本發(fā)明涉及式I的化合物：
或其可藥用鹽，以及涉及包含所述化合物或其可藥用鹽的藥物組合物，其中R1、R2如下定義。本文公開的化合物和組合物為mGluR5受體拮抗劑，用于治療或預(yù)防m(xù)GluR5介導(dǎo)的病癥，諸如急性和/或慢性神經(jīng)系統(tǒng)疾病、認知障礙和記憶缺失以及急性和慢性疼痛。
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背景技術(shù)：
谷氨酸是體內(nèi)最顯著的神經(jīng)遞質(zhì)，其存在量超過神經(jīng)組織的50％。谷氨酸通過兩組主要受體介導(dǎo)其效應(yīng)：離子型和促代謝型。離子型谷氨酸受體是通常負責快速興奮性傳遞的離子通道受體。它們通常分為N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)、α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異噁唑丙酸(AMPA)和鉀鹽鎂礬受體。相比之下，代謝型谷氨酸受體(mGluR)屬于C類G-蛋白偶聯(lián)受體(GPCR)蛋白質(zhì)家族并且主要參與快速興奮性傳遞的調(diào)節(jié)。因此，它們是用于治療涉及谷氨酸信號機能障礙的病癥的引人注目的治療靶點。基于氨基酸序列同源性、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)機制和藥理性質(zhì)，mGluR進一步分為三組(I、II和III組)。I組受體包括mGluR1和mGluR5，II組包括mGluR2和mGluR3，而III組包括mGluR4、mGluR6、mGluR7和mGluR8。I組mGluR1和mGluR5受體與Gq家族的G-蛋白偶聯(lián)，Gq和G11及其激活導(dǎo)致磷脂酶C的激活，使得膜磷脂酰肌醇(4,5)-二磷酸酯水解成二?；视?，其隨后激活蛋白激酶C和三磷酸肌醇，三磷酸肌醇進而又激活三磷酸肌醇受體，從而促進細胞內(nèi)鈣的釋放。
解剖學(xué)研究證實mGluRs在哺乳動物神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)具有寬泛且選擇性的分布。例如，mGluR5受體在紋狀體、皮質(zhì)、海馬區(qū)、尾狀核、殼和伏隔核中大量表達；參見例如：Shigemoto,R.,Nomura,S.,Hidemitsu,S.,et al.Neuroscience Lett.1993,163,53-57。因為這些腦部區(qū)域已經(jīng)顯示出參與情感、激發(fā)性過程、學(xué)習(xí)與記憶以及運動控制，mGluR5調(diào)節(jié)劑長久以來被認為具有用于多種適應(yīng)癥的治療潛力。
mGluR5受體拮抗劑能用于調(diào)節(jié)mGluR5受體的活性以及用于治療或預(yù)防m(xù)GluR5介導(dǎo)的病癥，諸如急性和慢性神經(jīng)系統(tǒng)疾病、認知障礙與記憶缺失、急性和慢性疼痛，用于保護免受藥物或疾病誘發(fā)的肝損傷或衰竭、尿失禁?？紤]在內(nèi)的其他疾病包括腦缺血，包括亨廷頓舞蹈病、肌萎縮性(脊髓)側(cè)索硬化癥、阿爾茨海默病、帕金森病、左旋多巴誘導(dǎo)的運動障礙等的慢性神經(jīng)退行性疾病，精神病、精神分裂癥、心境障礙、情感障礙、錐體束外運動功能病癥、肥胖、肺系統(tǒng)及呼吸病癥、運動控制和機能、注意力缺陷病癥、專注力障礙(concentration disorders)、智力遲鈍(包括與脆性X染色體綜合癥相關(guān)的智力遲鈍)、自閉癥譜系障礙(ASDs)、疼痛病癥、神經(jīng)變性病癥、癲癇、驚厥性病癥、偏頭痛、運動障礙、進食障礙、嘔吐、肌肉痙攣、泌尿失調(diào)、睡眠障礙、性功能障礙、生理節(jié)奏疾病(circadian disorders)、藥物戒斷、藥物成癮、強迫性精神障礙、焦慮、驚恐性障礙、抑郁癥、皮膚病癥、視網(wǎng)膜缺血、視網(wǎng)膜變性、青光眼、與器官移植相關(guān)的病癥、哮喘、局部缺血和星形細胞瘤、心血管系統(tǒng)疾病、胃腸系統(tǒng)疾病(諸如胃食管反流疾病和腸道易激綜合癥)、內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病、外分泌系統(tǒng)疾病、皮膚病、癌癥以及眼科疾病。mGluR5拮抗劑的開發(fā)和應(yīng)用已經(jīng)總結(jié)在很多綜述中，例如：Gasparini,F.,Bilbe,G.,Gomez-Mancilla,G.,and Spooren,W.,Current Opinion in Drug Discovery&Development:655-665,2008,11(5)；Rocher,J.-P.,Bonnet,B.,Boléa,C.,et al.,Current Topics in Medicinal Chemistry 2011,11,680-695；Dekundy,A.,Gravius,A.,Hechenberger,M,et al.,J.Neural Transm 2011,118,1703-1716；Niswender,C.M.and Conn,P.J.,Annu Rev Pharmacol Toxicol 2010,50,295-322；Emmitte KA.mGluR5negative allosteric modulators:a patent review(2010-2012)；Guiying Li,MortenExpert Opin Ther Pat.2013,Apr.23(4),393-408；和Brian M Campbell.Metabotropic glutamate receptor 5-negative allosteric modulators for the treatment of psychiatric and neurological disorders(2009-July 2013),Pharmaceutical Patent Analyst.2(6):767-802。
技術(shù)實現(xiàn)要素：
本發(fā)明涉及式I的化合物或其可藥用鹽，含有它們的藥物組合物以及治療疾病和病癥的方法。本文公開的化合物和組合物是mGluR5受體拮抗劑，用于治療mGluR5調(diào)節(jié)的病癥，包括急性和/或慢性神經(jīng)系統(tǒng)疾病、認知障礙與記憶缺失，以及急性和慢性疼痛。
發(fā)明詳述
在本發(fā)明的實施方式中，提供了式I的化合物：
或其可藥用鹽，其中：
R1是含有1-3個選自N、O和S的雜原子的5-10元單環(huán)或雙環(huán)雜芳基，其中該5-10元單環(huán)或雙環(huán)雜芳基被獨立選自下述的0-3個取代基選擇性取代：烷基、-鹵素、-OH、-CN、硝基、-CF3、-O-CF3、-O-烷基、-O-芳基、-S-烷基、-S-芳基、-S(O)-烷基、-S(O)-芳基、-S(O2)-烷基、-S(O2)-芳基、-CH2-芳基、芳基、雜芳基、-O-CH2-芳基、-N(CH3)2、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、-C(O)-烷基、-C(O)-環(huán)烷基、-C(O)-雜環(huán)烷基、-C(O)-芳基、-C(O)-雜芳基、-C(O)O-烷基、-C(O)O-環(huán)烷基、-C(O)O-雜環(huán)烷基、-C(O)O-芳基、-C(O)O-雜芳基、-C(O)N-烷基、-C(O)N-環(huán)烷基、-C(O)N-雜環(huán)烷基、-C(O)N-芳基、-C(O)N-雜芳基或取代的低級烷基，其中所述取代基可結(jié)合形成選擇性取代的5-7元稠合碳環(huán)或雜環(huán)，或者，
5-10元單環(huán)或雙環(huán)芳基，其中該5-10元單環(huán)或雙環(huán)芳基被獨立選自下述的0-3個取代基選擇性取代：烷基、-鹵素、-OH、-CN、硝基、-CF3、-O-CF3、-O-烷基、-O-芳基、-S-烷基、-S-芳基、-S(O)-烷基、-S(O)-芳基、-S(O2)-烷基、-S(O2)-芳基、-CH2-芳基、芳基、雜芳基、-O-CH2-芳基、-N(CH3)2、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、-C(O)-烷基、-C(O)-環(huán)烷基、-C(O)-雜環(huán)烷基、-C(O)-芳基、-C(O)-雜芳基、-C(O)O-烷基、-C(O)O-環(huán)烷基、-C(O)O-雜環(huán)烷基、-C(O)O-芳基、-C(O)O-雜芳基、-C(O)N-烷基、-C(O)N-環(huán)烷基、-C(O)N-雜環(huán)烷基、-C(O)N-芳基、-C(O)N-雜芳基或取代的低級烷基，其中所述取代基可結(jié)合形成選擇性取代的5-7元稠合碳環(huán)或雜環(huán)；
R2是烷?；?、芳基烷酰基、雜芳基酰基、芳基磺?；?、雜芳基磺?；⑼檠豸驶?、芳氧羰基、芳基烷氧羰基，其中上述取代基中的芳基或雜芳基被獨立選自下述的0-3個取代基選擇性取代：烷基、-鹵素、-OH、-CN、硝基、-CF3、-O-CF3、-O-烷基、-O-芳基、-S-烷基、-S-芳基、-S(O)-烷基、-S(O)-芳基、-S(O2)-烷基、-S(O2)-芳基、-CH2-芳基、雜芳基、-O-CH2-芳基、-N(CH3)2、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、-C(O)-烷基、-C(O)-環(huán)烷基、-C(O)-雜環(huán)烷基、-C(O)-芳基、-C(O)-雜芳基、-C(O)O-烷基、-C(O)O-環(huán)烷基、-C(O)O-雜環(huán)烷基、-C(O)O-芳基、-C(O)O-雜芳基、-C(O)N-烷基、-C(O)N-環(huán)烷基、-C(O)N-雜環(huán)烷基、-C(O)N-芳基、-C(O)N-雜芳基或取代的低級烷基，其中所述取代基可結(jié)合形成選擇性取代的5-7元稠合碳環(huán)或雜環(huán)，或者，
含有1-3個獨立選自N、O和S的雜原子的5-10元單環(huán)或雙環(huán)雜芳基，其中該5-10元單環(huán)或雙環(huán)雜芳基被獨立選自下述的0-3個取代基選擇性取代：烷基、-鹵素、-OH、-CN、硝基、-CF3、-O-CF3、-O-烷基、-O-芳基、-S-烷基、-S-芳基、-S(O)-烷基、-S(O)-芳基、-S(O2)-烷基、-S(O2)-芳基、-CH2-芳基、芳基、雜芳基、-O-CH2-芳基、-N(CH3)2、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、-C(O)-烷基、-C(O)-環(huán)烷基、-C(O)-雜環(huán)烷基、-C(O)-芳基、-C(O)-雜芳基、-C(O)O-烷基、-C(O)O-環(huán)烷基、-C(O)O-雜環(huán)烷基、-C(O)O-芳基、-C(O)O-雜芳基、-C(O)N-烷基、-C(O)N-環(huán)烷基、-C(O)N-雜環(huán)烷基、-C(O)N-芳基、-C(O)N-雜芳基或取代的低級烷基，其中所述取代基可結(jié)合形成選擇性取代的5-7元稠合碳環(huán)或雜環(huán)，或者，
5-10元單環(huán)或雙環(huán)芳基，其中該5-10元單環(huán)或雙環(huán)芳基被獨立選自下述的0-3個取代基選擇性取代：烷基、-鹵素、-OH、-CN、硝基、-CF3、-O-CF3、-O-烷基、-O-芳基、-S-烷基、-S-芳基、-S(O)-烷基、-S(O)-芳基、-S(O2)-烷基、-S(O2)-芳基、-CH2-芳基、芳基、雜芳基、-O-CH2-芳基、-N(CH3)2、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、-C(O)-烷基、-C(O)-環(huán)烷基、-C(O)-雜環(huán)烷基、-C(O)-芳基、-C(O)-雜芳基、-C(O)O-烷基、-C(O)O-環(huán)烷基、-C(O)O-雜環(huán)烷基、-C(O)O-芳基、-C(O)O-雜芳基、-C(O)N-烷基、-C(O)N-環(huán)烷基、-C(O)N-雜環(huán)烷基、-C(O)N-芳基、-C(O)N-雜芳基或取代的低級烷基，其中所述取代基可結(jié)合形成選擇性取代的5-7元稠合碳環(huán)或雜環(huán)；
