一種氯噻啉藥物中間體2-氯-5-甲基噻唑的合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001 ]本發(fā)明涉及一種氯噻啉藥物中間體2-氯-5-甲基噻唑的合成方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 氯噻啉藥物是一種新型殺蟲(chóng)劑，對(duì)刺吸式和咀嚼式口器害蟲(chóng)有特效。作用機(jī)理與 其它傳統(tǒng)殺蟲(chóng)劑有所不同，它主要作用于昆蟲(chóng)神經(jīng)接合后膜，通過(guò)與煙堿乙酰膽堿受體結(jié) 合，干擾昆蟲(chóng)神經(jīng)系統(tǒng)正常傳導(dǎo)，引起神經(jīng)通道的阻塞，造成乙酰膽堿的大量積累，從而使 昆蟲(chóng)異常興奮，全身痙攣、麻痹而死。具有較強(qiáng)的觸殺、胃毒和內(nèi)吸作用。對(duì)人畜安全，對(duì)松 褐天牛有很高的殺蟲(chóng)活性，但其毒性極低，對(duì)人畜具有很高的安全性，而且藥劑沒(méi)有臭味或 刺激性，對(duì)施藥操作人員和施藥區(qū)居民安全。對(duì)環(huán)境安全。由于其有效成分的蒸汽壓低，不 會(huì)污染空氣。由于半衰期短，殘質(zhì)進(jìn)入土壤和河流后也可快速分解，對(duì)環(huán)境造成的影響很 小。對(duì)水生生物安全。對(duì)魚(yú)類(lèi)和其它水生生物的毒性也很低，通常情況下對(duì)水生生物基本上 沒(méi)有影響。2-氯-5-甲基噻唑作為氯噻啉藥物中間體，其合成方法優(yōu)劣對(duì)于提高藥物合成產(chǎn) 品質(zhì)量，減少副產(chǎn)物含量具有重要經(jīng)濟(jì)意義。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003] 本發(fā)明的目的在于提供一種氯噻啉藥物中間體2-氯-5-甲基噻唑的合成方法，包 括如下步驟：
[0004] ( i )在反應(yīng)容器中加入2-氨基-5-甲基噻唑（2)0.23mol，鄰氯甲苯溶液0.26 - 0.29111〇1，氯化亞銅0.31111〇1，己烷3101111，控制攪拌速度130-170印111，降低溶液溫度至3--6 。(：，反應(yīng)6-8h，升高溶液溫度至60-65 °C，繼續(xù)反應(yīng)5-7h，降低溶液溫度至10-15 °C，用乙 腈提取5-7次，異丙醇洗滌，減壓蒸出異丙醇，降低溶液溫度至3--7Γ，靜置30-35h，析出 固體，過(guò)濾，鹽溶液洗滌，乙酸乙酯洗滌，在三乙胺中重結(jié)晶得晶體2-氯-5-甲基噻唑（1);其 中，步驟（i)所述的鄰氯甲苯溶液質(zhì)量分?jǐn)?shù)為55-60%，步驟（i)所述的己烷質(zhì)量分?jǐn)?shù)為 40-45%，步驟（i)所述的乙腈質(zhì)量分?jǐn)?shù)為60-65%，步驟（i)所述的異丙醇質(zhì)量分?jǐn)?shù)為 70-75 %，步驟(i)所述的鹽溶液為硫酸鈉、硝酸鉀中的任意一種，步驟(i)所述的乙酸乙酯 質(zhì)量分?jǐn)?shù)為80-85%，步驟（i)所述的三乙胺質(zhì)量分?jǐn)?shù)為90-95%。
[0005] 整個(gè)反應(yīng)過(guò)程可用如下反應(yīng)式表示：
[0006] α>
[0007] 本發(fā)明優(yōu)點(diǎn)在于:減少了反應(yīng)的中間環(huán)節(jié)，降低了反應(yīng)溫度及反應(yīng)時(shí)間，提高了反 應(yīng)收率。
【具體實(shí)施方式】
[0008] 下面結(jié)合具體實(shí)施實(shí)例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步說(shuō)明：
[0009] -種氯噻啉藥物中間體2-氯-5-甲基噻唑的合成方法
[0010] 實(shí)例 1:
[0011] 在反應(yīng)容器中加入2-氨基-5-甲基噻唑（2)0.23mol，質(zhì)量分?jǐn)?shù)為55 %鄰氯甲苯溶 液0.26mol，氯化亞銅0.31mol，質(zhì)量分?jǐn)?shù)為40 %己烷310ml，控制攪拌速度130rpm，降低溶液 溫度至3°C，反應(yīng)6h，升高溶液溫度至60°C，繼續(xù)反應(yīng)5h，降低溶液溫度至10°C，用質(zhì)量分?jǐn)?shù) 為60%乙腈提取5次，質(zhì)量分?jǐn)?shù)為70%異丙醇洗滌，減壓蒸出異丙醇，降低溶液溫度至：TC， 靜置30h，析出固體，過(guò)濾，硫酸鈉溶液洗滌質(zhì)量分?jǐn)?shù)為80 %乙酸乙酯洗滌，在質(zhì)量分?jǐn)?shù)為 90%三乙胺中重結(jié)晶，得晶體2-氯-5-甲基噻唑22.50g，收率73%。
[0012] 實(shí)例2:
