C左右時(shí)停止滴加水合肼，安裝蒸餾裝置進(jìn)行蒸餾除水。當(dāng)溫度回升到 180 °C以上開(kāi)始第二次滴加水合肼。控制水合肼的滴加速度，兩次共滴加水合肼10.0 Kg，滴 加完水合肼在180°C以上攪拌反應(yīng)30分鐘，然后停止加熱，讓反應(yīng)物在室溫下自然冷卻，得 到白色固體。
[0082] (2)在反應(yīng)釜中加入95 %乙醇25. OKg，加熱回流反應(yīng)30分鐘得到混合液，將混合液 經(jīng)濾筒熱過(guò)濾至結(jié)晶釜，濾液在結(jié)晶釜中冷卻至室溫，析出白色晶體，離心分離后，在80°C 條件下經(jīng)熱風(fēng)烘箱干燥即可得到1H-1，2，4-三氮唑9.5Kg，以水合肼計(jì)收率為81 %。
[0083]結(jié)果表明：采用本發(fā)明的技術(shù)方案合成1H-1，2，4-三氮唑在綜合收率和成本明顯 優(yōu)于現(xiàn)有的以甲酸和甲酰胺為原料的合成工藝，實(shí)施例與對(duì)比例相比，說(shuō)明本發(fā)明技術(shù)方 案的核心在于甲酸酯和銨鹽在高溫高壓條件下分解的氨直接氨解得到甲酰胺與水合肼反 應(yīng)，同時(shí)甲酸酯可以作為后續(xù)合環(huán)反應(yīng)的脫水劑，有效的提高了整個(gè)化學(xué)反應(yīng)速度，降低了 反應(yīng)溫度，提高了產(chǎn)品收率。
[0084]以上實(shí)施例僅用以說(shuō)明本發(fā)明的技術(shù)方案，而非對(duì)其限制；盡管參照前述實(shí)施例 對(duì)本發(fā)明進(jìn)行了詳細(xì)的說(shuō)明，本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解:其依然可以對(duì)前述各實(shí)施 例所記載的技術(shù)方案進(jìn)行修改，或者對(duì)其中部分技術(shù)特征進(jìn)行等同替換;而這些修改或者 替換，并不使相應(yīng)技術(shù)方案的本質(zhì)脫離本發(fā)明各實(shí)施例技術(shù)方案的范圍。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種IH-I，2，4-三氮唑的合成工藝，其特征在于，合成步驟如下： (1) 向高壓反應(yīng)釜中依次加入甲酸酯、水合肼和銨鹽，在密封攪拌狀態(tài)下，將反應(yīng)釜加 壓并緩慢升溫至反應(yīng)溫度，反應(yīng)結(jié)束后，緩慢降低反應(yīng)溫度并利用余熱蒸出副產(chǎn)物甲醇，得 到白色乳狀物； (2) 將所述白色乳狀物轉(zhuǎn)移至反應(yīng)釜中，加入乙醇，加熱回流反應(yīng)得到混合液，將混合 液經(jīng)濾筒熱過(guò)濾至結(jié)晶釜，濾液在結(jié)晶釜中冷卻至室溫，析出白色晶體，離心分離后，經(jīng)熱 風(fēng)烘箱干燥即可得到IH-I，2，4-三氮唑。2. 如權(quán)利要求1所述的合成工藝，其特征在于，所述步驟(1)中水合肼的濃度為85%。3. 如權(quán)利要求1所述的合成工藝，其特征在于，所述步驟（1)中的銨鹽為氯化銨、硫酸氨 或碳酸氫銨;優(yōu)選的，所述銨鹽為氯化銨。4. 如權(quán)利要求1所述的合成工藝，其特征在于，所述步驟（1)中的甲酸酯為甲酸甲酯、甲 酸乙酯或甲酸丁酯;優(yōu)選的，所述甲酸酯為甲酸甲酯。5. 如權(quán)利要求1所述的合成工藝，其特征在于，所述甲酸酯、水合肼和銨鹽的投料質(zhì)量 比為(4-6) :2:(1-2);優(yōu)選的，所述步驟（1)中甲酸酯、水合肼和銨鹽的投料質(zhì)量比為5: 2: 1.3〇6. 如權(quán)利要求1所述的合成工藝，其特征在于，所述步驟（1)中反應(yīng)溫度為120-130°C， 反應(yīng)時(shí)間為1-2小時(shí)。7. 如權(quán)利要求6所述的合成工藝，其特征在于，所述反應(yīng)時(shí)間為1.5小時(shí)。8. 如權(quán)利要求1所述的合成工藝，其特征在于，所述步驟(2)中乙醇的體積分?jǐn)?shù)為95%， 所述乙醇的投料體積與步驟(1)中甲酸酯投料體積比為1:1。9. 如權(quán)利要求1所述的合成工藝，其特征在于，所述熱風(fēng)烘箱干燥的溫度為80-85 °C。10. 如權(quán)利要求1所述的合成工藝，其特征在于，所述甲酸酯、水合肼、銨鹽和乙醇均為 化學(xué)純。
【文檔編號(hào)】C07D249/08GK105906575SQ201610280722
【公開(kāi)日】2016年8月31日
【申請(qǐng)日】2016年4月30日
【發(fā)明人】田永富, 陳紅余, 孫風(fēng)程, 王科
【申請(qǐng)人】寧夏思科達(dá)生物科技有限公司