在本發(fā)明的另一實施方式中，提供了按照式I的化合物或其可藥用鹽，
其中：
R1是選自下述列表中的取代或未取代的環(huán)：
所述環(huán)被獨立選自下述的0-3個取代基選擇性取代：烷基、-鹵素、-OH、-CN、硝基、-CF3、-O-CF3、-O-烷基、-O-芳基、-S-烷基、-S-芳基、-S(O)-烷基、-S(O)-烷基、-S(O2)-烷基、-S(O2)-芳基、-CH2-芳基、芳基、雜芳基、-O-CH2-芳基、-N(CH3)2、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、-C(O)-烷基、-C(O)-環(huán)烷基、-C(O)-雜環(huán)烷基、-C(O)-芳基、-C(O)-雜芳基、-C(O)O-烷基、-C(O)O-環(huán)烷基、-C(O)O-雜環(huán)烷基、-C(O)O-芳基、-C(O)O-雜芳基、-C(O)N-烷基、-C(O)N-環(huán)烷基、-C(O)N-雜環(huán)烷基、-C(O)N-芳基、-C(O)N-雜芳基或取代的低級烷基，其中所述取代基可結(jié)合形成選擇性取代的5-7元稠合碳環(huán)或雜環(huán)；
R3為-H或低級烷基；
R2是烷?；?、芳基?；?、雜芳基?；⒎蓟酋；㈦s芳基磺?；⑼檠豸驶?、芳氧羰基、芳基烷氧羰基，其中上述取代基中的芳基或雜芳基被獨立選自下述的0-3個取代基選擇性取代：烷基、-鹵素、-OH、-CN、硝基、-CF3、-O-CF3、-O-烷基、-O-芳基、-S-烷基、-S-芳基、-S(O)-烷基、-S(O)-芳基、-S(O2)-烷基、-S(O2)-芳基、-CH2-芳基、芳基、雜芳基、-O-CH2-芳基、-N(CH3)2、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、烷酰基、-C(O)-環(huán)烷基、-C(O)-雜環(huán)烷基、-C(O)-芳基、-C(O)-雜芳基、-C(O)O-烷基、-C(O)O-環(huán)烷基、-C(O)O-雜環(huán)烷基、-C(O)O-芳基、-C(O)O-雜芳基、-C(O)N-烷基、-C(O)N-環(huán)烷基、-C(O)N-雜環(huán)烷基、-C(O)N-芳基、-C(O)N-雜芳基或取代的低級烷基，其中所述取代基可結(jié)合形成選擇性取代的5-7元稠合碳環(huán)或雜環(huán)，或者，
含有1-3個獨立選自N、O和S的雜原子的5-10元單環(huán)或雙環(huán)雜芳基，其中該5-10元單環(huán)或雙環(huán)雜芳基被獨立選自下述的0-3個取代基選擇性取代：烷基、-鹵素、-OH、-CN、硝基、-CF3、-O-CF3、-O-烷基、-O-芳基、-S-烷基、-S-芳基、-S(O)-烷基、-S(O)-芳基、-S(O2)-烷基、-S(O2)-芳基、-CH2-芳基、芳基、雜芳基、-O-CH2-芳基、-N(CH3)2、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、-C(O)-烷基、-C(O)-環(huán)烷基、-C(O)-雜環(huán)烷基、-C(O)-芳基、-C(O)-雜芳基、-C(O)O-烷基、-C(O)O-環(huán)烷基、-C(O)O-雜環(huán)烷基、-C(O)O-芳基、-C(O)O-雜芳基、-C(O)N-烷基、-C(O)N-環(huán)烷基、-C(O)N-雜環(huán)烷基、-C(O)N-芳基、-C(O)N-雜芳基或取代的低級烷基，其中所述取代基可結(jié)合形成選擇性取代的5-7元稠合碳環(huán)或雜環(huán)，或者，
5-10元單環(huán)或雙環(huán)芳基，其中該5-10元單環(huán)或雙環(huán)芳基被獨立選自下述的0-3個取代基選擇性取代：烷基、-鹵素、-OH、-CN、硝基、-CF3、-O-CF3、-O-烷基、-O-芳基、-S-烷基、-S-芳基、-S(O)-烷基、-S(O)-芳基、-S(O2)-烷基、-S(O2)-芳基、-CH2-芳基、芳基、雜芳基、-O-CH2-芳基、-N(CH3)2、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、-C(O)-烷基、-C(O)-環(huán)烷基、-C(O)-雜環(huán)烷基、-C(O)-芳基、-C(O)-雜芳基、-C(O)O-烷基、-C(O)O-環(huán)烷基、-C(O)O-雜環(huán)烷基、-C(O)O-芳基、-C(O)O-雜芳基、-C(O)N-烷基、-C(O)N-環(huán)烷基、-C(O)N-雜環(huán)烷基、-C(O)N-芳基、-C(O)N-雜芳基或取代的低級烷基，其中所述取代基可結(jié)合形成選擇性取代的5-7元稠合碳環(huán)或雜環(huán)。
在本發(fā)明進一步的實施方式中，提供了按照式I的化合物或其可藥用鹽，其中：
R1是選擇性的單取代或二取代的含有1-3個選自N、O和S的雜原子的5-6元單環(huán)雜芳基；
R2是選擇性的單取代或二取代的5-10元單環(huán)或雙環(huán)芳基，或者是選擇性的單取代或二取代的含有1-3個選自N、O和S的雜原子的5-10元單環(huán)或雙環(huán)雜芳基，或者是選擇性的取代的-C(O)-C1-C5烷基、-C(O)-C1-C5烷基-芳基、-C(O)-芳基、-C(O)-雜芳基、-C(O)O-C1-C5烷基、-C(O)O-C1-C5烷基芳基、或-S(O2)-苯基。
在本發(fā)明進一步的實施方式中，提供了按照式I的化合物或其可藥用鹽，其中：
R1是2-吡啶基或取代的2-吡啶基；4-吡啶基或取代的4-吡啶基；或R1是取代的嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基或噻唑基。
在本發(fā)明進一步的實施方式中，提供了根據(jù)式I的化合物或其可藥用鹽，其中：
R1是被獨立選自-鹵素、C1-C4烷基、-O-C1-C4烷基的1或2個取代基選擇性取代的2-吡啶基，其中-鹵素包括-F、-Cl、-Br或-I；C1-C4烷基包括但不限于甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基；-O-C1-C4烷基包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基或叔丁氧基，或者
R1是被獨立選自-鹵素、C1-C4烷基、-O-C1-C4烷基的1或2個取代基選擇性取代的4-吡啶基，其中-鹵素包括-F、-Cl、-Br或-I；C1-C4烷基包括但不限于甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基；-O-C1-C4烷基包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基或叔丁氧基，或者
R1是被獨立選自-鹵素、C1-C4烷基、-O-C1-C4烷基的1或2個取代基選擇性取代的嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基或噻唑基，其中-鹵素包括-F、-Cl、-Br或-I；C1-C4烷基包括但不限于甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基；-O-C1-C4烷基包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基或叔丁氧基。
R2是5-10元單環(huán)或雙環(huán)芳基或含有1、2或3個獨立選自N、O和S的雜原子的5-10元單環(huán)或雙環(huán)雜芳基，其中該5-10元單環(huán)或雙環(huán)芳基或含有1、2或3個獨立選自N、O和S的雜原子的5-10元單環(huán)或雙環(huán)雜芳基被獨立選自下述的1或2個取代基選擇性取代：C1-C4烷基、-鹵素、-OH、-CN、硝基、-CF3、-O-CF3、-O-C1-C4烷基、-SCH3、-S(O)-CH3、-S(O2)-CH3、-C(O)O-CH3、-C(O)NH2、-C(O)NH(CH3)、-C(O)N(CH3)2、苯基，其中-鹵素包括氟、氯、溴或碘；C1-C4烷基包括但不限于甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基或叔丁基；-O-C1-C4烷基包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基或叔丁氧基，其中該5-10元單環(huán)或雙環(huán)芳基或雜芳基優(yōu)選為苯基、吡啶基、苯并咪唑基、氮雜吲哚基；或者
R2是-C(O)-C1-C5烷基、-C(O)-C1-C5烷基-苯基、-C(O)-苯基、-C(O)-芐基、-C(O)-吡啶基、-C(O)O-C1-C5烷基、-C(O)O-C1-C5烷基苯基、-C(O)O-苯基、-C(O)O-芐基或-S(O2)-苯基，其中C1-C5烷基包括但不限于甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、異戊基、叔戊基、新戊基，上述取代基中的芐基或苯基還能被獨立選自-鹵素、C1-C4烷基、-CN或-O-CF3的1或2個取代基選擇性進一步取代，-鹵素包括氟、氯、溴或碘；C1-C4烷基但不限于甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基或叔丁基。
在本發(fā)明進一步的實施方式中，提供了藥物組合物，其包含有效治療量的式I的化合物或其可藥用鹽以及可藥用載體。
應(yīng)當理解，本文使用的術(shù)語的目的是描述具體實施方式，并非意圖具有限定性。此外，盡管在本發(fā)明的實踐或測試中能夠使用與本文描述的那些類似或等價的任意方法、裝置和材料，但是本文中描述了優(yōu)選的方法、裝置和材料。
在本文中以表述方式“Cx-Cy”，如“Cx-Cy烷基”、“Cx-Cy芳基”或“Cx-Cy雜芳基”等表示這些基團中的原子數(shù)，包括碳原子和雜原子(如果存在雜原子時)，其中x和y是整數(shù)。因此，例如，C1-C4烷基指含有1-4個碳原子的烷基，C5-C12雜環(huán)基指含有至少一個雜原子的5至12元環(huán)體系，而不是含有5至12個環(huán)碳原子的環(huán)體系。
如本文所用，術(shù)語“烷基”單獨或與其他基團結(jié)合時指的是1-20個碳原子，優(yōu)選1-16個碳原子，更優(yōu)選1-10個、1-8個、1-6個、1-5個或1-4個碳原子的支鏈或直鏈單價飽和脂肪烴基。
如本文所用，術(shù)語“烯基”單獨或與其他基團結(jié)合時指的是2-20個碳原子，優(yōu)選2-16個碳原子，更優(yōu)選2-10個、2-8個、2-6個、2-5個或2-4個碳原子的具有烯鍵的直鏈或支鏈烴基。
術(shù)語“環(huán)烷基”是指3-10個，優(yōu)選3-6個碳原子的單環(huán)或多環(huán)飽和脂族烴基基團。該術(shù)語通過諸如下述的基團進一步示例：環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、冰片基(norbornyl)、金剛烷基、茚滿基等。在優(yōu)選實施方式中，“環(huán)烷基”部分能夠被一個、兩個、三個或四個取代基選擇性取代，應(yīng)理解所述取代基進而不會被取代，除非進一步在下面的實施例或所附權(quán)利要求中另外說明。各取代基可獨立為烷基、烷氧基、鹵素、氨基、羥基或氧(O＝)，除非另外明確說明。環(huán)烷基部分的實例包括但不限于選擇性取代的環(huán)丙基、選擇性取代的環(huán)丁基、選擇性取代的環(huán)戊基、選擇性取代的環(huán)己基、選擇性取代的環(huán)庚基等，或者包括但不限于在本文中具體示例的那些。術(shù)語“雜環(huán)烷基”表示3-10個，優(yōu)選3-6個環(huán)原子單環(huán)或多環(huán)烴基基環(huán)，其中的一個、兩個或三個環(huán)原子是諸如N、O和S的雜原子。雜環(huán)烷基的實例包括但不限于嗎啉基、硫代嗎啉基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、四氫吡喃基、四氫呋喃基、1,3-二氧六環(huán)基等。雜環(huán)烷基可以是未取代的或取代的，并且可以經(jīng)由其碳框架或者經(jīng)由適當?shù)碾s原子連接，應(yīng)理解所述取代基不會再進一步被取代，除非進一步在下面的實施例或所附權(quán)利要求中另外說明。