[0013] 在反應(yīng)容器中加入2-氨基-5-甲基噻唑（2)0.23mol，質(zhì)量分?jǐn)?shù)為57 %鄰氯甲苯溶 液0.27mol，氯化亞銅0.31mol，質(zhì)量分?jǐn)?shù)為43 %己烷310ml，控制攪拌速度150rpm，降低溶液 溫度至5°C，反應(yīng)7h，升高溶液溫度至62°C，繼續(xù)反應(yīng)6h，降低溶液溫度至12°C，用質(zhì)量分?jǐn)?shù) 為62%乙腈提取5次，質(zhì)量分?jǐn)?shù)為72%異丙醇洗滌，減壓蒸出異丙醇，降低溶液溫度至5°C， 靜置32h，析出固體，過(guò)濾，硝酸鉀溶液洗滌，質(zhì)量分?jǐn)?shù)為82%乙酸乙酯洗滌，在質(zhì)量分?jǐn)?shù)為 92%三乙胺中重結(jié)晶得晶體2-氯-5-甲基噻唑23.42g，收率76%。
[0014]實(shí)例3:
[0015] 在反應(yīng)容器中加入2-氨基-5-甲基噻唑（2)0.23mol，質(zhì)量分?jǐn)?shù)為60%鄰氯甲苯溶 液0.29mol，氯化亞銅0.31mol，質(zhì)量分?jǐn)?shù)為45 %己烷310ml，控制攪拌速度170rpm，降低溶液 溫度至6°C，反應(yīng)8h，升高溶液溫度至65°C，繼續(xù)反應(yīng)7h，降低溶液溫度至15°C，用質(zhì)量分?jǐn)?shù) 為65%乙腈提取7次，質(zhì)量分?jǐn)?shù)為75%異丙醇洗滌，減壓蒸出異丙醇，降低溶液溫度至7°C， 靜置35h，析出固體，過(guò)濾，硫酸鈉溶液洗滌，質(zhì)量分?jǐn)?shù)為85 %乙酸乙酯洗滌，在質(zhì)量分?jǐn)?shù)為 95 %三乙胺中重結(jié)晶得晶體2-氯-5-甲基噻唑24.96g，收率81 %。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種氯噻啉藥物中間體2-氯-5-甲基噻唑的合成方法，其特征在于，包括如下步驟： (i)在反應(yīng)容器中加入2-氨基-5-甲基噻唑（2) 0 · 23mo 1，鄰氯甲苯溶液0 · 26-0 · 29mo 1，氯化 亞銅0.31mol，己烷310ml，控制攪拌速度130-170rpm，降低溶液溫度至3-6°C，反應(yīng)6-8h， 升高溶液溫度至60-65°C，繼續(xù)反應(yīng)5-7h，降低溶液溫度至10-15°C，用乙腈提取5-7次， 異丙醇洗滌，減壓蒸出異丙醇，降低溶液溫度至3--7Γ，靜置30-35h，析出固體，過(guò)濾，鹽溶 液洗滌，乙酸乙酯洗滌，在三乙胺中重結(jié)晶得晶體2-氯-5-甲基噻唑（1);其中，步驟(i)所述 的鄰氯甲苯溶液質(zhì)量分?jǐn)?shù)為55-60%，步驟（i)所述的己烷質(zhì)量分?jǐn)?shù)為40-45%，步驟（i) 所述的乙腈質(zhì)量分?jǐn)?shù)為60-65%，步驟(i)所述的異丙醇質(zhì)量分?jǐn)?shù)為70-75%。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述一種氯噻啉藥物中間體2-氯-5-甲基噻唑的合成方法，其特征在 于，步驟(i)所述的鹽溶液為硫酸鈉、硝酸鉀中的任意一種。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述一種氯噻啉藥物中間體2-氯-5-甲基噻唑的合成方法，其特征在 于，步驟(i)所述的乙酸乙酯質(zhì)量分?jǐn)?shù)為80-85%。4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述一種氯噻啉藥物中間體2-氯-5-甲基噻唑的合成方法，其特征在 于，步驟(i)所述的三乙胺質(zhì)量分?jǐn)?shù)為90-95%。
【專(zhuān)利摘要】一種氯噻啉藥物中間體2-氯-5-甲基噻唑的合成方法，包括如下步驟：在反應(yīng)容器中加入2-氨基-5-甲基噻唑(2)0.23mol,鄰氯甲苯溶液0.26—0.29mol,氯化亞銅0.31mol,己烷310ml,控制攪拌速度130—170rpm,降低溶液溫度至3--6℃，反應(yīng)6—8h,升高溶液溫度至60--65℃，繼續(xù)反應(yīng)5—7h,降低溶液溫度至10--15℃，用乙腈提取5—7次，異丙醇洗滌，減壓蒸出異丙醇，降低溶液溫度至3--7℃，靜置30—35h,析出固體，過(guò)濾，鹽溶液洗滌，乙酸乙酯洗滌，在三乙胺中重結(jié)晶得晶體2-氯-5-甲基噻唑。<!-- 2 -->
【IPC分類(lèi)】C07D277/32
【公開(kāi)號(hào)】CN105622542
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201510992937
【發(fā)明人】關(guān)艮安
【申請(qǐng)人】成都千葉龍華石油工程技術(shù)咨詢(xún)有限公司
【公開(kāi)日】2016年6月1日
【申請(qǐng)日】2015年12月25日