專利名稱：1h-1,2,3-三氮唑的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種1H-1，2，3-三氮唑的合成方法，屬于精細(xì)化工合成技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
1H-1，2，3-三氮唑是一種新型的青霉素增效劑—他唑巴坦的主要中間體，此外，取代的三氮唑也能用作制備多種其他藥物或殺蟲劑。1998年，K.Harada等[Harada，K.；Oda，M，etal.，A Convenient Synthesis of 1，2，3-Triazole With Glyoxal，Synlett.，1998，431]報道了由乙二醛經(jīng)乙二醛單肟腙和乙酰化-1，2，3-三氮唑等關(guān)鍵中間體合成1，2，3-三氮唑的方法。這一方法的最大特點是以具有最小分子量的、在工業(yè)上作為基本原料的鹽酸羥胺、水合肼等為原料，生產(chǎn)成本較低，符合原子經(jīng)濟性原則。
其路線如下 經(jīng)過實驗，我們發(fā)現(xiàn)這條路線在實施過程中存在以下缺點(1)在由乙二醛制備乙二醛單肟腙時常常會發(fā)生聚合反應(yīng)，產(chǎn)生大量難以鑒定結(jié)構(gòu)的黃色聚合物而無法得到乙二醛單肟腙。(2)文獻中提供的關(guān)鍵中間體乙二醛單肟腙的制備過程較為繁瑣，需要通過反應(yīng)、共沸除水、蒸除大量乙酸正丁酯(沸點高達(dá)125℃)、結(jié)晶過濾、加入甲苯加熱近20小時重排以及最終產(chǎn)物過濾收集等六步操作才能完成。這期間原料、中間體及產(chǎn)物均需要經(jīng)受150℃高溫的長期加熱，對產(chǎn)品的性能會造成極大影響；反應(yīng)中采用大量甲苯，影響操作人員的健康；同時，增加了設(shè)備和能源消耗。
總之，這條路線可操作性不強，難以用于工業(yè)化生產(chǎn)，亟需加以改善。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是為了克服上述方法中的兩點不足，提供一種適合工業(yè)化生產(chǎn)的、經(jīng)濟簡便的合成1，2，3-三氮唑的方法。
為此目的，本發(fā)明采用以下的技術(shù)方案，其方法的特點是其步驟為1、用離子交換樹脂對乙二醛水溶液進行預(yù)處理；2、在經(jīng)由離子交換樹脂處理后的乙二醛水溶液中加入鹽酸羥胺、水合肼反應(yīng)制備乙二醛單肟腙、乙二醛雙肟及雙腙的混合物，混合物加入乙酸乙酯萃取，溶液減壓蒸餾除去大部分乙酸乙酯，析出固體，分析表明在加熱濃縮過程中混合物大部分已重排為乙二醛單肟腙；3、向乙二醛單肟腙的乙酸乙酯溶液中加入乙酸酐得到N-乙?；叶﹩坞侩辏?、向N-乙酰化乙二醛單肟腙的乙酸乙酯溶液加入乙酸鈉及乙酸酐制備2-乙?；颍?、2-乙?；蛑苯蛹尤胍掖歼M行醇解，得到1H-1，2，3-三氮唑。