術(shù)語“低級烷基”單獨或與其他基團結(jié)合時指的是1-9個碳原子、優(yōu)選1-6個碳原子，更優(yōu)選1-5個碳原子或1-4個碳原子的支鏈或直鏈烷基。該術(shù)語通過諸如下述的基團進一步示例：甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、3-甲基丁基、正己基、2-乙基丁基等。
術(shù)語“芳基”是指具有至少一個芳環(huán)的6-12個碳原子的芳族單環(huán)或多環(huán)基團。此類基團的實例包括但不限于苯基、萘基、1,2,3,4-四氫萘基、1,2-二氫萘基、茚滿基、1H-茚基等。
烷基、低級烷基和芳基可以是取代或未取代的。當取代時，通常存在例如1-4個取代基，應(yīng)理解所述取代基進而不會被取代，除非進一步在下面的實施例或所附權(quán)利要求中另外說明。這些取代基可選擇性與其所連接的烷基、低級烷基或芳基形成環(huán)。取代基例如可包括：含碳基團，諸如烷基、芳基、芳基烷基(例如，取代與未取代的苯基、取代與未取代的芐基)；鹵素原子以及含鹵素的基團諸如鹵代烷基(例如，三氟甲基)；含氧基團諸如醇(例如，羥基、羥烷基、芳基(羥基)烷基)、醚(例如，烷氧基、芳氧基、烷氧烷基、芳氧烷基，更優(yōu)選地，例如甲氧基和乙氧基)、醛(例如，甲醛)、酮(例如，烷基羰基、烷基羰基烷基、芳基羰基、芳基烷基羰基、芳基羰基烷基)、酸(例如，羧基、羧基烷基)、酸衍生物諸如酯(例如，烷氧羰基、烷氧羰基烷基、烷基碳酰氧基、烷基碳酰氧基烷基)、酰胺(例如，氨基羰基、單-烷基氨基羰基或二-烷基氨基羰基、氨基羰基烷基、單-烷基氨基羰基烷基或二-烷基氨基羰基烷基、芳基氨基羰基)、氨基甲酸酯(例如，烷氧羰基氨基、芳氧羰基氨基、氨基碳酰氧基、單-氨基碳酰氧基或二-烷基氨基碳酰氧基、芳基氨基碳酰氧基)和脲(例如，單-烷基氨基羰基氨基或二-烷基氨基羰基氨基，或者單-芳基氨基羰基氨基或二-芳基氨基羰基氨基)；含氮基團諸如胺(例如，氨基、單-烷基氨基或二-烷基氨基、氨基烷基、單-烷基氨基烷基或二-烷基氨基烷基)、疊氮、腈(例如，氰基、氰基烷基)、硝基；含硫基團諸如硫醇、硫醚、亞砜和砜(例如，烷基硫代、烷基亞磺?；⑼榛酋；?、烷基硫代烷基、烷基亞磺?；榛⑼榛酋Ｍ榛?、芳基硫代、芳基亞磺酰基、芳基磺?；?、芳基硫代烷基、芳基亞磺?；榛?、芳基磺?；榛?；含有一個或多個雜原子的雜環(huán)基團(例如，噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、異噻唑基、噁唑基、噁二唑基、噻二唑基、吖丙啶基、氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、吡咯啉基、咪唑烷基、咪唑啉基、吡唑烷基、四氫呋喃基、吡喃基、吡喃酮基、吡啶基、吡嗪基、噠嗪基、哌啶基、六氫氮雜基、哌嗪基、嗎啉基、硫雜萘基、苯并呋喃基、異苯并呋喃基、吲哚基、氧基吲哚基、異吲哚基、吲唑基、二氫吲哚基、7-氮雜吲哚基、苯并吡喃基、香豆素基(coumarinyl)、異香豆素基、喹啉基、異喹啉基、萘啶基(naphthridinyl)、噌啉基、喹唑啉基、吡啶并吡啶基、苯并噁嗪基、喹喔啉基、苯并吡喃基、苯并二氫呋喃基、異苯并二氫呋喃基、酞嗪基和咔啉基)。
術(shù)語"雜芳基"是指具有5-12個原子的芳香單環(huán)或多環(huán)基團，該基團至少具有一個含1、2或3個選自N、O和S雜原子且其余環(huán)原子為C的芳香環(huán)。優(yōu)選為5-6個原子的芳族單環(huán)基團，還優(yōu)選為11-12個原子的芳族多環(huán)基團。雜芳基的一個或兩個環(huán)碳原子可被羰基取代。此類基團的實例包括但不限于嘧啶基、吡啶基、吲哚基、喹啉基、吡啶酮-2-基、異喹啉基、5,6,7,8-四氫喹啉基、噻吩基、呋喃基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、異噻唑基、噁唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡唑烷基、吡嗪基、噠嗪基、硫雜萘基、苯并呋喃基、異苯并呋喃基、氧基吲哚基、異吲哚基、吲唑基、二氫吲哚基、7-氮雜吲哚基、苯并吡喃基、香豆素基(coumarinyl)、異香豆素基、異喹啉基、萘啶基、噌啉基、喹唑啉基、吡啶并吡啶基、苯并噁嗪基、喹喔啉基、苯并吡喃基、苯并二氫呋喃基、異苯并二氫呋喃基、酞嗪基等。
上述雜芳基可以被一個、兩個或三個取代基獨立取代，應(yīng)理解所述取代基進而不會被取代，除非進一步在下面的實施例或所附權(quán)利要求中另外說明。這些取代基可與其所連接的雜芳基一起選擇性形成環(huán)。取代基可以包括例如：含碳基團，諸如烷基、芳基、芳基烷基(例如，取代與未取代的苯基、取代與未取代的芐基)；鹵素原子以及含鹵素的基團諸如鹵代烷基(例如，三氟甲基)；含氧基團諸如醇(例如，羥基、羥烷基、芳基(羥基)烷基)、醚(例如，烷氧基、芳氧基、烷氧烷基、芳氧烷基)、醛(例如，甲醛)、酮(例如，烷基羰基、烷基羰基烷基、芳基羰基、芳基烷基羰基、芳基羰基烷基)、酸(例如，羧基、羧基烷基)、酸衍生物諸如酯(例如，烷氧羰基、烷氧羰基烷基、烷基碳酰氧基、烷基碳酰氧基烷基)、酰胺(例如，氨基羰基、單-烷基氨基羰基或二-烷基氨基羰基、氨基羰基烷基、單-烷基氨基羰基烷基或二-烷基氨基羰基烷基、芳基氨基羰基)、氨基甲酸酯(例如，烷氧羰基氨基、芳氧羰基氨基、氨基碳酰氧基、單-烷基氨基碳酰氧基或二-烷基氨基碳酰氧基、芳基氨基碳酰氧基)和脲(例如，單-烷基氨基羰基氨基或二-烷基氨基羰基氨基，或者單-芳基氨基羰基氨基或二-芳基氨基羰基氨基)；含氮基團諸如胺(例如，氨基、單-烷基氨基或二-烷基氨基、氨基烷基、單-烷基氨基烷基或二-烷基氨基烷基)、疊氮、腈(例如，氰基、氰基烷基)、硝基；含硫基團諸如硫醇、硫醚、亞砜和砜(例如，烷基硫代、烷基亞磺?；?、烷基磺?；⑼榛虼榛?、烷基亞磺?；榛?、烷基磺酰烷基、芳基硫代、芳基亞磺?；⒎蓟酋；⒎蓟虼榛?、芳基亞磺酰基烷基、芳基磺?；榛?；含有一個或多個雜原子的雜環(huán)基團(例如，噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、異噻唑基、噁唑基、噁二唑基、噻二唑基、吖丙啶基、氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、吡咯啉基、咪唑烷基、咪唑啉基、吡唑烷基、四氫呋喃基、吡喃基、吡喃酮基、吡啶基、吡嗪基、噠嗪基、哌啶基、六氫氮雜基、哌嗪基、嗎啉基、硫雜萘基、苯并呋喃基、異苯并呋喃基、吲哚基、氧基吲哚基、異吲哚基、吲唑基、二氫吲哚基、7-氮雜吲哚基、苯并吡喃基、香豆素基(coumarinyl)、異香豆素基、喹啉基、異喹啉基、萘啶基(naphthridinyl)、噌啉基、喹唑啉基、吡啶并吡啶基、苯并噁嗪基、喹喔啉基、苯并吡喃基、苯并二氫呋喃基、異苯并二氫呋喃基、酞嗪基和咔啉基)。
如本文所用，術(shù)語“烷氧基”是指-O-烷基；“烷?；笔侵?C(O)-烷基；“烷氧羰基”是指-C(O)O-烷基，其中烷基部分具有1-8個，優(yōu)選為1-6個、更優(yōu)選為1-5個或1-4個碳原子。烷氧基取代基團或含烷氧基取代基的基團可以被例如一個或多個烷基基團取代，應(yīng)理解所述取代基進而不會被取代，除非進一步在下面的實施例或所附權(quán)利要求中另外說明。
如本文所用，術(shù)語“芳基?；笔侵?C(O)-芳基；“芳基璜?；笔侵?S(O2)O-芳基，“芳氧羰基”是指-C(O)O-芳基，“芳基烷氧羰基”是指-C(O)O-烷基-芳基，其中芳基部分如前述定義，烷基部分如前述定義且具有1-8個，優(yōu)選為1-6個、更優(yōu)選為1-5個或1-4個碳原子。
如本文所用，術(shù)語“雜芳基?；笔侵?C(O)-雜芳基；“雜芳基璜酰基”是指-S(O2)O-雜芳基，其中雜芳基部分如前述定義。
如本文所用，術(shù)語“鹵素”是指氟、氯、溴或碘基，優(yōu)選氟、氯或溴基，更優(yōu)選氟或氯基。
式I化合物可具有一個或多個不對稱碳原子并且可以下述形式存在：光學(xué)純對映體，對映體混合物(諸如例如外消旋體)，光學(xué)純非對映異構(gòu)體，非對映異構(gòu)體混合物，非對映異構(gòu)外消旋體或非對映異構(gòu)外消旋體混合物。光學(xué)活性形式可通過例如外消旋體拆分、通過不對稱合成或不對稱色譜分析法(利用手性吸附劑或洗脫劑進行的色譜分析法)獲得。本發(fā)明包括所有這些形式。
如本文所用，術(shù)語“可藥用鹽”是指式I化合物的任何可藥用鹽。鹽可以從可藥用無毒酸或堿制備，包括無機與有機酸和堿。此類酸包括例如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟腦磺酸、檸檬酸、乙磺酸、二氯乙酸、甲酸、富馬酸、葡糖酸、谷氨酸、馬尿酸、氫溴酸、鹽酸、羥乙磺酸、乳酸、馬來酸、蘋果酸、扁桃酸、甲磺酸、粘酸、硝酸、草酸、帕莫酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、草酸、對甲苯磺酸等。特別優(yōu)選的是富馬酸、鹽酸、氫溴酸、磷酸、琥珀酸、硫酸和甲磺酸?？山邮艿膲A包括堿金屬(例如，鈉、鉀)、堿土金屬(例如，鈣、鎂)和鋁鹽。
在本發(fā)明方法的實施中，將有效量的本發(fā)明任何一種化合物，或者本發(fā)明任何化合物的組合物，或者其可藥用鹽，通過本領(lǐng)域已知的常用和可接受的方法中的任何一種，單獨或組合的給藥。所述化合物或組合物因此能夠經(jīng)口服(例如，口腔)、舌下、腸胃外(例如，肌內(nèi)、靜脈或皮下)、直腸(例如，通過栓劑或洗液)、經(jīng)皮(例如，皮膚電穿孔)或通過吸入(例如，通過氣霧劑)并且以固體、液體或氣態(tài)劑量形式(包括片劑和混懸劑)給藥。該給藥可以采取單次單位劑量連續(xù)治療或者以隨意單劑量治療。治療組合物還可以是油乳膠或分散體并結(jié)合諸如帕莫酸的親脂性鹽的形式，或者是以可生物降解緩沖鹽的形式，通過用于皮下或肌內(nèi)給藥。
用于制備組合物的有用的藥物載體可以是固體、液體或氣體。因此，組合物可采取片劑、丸劑、膠囊、栓劑、粉劑、腸包衣或其它經(jīng)保護的制劑(例如，粘結(jié)在離子交換樹脂上或者包裝于脂質(zhì)-蛋白質(zhì)泡囊中)、緩釋制劑、溶液、混懸劑、酏劑、氣霧劑等。載體可選自各種油類，包括石油、動物、植物或合成來源的那些油，花生油、大豆油、礦物油、芝麻油等。水、鹽水、水性葡萄糖和乙二醇是優(yōu)選的液體載體，特別是(當與血液等滲時)用于可注射溶液時。例如，靜脈內(nèi)使用制劑包括有效成分的無菌水溶液，其通過將固體有效成分溶于水中得到水溶液并使該溶液無菌而制得。合適的藥物賦形劑包括淀粉、纖維束、滑石、葡萄糖、乳糖、云母、明膠、麥芽、稻米、面粉、白堊、硅石、硬脂酸鎂、硬脂酸鈉、單硬脂酸甘油酯、氯化鈉、脫脂乳粉、甘油、丙二醇、水、乙醇等。組合物可接收常規(guī)藥物添加劑，諸如防腐劑、穩(wěn)定劑、濕潤劑或乳化劑、調(diào)節(jié)滲透壓用鹽、緩沖劑等。合適的藥物載體及其制劑描述于E.W.Martin的Remington's Pharmaceutical Sciences中。在任何情況下，這些組合物是將含有有效量的活性化合物以及適合的載體，制備成通過適當給藥途徑用于受試者的適宜的劑型。
本發(fā)明化合物的劑量取決于多種因素，例如，給藥方式，受試者的年齡和體重，以及待治療的對象的狀況，并且其最終將由主治醫(yī)師或獸醫(yī)決定。由主治醫(yī)師或獸醫(yī)所決定的這種活性化合物的量在本文及權(quán)利要求中稱為“有效治療量”。例如，本發(fā)明化合物的劑量通常在每天約1mg至約1000mg范圍內(nèi)。優(yōu)選地，該有效治療量在每天約1至約500mg范圍內(nèi)。
應(yīng)理解，本發(fā)明中通式I的化合物可在官能團上進行衍生，以提供能夠在體內(nèi)轉(zhuǎn)化回到母體化合物的衍生物。能夠在體內(nèi)產(chǎn)生通式I母體化合物的生理性可接受及代謝不穩(wěn)定的衍生物，這些也在本發(fā)明范圍內(nèi)。
本發(fā)明化合物的制備可始于商業(yè)可得的原材并利用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的通用合成技術(shù)和步驟?；瘜W(xué)品可購自例如Aldrich、Argonaut Technologies、VWR和Lancaster公司。
式I的化合物可通過下述通用反應(yīng)方案制備：
方案1
在方案1中，結(jié)構(gòu)式1的化合物已知為共同中間體，其制備過程在方案3中得以描述，在結(jié)構(gòu)式1的化合物中PG是保護基，例如1,1-二甲基乙氧基羰基(Boc)基團。
化合物1和2反應(yīng)形成炔3，可以通過在合適的惰性溶劑中(例如THF)的炔烴1和鹵代烴2的Sonogashira偶聯(lián)反應(yīng)來實現(xiàn)，具體步驟如下：在惰性溶劑中加入Pd(PPh3)2Cl2、Et3N和CuI，然后反應(yīng)混合物在適中溫度，例如90℃進行微波輻射，反應(yīng)完成之后，利用常規(guī)技術(shù)分離新形成的化合物3，例如通過用水溶液淬滅反應(yīng)，之后將產(chǎn)物萃取到有機溶液中，用鹽水洗滌，干燥并經(jīng)硅膠進行色譜法分析(如果必要的話)(Sonogashira,K.(2002),"Development of Pd-Cu catalyzed cross-coupling of terminal acetylenes with sp2-carbon halides",J.Organomet.Chem.653:46-49；King,A.O.；Yasuda,N.(2004),"Palladium-Catalyzed Cross-Coupling Reactions in the Synthesis of Pharmaceuticals Organometallics in Process Chemistry",Top.Organomet.Chem.6:205-245)。
脫除3中的保護基以產(chǎn)生結(jié)構(gòu)式4的化合物的條件將取決于所用的保護基的具體選擇。熟練的有機化學(xué)家熟悉各種潛在的用于上保護以及將其脫除的步驟。在此方面，提及保護基的概略例如可能是有用的，諸如上面所引用的Wuts,P.G.and Greene,T.W.,Organic Synthesis,4th ed.中的格氏保護基。在一種方便的實施方式中，可采用Boc((1,1-二甲基乙氧基)羰基)基團。在該情況下，降其脫除而生成結(jié)構(gòu)式4的化合物可通過在合適的溶劑(例如二氯甲烷)中用酸(例如三氟乙酸(TFA))處理之后通過常規(guī)處理而容易地實現(xiàn)。
結(jié)構(gòu)式4的化合物的進一步轉(zhuǎn)化為本發(fā)明的化合物將取決于所需的具體目標化合物。在需要引入磺?；陨山Y(jié)構(gòu)式8的化合物的情況下，結(jié)構(gòu)式4的化合物可用活化磺酰基衍生物5處理，其中Lv是離去基團，例如氯化物。此類轉(zhuǎn)換通常在有機堿或無機堿(例如三乙胺(TEA))存在下在諸如二氯甲烷的合適的溶劑中實施。熟練的有機化學(xué)家熟悉通用反應(yīng)范圍，并且能夠選擇合適的條件用于制備感興趣的目標化合物。
在需要結(jié)構(gòu)式9的酰胺或氨基甲酸酯(R4＝芳基、雜芳基、烷基、烷氧基或芳基烷氧基)的情況下，結(jié)構(gòu)式4的化合物可用活化酯衍生物6處理，其中Lv是用于酰化反應(yīng)的合適的離去基團，例如氯原子，諸如氯化物。此類反應(yīng)可以在熟練的有機化學(xué)家熟知的很多種條件下實施。在一組條件中，可使其中Lv為氯離子的酰氯6與胺4在諸如二氯甲烷的惰性溶劑中，在合適的溫度例如室溫下，在堿諸如三乙胺存在下反應(yīng)，之后進行常規(guī)處理，包括用水溶液淬滅反應(yīng)，將產(chǎn)物萃取到有機溶劑中，干燥，蒸發(fā)，以及根據(jù)需要對殘留物進行色譜純化。
在所需化合物為結(jié)構(gòu)式10的N-芳基或N-雜芳基衍生物的情況下，結(jié)構(gòu)式4的化合物可與結(jié)構(gòu)式7的化合物進行反應(yīng)，在結(jié)構(gòu)式7的化合物中，Lv代表適于參與Buchwald反應(yīng)或Chan-Lam偶聯(lián)反應(yīng)的離去基團，而R2”代表本發(fā)明的R2或者在偶聯(lián)反應(yīng)之后經(jīng)過對取代基和保護基的處理能夠轉(zhuǎn)化成本發(fā)明的R2的官能團。典型的離去基團包括碘、溴和氯。反應(yīng)通常在堿存在下在鈀催化劑和適當配體存在下進行，該堿可以是諸如LiHMDS的強堿或諸如Cs2CO3的弱堿。用于具體轉(zhuǎn)化所需的堿、溶劑和配體的選擇可得到下述文獻的指導(dǎo)(Surry,D.S.and Buchwald,S.L,Chem.Sci.2011,2,27-50；D.M.T.Chan,K.L.Monaco,R.-P.Wang,M.P.Winteres,Tetrahedron Lett.1998,39,2933-2936。對于具有高度活性的離去基團的芳基和雜芳基部分(例如2-氟吡啶)而言，該化合物與化合物4在合適的堿(例如碳酸鉀)存在下在高溫(例如90-130℃)下，可影響化合物4向結(jié)構(gòu)式10的化合物的轉(zhuǎn)化。
方案2
式I的化合物(R2＝3-氰基-5-氟苯基)的制備方法如方案2所示。如方案1中描述的化合物1脫保護得到炔11，然后與其中X’是鹵素例如碘、溴和氯的化合物12進行Buchwald偶聯(lián)反應(yīng)得到化合物13?；衔?3和14進行Sonogashira偶聯(lián)反應(yīng)(Sonogashira,K.(2002),"Development of Pd-Cu catalyzed cross-coupling of terminal acetylenes with sp2-carbon halides",J.Organomet.Chem.653:46-49)得到式I的化合物(R2＝3-氰基-5-氟苯基)。
方案3
化合物1的制備方法如方案3所示?；衔顰由Wuxi AppTech購得，在惰性溶劑例如DMSO中，用合適的氧化劑例如IBX處理A得到醛B(Frigerio,M.；Santadostino,M.；Sputore,S.；Palmisano,G.J.Org.Chem.1995,60,7272)。在諸如甲醇的溶劑中，例如碳酸鉀的堿存在下將B與Bestmann-Ohira試劑(1-重氮-2-氧丙基)-磷酸二甲酯通過Seyferth–Gilbert同系化反應(yīng)得到式所需的結(jié)構(gòu)式1化合物(S.Müller,B.Liepold,G.J.Roth,H.J.Bestmann,Synlett,1996,521-522.；Ohira,S.Synthetic Commun.1989,19,561-564.)。
現(xiàn)在將在下面的實施例中進一步描述本發(fā)明，所述實施例只意在舉例說明而非限制本發(fā)明的范圍。
實施例
實施例1
1-乙炔基-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯的制備
實驗部分：
B的制備步驟：
向化合物A(3.50g,16.4mmol)的DMSO(30mL)溶液中加入IBX(6.89g,24.6mmol)。所述混合物于室溫攪拌16小時。TLC顯示化合物A完全反應(yīng)。白色懸浮液經(jīng)乙酸乙酯(50mL)稀釋，硅藻土過濾。濾液依次經(jīng)飽和NaHCO3(50mL)、飽和Na2SO3(50mL)(KI試紙測試，陰性)、鹽水洗滌，經(jīng)無水Na2SO4干燥，過濾并濃縮。粗產(chǎn)物B(2.95g，產(chǎn)率：85％)無需進一步純化即可用于下一步驟。
1的制備步驟：
向化合物B(2.95g,13.9mmol)的MeOH(30mL)溶液中加入K2CO3(5.79g,41.8mmol)，然后于0℃加入C(4.83g,25.1mmol)?；旌衔镉谑覝財嚢?6小時。TLC顯示化合物B完全反應(yīng)并有一個新點形成。反應(yīng)混合物經(jīng)DCM(50mL)和H2O(40mL)稀釋。合并后的有機層經(jīng)鹽水(60mL)洗滌，無水Na2SO4干燥，減壓下過濾并濃縮得到殘留物。所述殘留物經(jīng)柱色譜純化得到產(chǎn)物1(2.70g，產(chǎn)率：93％)。
LCMS：m/z,208(M+H)+。
實施例2
1-乙炔基-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷的制備
向1(2.0g,9.65mmol)的DCM(20mL)溶液中加入TFA(10mL)。混合物于室溫攪拌1小時，LCMS顯示1完全反應(yīng)。反應(yīng)混合物減壓下濃縮。殘留物溶解在MeOH中，然后經(jīng)堿性樹脂將pH中和至8-9，減壓下過濾并濃縮得到粗產(chǎn)物2(1.0g，粗制)，其無需純化即可用于下一步驟。
LCMS：m/z,108(M+H)+。
實施例3
3-(1-乙炔基-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己-3-基)-5-氟芐腈的制備
實驗部分：
4的制備步驟：
向2(1.0g,9.33mmol)和3(1.5g,11.2mmol)的DMF(10mL)溶液中加入K2CO3(2.5g,18.6mmol)?；旌衔镉?10℃攪拌16小時。反應(yīng)混合物于減壓下濃縮。殘留物用水(20mL)稀釋并用EA(30mL x 3)萃取，減壓下過濾并濃縮得到殘留物，其經(jīng)制備HPLC純化得到產(chǎn)物4(450mg，產(chǎn)率：21％)。
LCMS：m/z,228(M+H)+。
實施例4
1-(吡啶-2-基乙炔基)-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷的制備
實驗部分：
5的制備步驟：
將1(640.00mg，3.09mmol)、4(732.33mg，4.64mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(216.89mg，309.00μmol)、Et3N(625.35mg，6.18mmol)和CuI(58.85mg，309.00μmol)的混合物加入微波試管中的THF(20mL)中。密封的試管用N2脫氣兩次，然后于90℃在微波輻射下加熱1小時。TLC顯示起始原料完全反應(yīng)。冷卻至室溫后，加入乙酸乙酯(20mL)和水(20mL)。水層經(jīng)乙酸乙酯(20mL x 2)萃取。合并的有機層經(jīng)鹽水(30mL)洗滌，經(jīng)無水Na2SO4干燥，真空濃縮得到粗產(chǎn)物，其經(jīng)柱層析純化得到產(chǎn)物5(800.00mg，產(chǎn)率：91.05％)。
LCMS：m/z,285(M+H)+。
6的制備步驟：
于室溫向5(700.00mg，2.46mmol)的DCM(20mL)混合物中一次性加入TFA(4mL)，反應(yīng)混合物于室溫攪拌1小時。LCMS顯示反應(yīng)完全。混合物于50℃減壓濃縮。殘留物倒入飽和NaHCO3溶液(50mL)中并攪拌10分鐘。水相經(jīng)乙酸乙酯(30mL x 3)萃取。合并的有機相經(jīng)飽和鹽水洗滌(30mL x 1)，經(jīng)無水Na2SO4干燥，過濾并真空濃縮得到產(chǎn)物6(400.00mg，產(chǎn)率：88.26％)。
LCMS：m/z,185(M+H)+。
實施例化合物1
3-氟-5-(1-(吡啶-2-基乙炔基)-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己-3-基)芐腈的制備
實驗部分：
化合物1的制備步驟：
向6(100mg,542umol)的DMF(2mL)溶液中加入K2CO3(150mg,1.09mmol)和3(90.6mg,651umol)，反應(yīng)液于110℃攪拌16小時。LCMS顯示6剩余40％，20℃加水(10mL)淬滅反應(yīng)，并用乙酸乙酯(20mLx2)萃取。合并的有機相經(jīng)無水Na2SO4干燥，真空過濾并濃縮。殘留物經(jīng)制備HPLC純化得到產(chǎn)物化合物1(56mg，收率：34％)。
LCMS：m/z,304(M+H)+；