采用本發(fā)明，實現(xiàn)了以下突破①通過采用離子交換樹脂對乙二醛水溶液進行脫酸預(yù)處理，提純方法簡便而有效，處理后的乙二醛水溶液穩(wěn)定性提高，很好的抑制了在合成中的聚合現(xiàn)象。②在本方法中，在由乙二醛與鹽酸羥胺和水合肼形成單肟腙、雙肟及雙腙混合物后加入乙酸乙酯萃取，在萃取液在加熱減壓蒸除溶劑的過程中同時完成重排過程，得到單一的乙二醛單肟腙，免除了甲苯重排的過程，避免有毒試劑對人體的危害，同時，用沸點低、來源豐富、價格便宜的乙酸乙酯取代乙酸正丁酯，操作更方便，成本降低。通過省去其中蒸除溶劑的步驟，一方面大幅度提高產(chǎn)品得率，減少產(chǎn)品長時間受熱帶來的分解、變質(zhì)等危險，另一方面節(jié)省設(shè)備和能源。③合成路線中的反應(yīng)條件及最終的產(chǎn)品分離手段完全可能在工業(yè)生產(chǎn)中采用。
具體實施例方式
(1)乙二醛水溶液的預(yù)處理取乙二醛重量比在1∶0.5到1∶1.5之間的陰離子交換樹脂與濃度為30-40％的乙二醛水溶液混合，在10-30℃下攪拌0.5到3.5小時，減壓或常壓下過濾，濾液即為提純后的乙二醛水溶液，可以直接進行下一步反應(yīng)。
(2)乙二醛單肟腙的制備反應(yīng)瓶中加入適量鹽酸羥胺、水，冰鹽浴下滴加85％水合肼，然后滴加處理過乙二醛溶液，加完之后冰鹽浴攪拌兩小時，反應(yīng)液用乙酸乙酯萃取、過濾，乙酸乙酯層用無水硫酸鎂干燥，蒸餾除去溶劑，得到乙二醛單肟腙，產(chǎn)率為64.16％。
(3)向乙二醛單肟腙的乙酸乙酯溶液中滴加乙酸酐，調(diào)節(jié)滴加速度，使反應(yīng)溫度不超過40℃。滴加結(jié)束后在室溫下反應(yīng)三小時，然后將反應(yīng)液減壓抽濾，得到N-乙酰化乙二醛單肟腙。
(4)在三口燒瓶中加入適量N-乙酰化乙二醛單肟腙、乙酸鈉、乙酸乙酯，滴加乙酸酐。滴加完畢后迅速升溫至86-95℃，反應(yīng)1-4小時左右。反應(yīng)完畢后，反應(yīng)液減壓抽濾，反應(yīng)液不經(jīng)處理直接進入下一步反應(yīng)。
(5)在上述含有乙?；虻陌导t色液體中加入重量百分比為10％-40％的乙醇，繼續(xù)在45-75℃反應(yīng)1-4小時，然后在100℃以下蒸出乙酸乙酯和乙醇，得到含有1H-1，2，3-三氮唑的殘液。殘液減壓蒸餾，收集沸點為80度/12mmHg的餾分，最終產(chǎn)物為透明的淡黃色的液體，產(chǎn)率為46.0％，高壓液相測定產(chǎn)品純度為98％。
實施例1.40％乙二醛水溶液的預(yù)處理取32克HCO3-型陰離子交換樹脂與等體積的40％乙二醛水溶液混合，在室溫下攪拌1小時，過濾，濾液為提純后的乙二醛水溶液，可以直接進行下一步反應(yīng)。
2.以鹽酸羥胺、水合肼、乙二醛為原料制備乙二醛單肟腙三口燒瓶中加入92g鹽酸羥胺、68ml水，冰鹽浴下滴加85％水合肼162毫升(t＜15℃)，然后滴加處理過200毫升40％乙二醛(t＜10℃)，加完之后冰鹽浴攪拌兩小時，反應(yīng)液用乙酸乙酯萃取、過濾，乙酸乙酯層用無水硫酸鎂干燥，蒸餾除去溶劑，同時完成雙肟、雙腙的重排，得到58.8克乙二醛單肟腙，產(chǎn)率為64.16％。
3.N-乙?；叶﹩坞侩甑闹苽鋵⒁叶﹩坞侩?3.5克及1000毫升乙酸乙酯加入到裝有溫度計、攪拌器的2000毫升三口瓶中。攪拌使其溶解，滴加76毫升乙酸酐，調(diào)節(jié)滴加速度，使反應(yīng)溫度不超過40℃。滴加結(jié)束后在室溫下反應(yīng)三小時，然后將反應(yīng)液減壓抽濾，得到47克乙二醛單肟腙N-乙?；a(chǎn)物，產(chǎn)率為72.07％4.2-乙?；虻闹苽湓?00ml三口燒瓶中加入37.8克單乙?；瘑坞侩?、5克乙酸鈉、100ml乙酸乙酯，滴加60ml乙酸酐。滴加完畢后迅速升溫至90℃左右反應(yīng)2小時。反應(yīng)完畢后，反應(yīng)液減壓抽濾，除去不溶性物質(zhì)。反應(yīng)液不經(jīng)處理直接進入下一步反應(yīng)。