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.59(d,J＝4.4Hz,1H),7.68(m,1H),7.43(t,J＝7.6Hz,1H),7.26(m,1H),6.70(d,J＝8Hz,1H),6.58(s,1H),6.46(d,J＝11.6Hz,1H),3.77(d,J＝9.2Hz,1H),3.55(m,3H),2.24(m,1H),1.48(m,1H),1.03(t,J＝10Hz,1H).
實施例化合物2
3-(4-氟苯基)-1-(吡啶-2-基乙炔基)-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷的制備
實驗部分：
化合物2的制備步驟：
N2氣氛下于室溫向6(100.00mg，542.77μmol)和7(361.49mg，1.63mmol)的甲苯混合物(5.00mL)中一次性加入Pd(dba)2(31.21mg，54.28μmol)、Cs2CO3(353.69mg，1.09mmol)和4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽(31.41mg，54.28μmol)。然后將反應(yīng)混合物加熱至110℃并攪拌18小時。LCMS顯示反應(yīng)完全。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫并過濾。濾出物于60℃減壓濃縮。殘留物經(jīng)制備HPLC純化得到所需產(chǎn)物化合物2(15.00mg，產(chǎn)率：9.72％)。
LCMS：m/z,279(M+H)+；
1HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.48(d,J＝4.85Hz,1H),7.56(td,J＝7.72,1.76Hz,1H),7.32(d,J＝7.94Hz,1H),7.09-7.17(m,1H),6.86(t,J＝8.71Hz,2H),6.37-6.47(m,2H),3.69(d,J＝8.60Hz,1H),3.48(d,J＝8.82Hz,1H),3.19-3.35(m,2H),2.07(dt,J＝8.21,4.38Hz,1H),1.27(dd,J＝8.05,4.52Hz,1H),1.05(t,J＝4.63Hz,1H)。
實施例化合物3
1-(吡啶-2-基乙炔基)-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷的制備
實驗部分：
化合物3的制備步驟：
N2氣氛下于室溫向6(100.00mg，542.77μmol)和8(299.73mg，1.09mmol)的甲苯混合物(5.00mL)中一次性加入Pd(dba)2(31.21mg，54.28μmol)、Cs2CO3(353.69mg，1.09mmol)和4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽(31.41mg，54.28μmol)。然后將反應(yīng)混合物加熱至110℃并攪拌18小時。LCMS顯示反應(yīng)完全。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫并過濾。濾出物于60℃減壓濃縮。殘留物經(jīng)制備HPLC純化得到所需產(chǎn)物化合物3(8.00mg，產(chǎn)率：4.36％)。
LCMS：m/z,345(M+H)+；
1HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.54(d,J＝4.85Hz,1H),7.63(td,J＝7.72,1.76Hz,1H),7.39(d,J＝7.72Hz,1H),7.20(dd,J＝7.06,5.51Hz,1H),7.07(d,J＝8.60Hz,2H),6.51(d,J＝9.26Hz,2H),3.76(d,J＝8.82Hz,1H),3.55(d,J＝9.04Hz,1H),3.32-3.46(m,2H),2.10-2.19(m,1H),1.36(dd,J＝8.05,4.52Hz,1H),1.05(t,J＝4.63Hz,1H)。
實施例化合物4
3-(5-氟吡啶-3-基)-1-(吡啶-2-基乙炔基)-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷的制備
實驗部分：
化合物4的制備步驟：
敞開條件下于室溫向6(100.00mg，542.77μmol)和9(152.96mg，1.09mmol)的DCM混合物(20mL)中一次性加入Cu(OAc)2(197.17mg，1.09mmol)和吡啶(128.80mg，1.63mmol)。反應(yīng)混合物于室溫攪拌15小時。TLC顯示反應(yīng)完全?；旌衔餃p壓濃縮。殘留物經(jīng)制備TLC及制備HPLC純化得到所需產(chǎn)物化合物4(30.00mg，產(chǎn)率：19.64％)。
LCMS：m/z,280.0(M+H)+；
1HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.55-8.54(m,1H),7.84(s,1H),7.79(s,1H),7.64-7.61(m,1H),7.40-7.38(m,1H),7.23-7.21(m,1H),6.54-6.51(m,1H),3.78-3.76(m,1H),3.57-3.55(m,1H),3.48-3.45(m,2H),2.20-2.18(m,1H),1.44-1.40(m,1H),1.04-1.01(m,1H)。
實施例化合物5
3-(苯基璜?；?-1-(吡啶-2-基乙炔基)-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷的制備
實驗部分：
化合物5的制備步驟：
于室溫向6(150.00mg，814.16μmol)和TEA(247.15mg，2.44mol)的DCM溶液(15mL)中逐滴加入10(287.59mg，1.63mmol)。所述反應(yīng)混合物于室溫攪拌3小時。LCMS顯示反應(yīng)完全。用水(10mL)淬滅反應(yīng)，水相用DCM(20mL x 2)萃取。合并的有機相經(jīng)飽和鹽水洗滌(5mL)，經(jīng)無水Na2SO4，真空過濾并濃縮。殘留物經(jīng)制備HPLC純化得到產(chǎn)物化合物5(100.00mg，產(chǎn)率：33.51％)。
LCMS：m/z,325.0(M+H)+；
1HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.51-8.49(m,1H),7.80-7.79(m,2H),7.63-7.54(m,4H),7.33-7.31(m,1H),7.20-7.18(m,1H),3.76-3.74(m,1H),3.60-3.58(m,1H),3.18-3.12(m,2H),1.90-1.88(m,1H),1.23-1.20(m,1H),1.14-1.11(m,1H)。
實施例化合物6
3-(5-氟吡啶-2-基)-1-(吡啶-2-基乙炔基)-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷的制備
實驗部分：
化合物6的制備步驟：
將6(100.00mg，542.77μmol)、11(191.04mg，1.09mmol)、4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽(31.41mg，54.28μmol)、Cs2CO3(530.54mg，1.63mmol)和Pd(dba)2(31.21mg，54.28μmol)的混合物加入微波試管中的甲苯(8mL)中。密封的試管于130℃在微波輻射下加熱1小時。TLC顯示起始原料完全反應(yīng)，冷卻至室溫后，將反應(yīng)混合物減壓濃縮。殘留物經(jīng)制備TLC及制備HPLC純化得到所需產(chǎn)物化合物6(17.00mg，產(chǎn)率：5.10％)。
LCMS：m/z,280.0(M+H)+；
1HNMR：(400MHz,CDCl3)δ8.54-8.53(m,1H),8.01-7.99(m,1H),7.64-7.62(m,1H),7.39-7.37(m,1H),7.23-7.20(m,2H),6.31-6.28(m,1H),3.92-3.89(m,1H),3.75-3.72(m,1H),3.57-3.50(m,2H),2.16-2.12(m,1H),1.39-1.36(m,1H),1.02-1.00(m,1H)。
實施例化合物7
3-氟-5-(1-(吡嗪-2-基乙炔基)-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己-3-基)芐腈的制備
實驗部分：
13的制備步驟：
向1(300.00mg，1.45mmol)和12(345.16mg，2.17mmol)的THF溶液(5mL)中加入Pd(PPh3)2Cl2(50.80mg，72.37μmol)、TEA(439.38mg，4.34mmol)和CuI(27.57mg，144.74μmol)，將反應(yīng)混合物加入微波試管中。密封的試管在微波輻射下于90℃加熱1小時。TLC顯示起始原料反應(yīng)完全，反應(yīng)混合物經(jīng)乙酸乙酯(10mL)稀釋，鹽水(5mL)洗滌，經(jīng)無水Na2SO4干燥，真空濃縮得到粗產(chǎn)物，其經(jīng)制備HPLC純化得到產(chǎn)物13(300.00mg，產(chǎn)率：72.41％)。
14的制備步驟：
化合物13(300.00mg，1.05mmol)溶解在TFA(1mL)和DCM(5mL)中，反應(yīng)液于室溫攪拌3小時，TLC顯示反應(yīng)完全。將反應(yīng)混合物濃縮至干燥，殘留物中加入15％NaOH水溶液(10mL)進行堿化，用乙酸乙酯萃取(10mL x 3)。合并的有機相經(jīng)水(10mL)、鹽水(10mL)洗滌，經(jīng)無水Na2SO4干燥，并濃縮至干燥得到產(chǎn)物14(160.00mg，粗制)，其直接用于下一步反應(yīng)。
化合物7的制備步驟：
將13(160.00mg，863.84μmol)、14(320.06mg，1.30mmol)、Pd(dba)2(49.67mg，86.38μmol)、Cs2CO3(844.37mg，2.59mmol)和4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽(41.18mg，86.38μmol)的混合物加入微波試管中的甲苯(4mL)中。密封的試管于120℃在微波輻射下加熱1小時。TLC顯示起始原料反應(yīng)完全。冷卻至室溫后，加入乙酸乙酯(10mL)和水(10mL)。水層經(jīng)乙酸乙酯萃取(5mL x 3)。合并的有機層經(jīng)鹽水洗滌(5mL)，經(jīng)無水Na2SO4干燥，真空濃縮得到粗產(chǎn)物，其經(jīng)制備HPLC純化得到產(chǎn)物化合物7(85.00mg，產(chǎn)率：32.33％)。
LCMS：m/z,305.1(M+H)+；
1HNMR(400MHz,CDCl3):δ1.06(t,J＝5.2Hz,1H),1.48(dd,J＝5.2,8.0Hz,1H),2.25(t,J＝4.0Hz,1H),3.48-3.53(m,3H),3.76(d,J＝9.2Hz,1H),6.44(d,J＝11.8Hz,1H),6.57(s,1H),6.69(d,J＝7.6Hz,1H),8.47(d,J＝2.8Hz,1H),8.52(s,1H),8.64(s,1H)。
實施例化合物8
3-氟-5-(1-(嘧啶-2-基乙炔基)-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己-3-基)芐腈的制備
實驗部分：
16的制備步驟：
將1(300.00mg，1.45mmol)、15(460.21mg，2.89mmol)、CuI(27.57mg，144.74μmol)、TEA(439.38mg，4.34mmol)和Pd(PPh3)2Cl2(50.80mg，72.37μmol)的混合物加入微波試管中的THF(10mL)中。密封的試管于90℃在微波輻射下加熱1小時。LCMS顯示起始原料反應(yīng)完全，冷卻至室溫后，反應(yīng)混合物于減壓下濃縮。殘留物經(jīng)硅膠色譜純化得到產(chǎn)物16(300.00mg，產(chǎn)率：61.89％)。
LCMS：m/z,230.2(M+H)+.
17的制備步驟：
于室溫向16(250.00mg，876.15μmol)的DCM溶液(4.5mL)中一次性加入TFA(1.5mL)。所述混合物于室溫攪拌3小時。LCMS顯示反應(yīng)完全。向反應(yīng)混合物中加入飽和Na2CO3(3mL)。水相用DCM萃取(20mL x 3)。合并的有機相經(jīng)無水Na2SO4干燥，過濾并真空濃縮得到產(chǎn)物17(150.00mg，粗制)。
LCMS：m/z,186.1(M+H)+。
化合物8的制備步驟：
將17(150.00mg，809.85μmol)、3(400.08mg，1.62mmol)、4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽(46.86mg，80.98μmol)、Cs2CO3(791.59mg，2.43mmol)和Pd(dba)2(46.57mg，80.98μmol)的混合物加入微波試管中的甲苯(8mL)中。密封的試管于110℃在微波輻射下加熱1小時。LCMS顯示起始原料完全反應(yīng)，冷卻至室溫后，反應(yīng)混合物減壓濃縮。殘留物經(jīng)制備HPLC純化得到所需產(chǎn)物化合物8(30.00mg，產(chǎn)率：12.15％)。
LCMS：m/z,305.1(M+H)+；
1HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.71-8.69(m,1H),7.25-7.22(m,1H),6.68-6.66(m,1H),6.54(s,1H),6.43-6.40(m,1H),3.75-3.73(m,1H),3.54-3.52(m,2H),3.46-3.44(m,1H),2.29-2.25(m,1H),1.53-1.49(m,1H),1.05-1.02(m,1H)。
實施例化合物9
3-氟-5-(1-((3-甲基吡啶-2-基)乙炔基)-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己-3-基)芐腈的制備
實驗部分：
19的制備步驟：
將1(500.00mg，2.41mmol)、18(539.46mg，3.14mmol)、CuI(22.97mg，120.62μmol)、Et3N(732.31mg，7.24mmol)和Pd(PPh3)2Cl2(84.66mg，120.62μmol)的混合物加入微波試管中的THF(8mL)中。密封的試管于95℃在微波輻射下加熱1小時。LCMS顯示起始原料反應(yīng)完全并檢測到目標化合物。冷卻至室溫后，加入乙酸乙酯(80mL)和飽和Na2CO3水溶液(20mL)。水層用乙酸乙酯萃取(40mL x 2)。合并的有機層經(jīng)鹽水洗滌(30mL)，經(jīng)無水Na2SO4干燥，真空濃縮得到粗產(chǎn)物，其經(jīng)柱色譜純化得到產(chǎn)物19(600.00mg，產(chǎn)率：83.44％)。
LCMS：m/z,299.1(M+H)+。
20的制備步驟：
于室溫向19(350.00mg，1.17mmol)的DCM溶液(5mL)中加入TFA(1mL)，所述混合物于室溫攪拌2小時。LCMS顯示起始原料反應(yīng)完全并檢測到目標化合物，然后，將反應(yīng)混合物濃縮并用水稀釋(10mL)。水相用飽和NaHCO3溶液堿化至pH＝7，水層用乙酸乙酯萃取(40mL x2)，有機層用鹽水洗滌(20mL)，經(jīng)無水Na2SO4干燥，并真空蒸發(fā)得到產(chǎn)物20(200.24mg，粗制)。
LCMS：m/z,199.2(M+H)+；
化合物9的制備步驟：
將20(150.00mg，756.58μmol)、3(224.26mg，907.90μmol)、4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽(3.61mg，7.57μmol)、Cs2CO3(739.53mg，2.27mmol)和Pd(dba)2(4.35mg，7.57μmol)的混合物加入微波試管中的DMF(8mL)中。密封的試管于120℃在微波輻射下加熱1小時。TLC顯示起始原料反應(yīng)完全。冷卻至室溫后，加入乙酸乙酯(80mL)和飽和Na2CO3水溶液(20mL)。水層用乙酸乙酯萃取(60mL x 2)。合并的有機層經(jīng)鹽水洗滌(30mL)，經(jīng)無水Na2SO4干燥，減壓濃縮得到粗產(chǎn)物，其經(jīng)制備HPLC純化得到產(chǎn)物化合物9(59.00mg，產(chǎn)率：24.42％)。
LCMS：m/z,318.1(M+H)+；
1HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.38(d,J＝4.19Hz,1H),7.51-7.47(m,1H),7.15-7.12(m,1H),6.68-6.62(m,1H),6.55(s,1H),6.45-6.41(m,1H),3.77-3.74(m,1H),3.42-3.58(m,3H),2.42(s,3H),2.14-2.25(m,1H),1.38-1.51(m,1H),1.00(t,J＝4.96Hz,1H)。
實施例化合物10
3-苯基-1-(吡啶-2-基乙炔基)-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷的制備
實驗部分：
化合物10的制備步驟：
在N2氣氛下，于室溫向6(100.00mg，542.77μmol)和21(110.73mg，542.77μmol)的甲苯溶液(5mL)中一次性加入Pd(dba)2(31.21mg，54.28μmol)、Cs2CO3(353.69mg，1.09mmol)和4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽(31.41mg，54.28μmol)。混合物加熱至110℃并攪拌18小時。LCMS顯示反應(yīng)完全?；旌衔锢鋮s至室溫并過濾。濾出物于60℃減壓濃縮，殘留物經(jīng)制備HPLC純化得到產(chǎn)物化合物10(9.00mg，產(chǎn)率：6.14％)。
LCMS：m/z,261.1(M+H)+；
1HNMR(400MHz,CDCl3):ppm 8.54(d,J＝4.41Hz,1H),7.55-7.69(m,1H),7.40(s,1H),7.21(d,J＝7.72Hz,3H),6.72(t,J＝7.28Hz,1H),6.57(d,J＝8.16Hz,2H),3.80(d,J＝8.82Hz,1H),3.59(d,J＝9.26Hz,1H),3.31-3.46(m,2H),2.10-2.18(m,1H),1.34(dd,J＝8.05,4.52Hz,1H),1.08(t,J＝4.63Hz,1H)。
實施例化合物11
3-氟-5-(1-(噠嗪-3-基乙炔基)-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己-3-基)芐腈的制備
實驗部分：
23的制備步驟：
將1(300.54mg，1.45mmol)、22(448.01mg，2.17mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(101.78mg，145.00μmol)、Et3N(293.45mg，2.90mmol)和CuI(27.62mg，145.00μmol)的混合物加入微波試管中的THF(10mL)中。密封的試管用N2脫氣兩次，然后于90℃在微波輻射下加熱1小時。TLC顯示起始原料完全反應(yīng)。冷卻至室溫后，加入乙酸乙酯(60mL)和水(60mL)。水層用乙酸乙酯萃取(60mL x 2)。合并的有機層經(jīng)鹽水洗滌(60mL)，經(jīng)無水Na2SO4干燥，真空濃縮得到粗產(chǎn)物，其經(jīng)層析柱純化得到產(chǎn)物23(220.00mg，產(chǎn)率：53.17％)。
LCMS：m/z,286.1(M+H)+；
24的制備步驟：
于室溫向23(220.00mg，771.01μmol)的DCM溶液(8mL)中一次性加入TFA(2mL)。所述混合物于室溫攪拌1小時。LCMS顯示反應(yīng)完全?；旌衔镉?0℃減壓濃縮。殘留物倒入飽和NaHCO3溶液中(30mL)并攪拌2分鐘。水相用乙酸乙酯萃取(20mL x 3)。合并的有機相經(jīng)飽和鹽水洗滌(20mL x 1)，經(jīng)無水Na2SO4干燥，過濾并真空濃縮得到產(chǎn)物24(100.00mg，粗制)。
LCMS：m/z,186.1(M+H)+；
化合物11的制備步驟：
N2氣氛下，于室溫向24(80.00mg，431.92μmol)和3(160.03mg，647.88μmol)的甲苯溶液(5mL)中一次性加入Pd(dba)2(24.84mg，43.19μmol)、Cs2CO3(281.46mg，863.84μmol)和4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽(24.99mg，43.19μmol)。然后將混合物加熱至110℃并攪拌1小時。TLC顯示反應(yīng)完全?；旌衔锢鋮s至室溫并過濾。濾出物于60℃減壓濃縮得到殘留物，其經(jīng)制備HPLC純化得到所需產(chǎn)物化合物11(3.40mg，產(chǎn)率：2.53％)。
LCMS：m/z,305.1(M+H)+；
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.05(dd,J＝5.01,1.59Hz,1H),7.42-7.50(m,1H),7.37(dd,J＝8.44,5.01Hz,1H),6.62(d,J＝7.83Hz,1H),6.50(s,1H),6.34-6.40(m,1H),3.67-3.74(m,1H),3.47(s,3H),2.20(dt,J＝8.31,4.40Hz,1H),1.44(dd,J＝8.19,5.01Hz,1H),1.00(t,J＝5.01Hz,1H)。
實施例化合物12
化合物3-(1-((2-氯吡啶-4-基)乙炔基)-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己-3-基)-5-氟芐腈的制備
實驗部分：
化合物12的制備步驟：
將溶于TEA(12mL)和THF(12mL)中的化合物4(30.0mg，132.6μmol)、25(31.7mg，132.6μmol)、CuI(2.5mg，13.2μmol)、PPh3(3.4mg，13.2μmol)和Pd(PPh3)2Cl2(4.6mg，6.63μmol)的混合物用N2脫氣和通氣3次，然后混合物在N2氣氛下于35～40℃攪拌16小時。LCMS顯示4完全反應(yīng)。將反應(yīng)混合物減壓下濃縮得到殘留物。殘留物經(jīng)制備HPLC純化得到所需產(chǎn)物化合物12(15mg，產(chǎn)率：33％)。
LCMS：m/z,337.1(M+H)+；
1HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.26(d,J＝5.2Hz,1H),7.24(s,1H),7.10(dd,J＝4.8Hz,1H),6.62(d,J＝7.2Hz,1H),6.5(s,1H),6.37(dt,J＝13.6Hz,1H),3.67(d,J＝9.2Hz,1H),3.48(m,3H),2.14(m,1H),1.36(dd,J＝8.4Hz,1H),0.99(t,J＝10Hz,1H)。
實施例化合物13
3-氟-5-(1-((6-甲基吡啶-2-基)乙炔基)-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己-3-基)芐腈的制備
實驗部分：
化合物13的制備步驟：
將溶于TEA(12mL)和THF(12mL)中的化合物4(70.0mg，309μmol)、26(53.0mg，309μmol,),CuI(5.8mg，30.9μmol)、PPh3(8.1mg，30.9μmol)和Pd(PPh3)2Cl2(10.8mg，15.4μmol)的混合物用N2脫氣和通氣3次，然后混合物在N2氣氛下于室溫攪拌1小時。LCMS顯示4完全反應(yīng)。于室溫加入水(10ml)淬滅反應(yīng)，然后用乙酸乙酯稀釋(15ml)并用乙酸乙酯萃取(15mL x 3)。合并的有機相用NaCl洗滌(20mL x 2)，減壓下過濾并濃縮得到殘留物。殘留物經(jīng)制備HPLC純化得到所需產(chǎn)物化合物13(23mg，產(chǎn)率：23％)。