5. 1H-1，2，3-三氮唑的制備在上述含有乙?；虻陌导t色液體中加入10ml無水乙醇，在55℃反應(yīng)2小時，隨后在100℃左右蒸出乙酸乙酯和乙醇。得到的殘液減壓蒸餾，收集沸點為80度/12mmHg的餾分，最終得到9.3克1H-1，2，3-三氮唑，為透明的淡黃色的液體，產(chǎn)率為46.0％，純度為98％。
權(quán)利要求
1.1H-1，2，3-三氮唑的合成方法，其特征在于，方法步驟為(1)用離子交換樹脂對乙二醛水溶液進行預(yù)處理；(2)由經(jīng)用離子交換樹脂處理過的乙二醛水溶液加入鹽酸羥胺、水合肼制備乙二醛單肟腙，反應(yīng)完畢后，反應(yīng)混合物不經(jīng)乙酸正丁酯共沸除水、蒸除乙酸正丁酯以及甲苯加熱重排等步驟，而是采用乙酸乙酯萃取、減壓蒸餾除去乙酸乙酯并在蒸餾的同時發(fā)生重排得到乙二醛單肟腙固體；(3)由乙二醛單肟腙加乙酸酐得到N-乙?；瘑坞侩辏?4)由N-乙?；瘑坞侩甑囊宜嵋阴ト芤杭右宜徕c、乙酸酐制備2-乙?；?。(5)上述2-乙?；蛑苯蛹尤霚囟葹?5-75℃的無水乙醇反應(yīng)1-4小時，反應(yīng)完畢經(jīng)減壓蒸餾收集最終的1H-1，2，3-三氮唑。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的1H-1，2，3-三氮唑的合成方法，其特征在于，所述的對乙二醛水溶液進行預(yù)處理的過程是取與乙二醛重量比在1∶0.5到1∶1.5之間的陰離子交換樹脂與濃度為30-40％的乙二醛水溶液混合，在10-30℃下攪拌0.5到2.5小時，減壓或常壓下過濾得到提純后的乙二醛水溶液。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種“1H－1，2，3－三氮唑的合成方法”，屬于精細(xì)化工合成技術(shù)領(lǐng)域，其特點是1.通過采用離子交換樹脂對乙二醛水溶液進行脫酸預(yù)處理，很好地抑制了在合成中的聚合現(xiàn)象。2.在得到乙二醛單肟腙、雙肟及雙腙混合物后，反應(yīng)液不經(jīng)乙酸正丁酯共沸除水而采用乙酸乙酯萃取、乙酸乙酯溶液減壓蒸餾除去溶劑并同時完成重排等步驟得到單一的乙二醛單肟腙。通過省去其中乙酸正丁酯共沸除水、甲苯加熱重排等步驟，一方面減少產(chǎn)品長時間受熱帶來的分解、變質(zhì)等危險，另一方面節(jié)省設(shè)備和能源、縮短了反應(yīng)及處理時間，并且有效地防止甲苯對人體的傷害。③合成路線中的反應(yīng)條件及最終的產(chǎn)品分離手段完全可能在工業(yè)生產(chǎn)中采用。本發(fā)明制備的最終產(chǎn)物1H－1，2，3－三氮唑經(jīng)高壓液相分析測得含量為98％。
文檔編號C07D249/00GK1539829SQ0311664
公開日2004年10月27日 申請日期2003年4月25日 優(yōu)先權(quán)日2003年4月25日
發(fā)明者孫小玲, 韓恒杰, 王琳, 蔡蕍, 王世慧, 徐耀明 申請人:上海應(yīng)用技術(shù)學(xué)院