LCMS：m/z,317.1(M+H)+；
1HNMR(400MHz,CDCl3):δ7.57(s,1H),7.27(d,J＝7.6Hz,1H),7.13(d,J＝7.2Hz,1H),6.70(d,J＝7.2Hz,1H),6.57(s,1H),6.45(d,J＝11.6Hz,1H),3.75(d,J＝9.2Hz,1H),3.55(m,3H),2.85(s,3H),2.23(s,1H),1.48(s,1H),1.01(t,J＝9.6Hz,1H)。
實施例化合物14
3-(1-(6-氯吡啶-2-基)-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己-3-基)-5-氟芐腈的制備
實驗部分：
化合物14的制備步驟：
將溶于TEA(12mL)和THF(12mL)中的化合物4(80.0mg，353μmol)、27(68.0mg，353μmol)、CuI(6.7mg，35.3μmol)、PPh3(9.2mg，35.3μmol)和Pd(PPh3)2Cl2(12.4mg，17.6μmol)的混合物用N2脫氣和通氣3次，然后反應(yīng)混合物在N2氣氛下于35～40℃攪拌16小時。LCMS顯示4完全反應(yīng)。于室溫加入水(10ml)淬滅反應(yīng)，然后用乙酸乙酯稀釋(15ml)并用乙酸乙酯萃取(15mL x 3)。合并的有機層經(jīng)鹽水洗滌(20mL x 2)，減壓下過濾并濃縮得到殘留物。殘留物經(jīng)制備HPLC純化得到所需產(chǎn)物化合物14(26mg，產(chǎn)率：21％)。
LCMS：m/z,337.1(M+H)+；
1HNMR(400MHz,CDCl3):δ7.57(t,J＝16Hz,1H),7.35(t,J＝18Hz,2H),6.71(d,J＝7.6Hz,1H),6.57(s,1H),6.46(d,J＝11.6Hz,1H),3.76(d,J＝8.8Hz,1H),3.56(m,3H),2.25(m,1H),1.48(m,1H),1.04(t,J＝10Hz,1H)。
實施例化合物15
3-氟-5-(1-((6-甲氧基吡啶-2-基)乙炔基)-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己-3-基)芐腈的制備
實驗部分：
化合物15的制備步驟：
將溶于TEA(12mL)和THF(12mL)中的化合物4(80.0mg，353μmol)、28(66.4mg，353μmol)、CuI(6.7mg，35.3μmol)、PPh3(9.2mg，35.3μmol)和Pd(PPh3)2Cl2(12.4mg，17.6μmol)的混合物用N2脫氣和通氣3次，然后混合物在N2氣氛下于35～40℃攪拌16小時。LCMS顯示4完全反應(yīng)。于室溫加入水(10ml)淬滅反應(yīng)，然后用乙酸乙酯稀釋(15ml)并用乙酸乙酯萃取(15mL x 3)。合并的有機層經(jīng)鹽水洗滌(20mL x 2)，減壓下過濾并濃縮得到殘留物。殘留物經(jīng)制備HPLC純化得到所需產(chǎn)物化合物15(15.0，產(chǎn)率：12％)。
LCMS：m/z,333.1(M+H)+；
1HNMR(400MHz,CDCl3):δ7.55(t,J＝15.6Hz,1H),7.04(d,J＝7.2Hz,2H),6.73(t,J＝19.6Hz,2H),6.58(s,1H),6.46(d,J＝11.6Hz,1H),3.98(s,3H),3.76(d,J＝8.8Hz,1H),3.55(m,3H),2.25(m,1H),1.49(t,J＝13.2Hz,1H),1.02(t,J＝10Hz,1H)。
實施例化合物16
3-(2-氟苯基)-1-(吡啶-2-基乙炔基)-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷的制備
實驗部分：
化合物16的制備步驟：
將溶于二氧六環(huán)(4mL)中的化合物6(60.0mg，325μmol)、29(72.3mg，325μmol)、Cs2CO3(212.0mg，651μmol)、4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽(18.8mg，32.5μmol)和Pd2(dba)3(29.8mg，32.5μmol)的混合物用N2脫氣和通氣3次，然后混合物在N2氣氛下于80℃攪拌2小時。LCMS顯示6完全反應(yīng)。于室溫加入水(5ml)淬滅反應(yīng)，然后用乙酸乙酯稀釋(10ml)并用乙酸乙酯萃取(10mL x 3)。合并的有機層經(jīng)鹽水洗滌(20mL x 2)，減壓下過濾并濃縮得到殘留物。殘留物經(jīng)制備HPLC純化得到所需產(chǎn)物化合物16(30mg，產(chǎn)率：33％)。
LCMS：m/z,304.1(M+H)+；
1HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.48(d,J＝4.8Hz,1H),7.55(m,1H),7.33(d,J＝8Hz,1H),7.17(m,1H),6.94(m,2H),6.69(m,2H),3.86(m,1H),3.68(m,1H),3.38(m,2H),2.01(m,1H),1.20(t,J＝7.6Hz,2H)。
實施例化合物17
3-(2-氯苯基)-1-(吡啶-2-基乙炔基)-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷的制備
實驗部分：
化合物17的制備步驟：
將溶于二氧六環(huán)(1mL)中的化合物6(100mg，542μmol)、30(129mg，542μmol)、Cs2CO3(353mg，1.09mmol)、4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽(31.4mg，54.2μmol)和Pd2(dba)3(49.7mg，54.2μmol)的混合物用N2脫氣和通氣3次，然后混合物在N2氣氛下于80℃攪拌16小時。LCMS顯示6完全反應(yīng)。于室溫加入水(15ml)淬滅反應(yīng)，然后用乙酸乙酯稀釋(30ml)并用乙酸乙酯萃取(20mL x 3)。合并的有機層經(jīng)鹽水洗滌(30mL x 2)，減壓下過濾并濃縮得到殘留物。殘留物經(jīng)制備HPLC純化得到所需產(chǎn)物化合物17(33mg，產(chǎn)率：20％)。
LCMS：m/z,278.1(M+H)+；
1HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.55(d,J＝4Hz,1H),7.63(m,1H),7.39(d,J＝8Hz,1H),7.31(m,1H),7.20(m,2H),6.96(m,2H),3.90(d,J＝8.8Hz,1H),3.76(d,J＝9.2Hz,1H),3.33(m,2H),2.03(m,1H),1.50(t,J＝9.2Hz,1H),1.20(m,1H)。
實施例化合物18
3-(3-氯苯基)-1-(吡啶-2-基乙炔基)-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷的制備
實驗部分：
化合物18的制備步驟：
將溶于二氧六環(huán)(4mL)中的化合物6(80mg，434μmol)、31(103mg，434μmol)、Cs2CO3(282mg，868μmol)、4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽(24.1mg，43.4μmol)和Pd2(dba)3(39.7mg，43.4μmol)的混合物用N2脫氣和通氣3次，然后混合物在N2氣氛下于80℃攪拌16小時。LCMS顯示6完全反應(yīng)。于室溫加入水(10ml)淬滅反應(yīng)，然后用乙酸乙酯稀釋(10ml)并用乙酸乙酯萃取(15mL x 3)。合并的有機層經(jīng)鹽水洗滌(20mL x 2)，減壓下過濾并濃縮得到殘留物。殘留物經(jīng)制備HPLC純化得到所需產(chǎn)物化合物18(34mg，產(chǎn)率：26％)。
LCMS：m/z,294.1(M+H)+；
1H NMR(400MHz CDCl3):δ8.48(d,J＝4.4Hz,1H),7.58(m,1H),7.33(d,J＝7.6Hz,1H),7.15(m,1H),7.06(t,J＝16Hz,1H),6.62(d,J＝8Hz,1H),6.46(s,1H),6.37(m,1H),3.70(d,J＝8.8Hz,1H),3.48(d,J＝9.2Hz,1H),3.38(m,2H),2.10(m,1H),1.32(m,1H),0.97(t,J＝9.6Hz,1H)。
實施例化合物19
3-(4-氯苯基)-1-(吡啶-2-基乙炔基)-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷的制備
實驗部分：
化合物19的制備步驟：
將溶于二氧六環(huán)(4mL)中的化合物6(100mg，542μmol)、32(129mg，542μmol)、Cs2CO3(353mg，1.09mmol)、4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽(31.4mg，54.2μmol)和Pd2(dba)3(49.7mg，54.2μmol)的混合物用N2脫氣和通氣3次，然后混合物在N2氣氛下于80℃攪拌16小時。LCMS顯示6完全反應(yīng)。于室溫加入水(15ml)淬滅反應(yīng)，然后用乙酸乙酯稀釋(15ml)并用乙酸乙酯萃取(20mL x 3)。合并的有機層經(jīng)鹽水洗滌(30mL x 2)，減壓下過濾并濃縮得到殘留物。殘留物經(jīng)制備HPLC純化得到所需產(chǎn)物化合物19(43mg，產(chǎn)率：26％)。
LCMS：m/z,294.1(M+H)+；
1H NMR(400MHz CDCl3):δ8.58(d,J＝4.4Hz,1H),7.67(m,1H),7.42(d,J＝8Hz,1H),7.24(m,3H),6.51(d,J＝9.2Hz,2H),3.79(d,J＝8.8Hz,1H),3.58(d,J＝8.8Hz,1H),3.44(m,2H),2.19(m,1H),1.40(m,1H),1.10(t,J＝9.2Hz,1H)。
實施例化合物20
3-(3-氯-5-氟苯基)-1-(吡啶-2-基乙炔基)-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷的制備
實驗部分：
化合物20的制備步驟：
將溶于二氧六環(huán)(4mL)中的化合物6(100mg，542μmol)、33(113mg，542μmol)、Cs2CO3(353mg，1.09mmol)、4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽(31.4mg，54.2μmol)和Pd2(dba)3(49.7mg，54.2μmol)的混合物用N2脫氣和通氣3次，然后混合物在N2氣氛下于80℃攪拌16小時。LCMS顯示6完全反應(yīng)。于室溫加入水(5ml)淬滅反應(yīng)，然后用乙酸乙酯稀釋(10ml)并用乙酸乙酯萃取(10mL x 3)。合并的有機層經(jīng)鹽水洗滌(20mL x 2)，減壓下過濾并濃縮得到殘留物。殘留物經(jīng)制備HPLC純化得到所需產(chǎn)物化合物20(35mg，產(chǎn)率：20％)。
LCMS：m/z,294.1(M+H)+；
1H NMR(400MHz CDCl3):δ8.58(d,J＝4.4Hz,1H),7.68(m,1H),7.42(d,J＝8Hz,1H),7.25(m,1H),6.46(d,J＝9.2Hz,1H),6.33(s,1H),6.17(d,J＝11.6Hz,1H),3.75(d,J＝9.2Hz,1H),3.53(m,3H),2.20(m,1H),1.44(m,1H),1.03(t,J＝9.6Hz,1H)。
實施例化合物21
3-(4-氯-2-氟苯基)-1-(吡啶-2-基乙炔基)-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷的制備
實驗部分：
化合物21的制備步驟：
將溶于二氧六環(huán)(4mL)中的化合物6(100mg，542μmol)、34(139mg，542μmol)、Cs2CO3(353mg，1.09mmol)、4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽(31.4mg，54.2μmol)和Pd2(dba)3(49.7mg，54.2μmol)的混合物用N2脫氣和通氣3次，然后混合物在N2氣氛下于80℃攪拌16小時。LCMS顯示6完全反應(yīng)。于室溫加入水(15ml)淬滅反應(yīng)，然后用乙酸乙酯稀釋(15ml)并用乙酸乙酯萃取(20mL x 3)。合并的有機層經(jīng)鹽水洗滌(20mL x 2)，減壓下過濾并濃縮得到殘留物。殘留物經(jīng)制備HPLC純化得到所需產(chǎn)物化合物21(43mg，產(chǎn)率：25％)。
LCMS：m/z,312.1(M+H)+；
1H NMR(400MHz CDCl3):δ8.58(d,J＝4Hz,1H),7.67(t,J＝14Hz,1H),7.42(d,J＝7.6Hz,1H),7.24(t,J＝12Hz,1H),7.03(m,1H),6.63(d,J＝8.8Hz,1H),3.91(m,1H),3.73(d,J＝7.2Hz,1H),3.45(m,2H),2.11(m,3H),1.32(m,2H)。
實施例化合物22
3-(4-氯-3-氟苯基)-1-(吡啶-2-基乙炔基)-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷的制備
實驗部分：
化合物22的制備步驟：
將溶于二氧六環(huán)(4mL)中的化合物6(100mg，542μmol)、35(139mg，542μmol)、Cs2CO3(353mg，1.09mmol)、4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽(31.4mg，54.2μmol)和Pd2(dba)3(49.7mg，54.2μmol)的混合物用N2脫氣和通氣3次，然后混合物在N2氣氛下于80℃攪拌16小時。LCMS顯示6完全反應(yīng)。于室溫加入水(15ml)淬滅反應(yīng)，然后用乙酸乙酯稀釋(15ml)并用乙酸乙酯萃取(20mL x 3)。合并的有機層經(jīng)鹽水洗滌(20mL x 2)，減壓下過濾并濃縮得到殘留物。殘留物經(jīng)制備HPLC純化得到所需產(chǎn)物化合物22(30mg，產(chǎn)率：17％)。
LCMS：m/z,312.1(M+H)+；
1H NMR(400MHz CDCl3):δ8.58(d,J＝4.4Hz,1H),7.67(t,J＝14Hz,1H),7.42(d,J＝8Hz,1H),7.25(m,2H),6.36(m,2H),3.75(d,J＝8.8Hz,1H),3.54(d,J＝9.2Hz,1H),3.46(m,2H),2.20(m,1H),1.43(m,2H),1.07(t,J＝9.2Hz,1H)。
實施例化合物23
2-(1-(吡啶-2-基乙炔基)-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己-3-基)異煙酸腈的制備
實驗部分：
化合物23的制備步驟：
向化合物6(99mg，0.54mmol)和36(99mg，81mmol)的DMF溶液(2mL)中加入K2CO3(0.15g,1.09mmol)，混合物于110℃攪拌16小時。
真空蒸除DMF后，殘留物用乙酸乙酯稀釋(5mL)，然后用水洗滌，有機層經(jīng)制備HPLC純化得到所需產(chǎn)物化合物23(100mg，產(chǎn)率：64％)。
LCMS：m/z,286.1(M+H)+；
1H NMR(400MHz CDCl3):δ8.58(d,J＝4Hz,1H),8.28(d,J＝5.2Hz,1H),7.67(m,1H),7.43(d,J＝7.6Hz,1H),7.25(t,J＝12.4Hz,1H),6.77(d,J＝4.8Hz,1H),6.54(s,1H),4.00(d,J＝10.4Hz,1H),3.80(d,J＝10Hz,1H),3.68(m,2H),2.23(m,1H),1.48(m,2H),0.98(t,J＝10Hz,1H)。
實施例化合物24
5-(1-(吡啶-2-基乙炔基)-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己-3-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶的制備
實驗部分：
化合物39的制備步驟：
于0℃，向37的(300mg，1.52mmol)THF溶液(10mL)中加入NaH(109mg，4.56mmol)。混合物于0℃攪拌0.5小時，然后加入38(380mg，2.28mmol)，混合物于0～25℃攪拌4小時。LCMS顯示37完全反應(yīng)并檢測到具有所期望的MS的主要峰。加入水(15ml)淬滅反應(yīng)，然后用乙酸乙酯稀釋(30ml)并用乙酸乙酯萃取(20mL x 2)。合并的有機層減壓下過濾并濃縮得到殘留物。殘留物經(jīng)硅膠柱色譜純化得到所需產(chǎn)物39(380mg，產(chǎn)率：76％)。
40的制備步驟：
將溶于二氧六環(huán)(3mL)中的6(150mg，814μmol)、39(266mg，814μmol)、Cs2CO3(530mg，1.63mmol)、4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽(47mg，81μmol)和Pd2(dba)3(74mg，81μmol)的混合物用N2脫氣和通氣3次，然后混合物在N2氣氛下于80℃攪拌16小時。于室溫加入水(20ml)淬滅反應(yīng)，然后用乙酸乙酯稀釋(20ml)并用乙酸乙酯萃取(30mL x 3)。合并的有機層經(jīng)鹽水洗滌(20mL x 2)，減壓下過濾并濃縮得到殘留物。殘留物經(jīng)硅膠柱色譜純化得到所需產(chǎn)物化合物40(200mg，產(chǎn)率：57％)。
化合物24的制備步驟：
向40(200mg，464μmol)的THF溶液(2mL)中加入TBAF(1M，696μL)。混合物于80℃攪拌16小時。LCMS顯示40完全反應(yīng)。于室溫加入水(15ml)淬滅反應(yīng)，然后用乙酸乙酯萃取(20mL x 3)，減壓下過濾并濃縮得到殘留物。殘留物經(jīng)制備HPLC純化得到所需產(chǎn)物化合物24(6.02mg，產(chǎn)率：4.3％)。
LCMS：m/z,300.1(M+H)+；
1H NMR(400MHz,MeOD):δ11.79(s,1H),8.80(d,J＝5.6Hz,1H),8.57(t,J＝8Hz,1H),8.17(m,2H),8.02(t,J＝7.2Hz,1H),7.63(s,1H),7.07(d,J＝9.2Hz,1H),6.59(s,1H),4.22(d,J＝9.6Hz,1H),3.98(m,3H),2.63(m,1H),1.60(m,1H),1.30(m,1H)。
實施例化合物25
5-(1-(吡啶-2-基乙炔基)-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己-3-基)-1H-苯并[d]咪唑的制備
實驗部分：
42的制備步驟：
于0℃，向41(400mg，2.03mmol)的THF溶液(10mL)中加入NaH(146mg，6.09mmol)?；旌衔镉?℃攪拌0.5小時，然后加入38(507mg，3.04mmol)，混合物于0～25℃攪拌4小時。LCMS顯示41完全反應(yīng)并檢測到具有所期望的MS的主要峰。加入水(20ml)淬滅反應(yīng)，然后用乙酸乙酯稀釋(30ml)并用乙酸乙酯萃取(20mL x 2)。合并的有機層減壓下過濾并濃縮得到殘留物。殘留物經(jīng)硅膠柱色譜純化得到所需產(chǎn)物化合物42(503mg，產(chǎn)率：75％)。
43的制備步驟：
將溶于二氧六環(huán)(3mL)中的化合物6(200mg，1.09mmol)、42(356mg，1.09mmol)、4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽(63mg，109μmol)、Pd2(dba)3(99mg，109μmol)和叔丁醇鈉(209mg，2.18mmol)的混合物用N2脫氣和通氣3次，然后混合物在N2氣氛下于80℃攪拌16小時。LCMS顯示6完全反應(yīng)。于室溫加入水(20ml)淬滅反應(yīng)，然后用乙酸乙酯稀釋(20ml)并用乙酸乙酯萃取(40mL x 3)。合并的有機層經(jīng)鹽水洗滌(40mL x 2)，減壓下過濾并濃縮得到殘留物。殘留物經(jīng)硅膠柱色譜純化得到所需產(chǎn)物43(259mg，產(chǎn)率：55％)。
化合物25的制備步驟：
向43(227.00mg，527.15μmol)的THF溶液(1mL)中加入TBAF(0.15mL,1N TBAF/THF)?；旌衔镉?0℃攪拌3小時。TLC顯示大部分43發(fā)生反應(yīng)。加入水(5ml)淬滅反應(yīng)，然后用乙酸乙酯萃取(10mL x2)，合并的有機層經(jīng)鹽水洗滌(5mL)、干燥并濃縮。殘留物經(jīng)制備HPLC純化得到所需產(chǎn)物化合物25(30.00mg，產(chǎn)率：18.95％)。
LCMS：m/z,300.1(M+H)+；
1H NMR(400MHz MeOD):δ9.12(s,1H),8.78(d,J＝5.2Hz,1H),8.58(t,J＝8Hz,1H),8.12(d,J＝8Hz,1H),8.02(t,J＝7.2Hz,1H),7.66(d,J＝9.6Hz,1H),7.07(d,J＝8.8Hz,1H),6.87(s,1H),4.01(d,J＝8.8Hz,1H),3.79(d,J＝9.2Hz,1H),3.56(d,J＝8.8Hz,1H),3.50(m,1H),2.49(m,1H),1.60(m,1H),1.30(m,1H)。
實施例化合物26
(3-氯苯基)(1-(吡啶-2-基乙炔基)-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己-3-基)甲酮的制備
實驗部分：
化合物26的制備步驟：
向6(50.0mg，271μmol)的DCM溶液(1mL)中加入TEA(54.9mg，542μmol)和44(49.8mg，284μmol)?；旌衔镉?℃攪拌1小時。LCMS顯示6完全反應(yīng)。于0℃加入水(5mL)終止反應(yīng)混合物，隨后用DCM萃取(10mL x 2)。合并的有機層減壓下過濾并濃縮得到殘留物。殘留物經(jīng)制備HPLC純化得到所需產(chǎn)物化合物26(31.0mg，產(chǎn)率：35％)。
LCMS：m/z,322.1(M+H)+；
1H NMR(400MHz CDCl3):δ8.56(s,1H),7.65(t,J＝15.6Hz,1H),7.45(m,4H),7.23(d,J＝5.2Hz,1H),4.48(m,1H),3.85(m,3H),2.09(dt,J＝3.6Hz,1H),1.39(t,J＝13.2Hz,1H),0.85(s,1H)。
實施例化合物27
吡啶-2-基(1-(吡啶-2-基乙炔基)-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己-3-基)甲酮的制備
實驗部分：
化合物27的制備步驟：
于0℃，向6(100mg，542μmol)的DCM溶液(1mL)中加入HATU(227mg，597.05μmol)、TEA(109mg，1.09mmol)、45(73.5mg，597μmol)?；旌衔镉?0℃攪拌5小時。LCMS顯示6完全反應(yīng)。于20℃加入水(5mL)淬滅反應(yīng)，隨后用DCM萃取(10mL x 2)。合并的有機層減壓下過濾并濃縮得到殘留物。殘留物經(jīng)制備HPLC純化得到所需產(chǎn)物化合物27(59.0mg，產(chǎn)率：37％)。
LCMS：m/z,289.1(M+H)+；
1H NMR(400MHz CDCl3):δ8.61(m,2H),7.85(m,2H),7.67(m,1H),7.44(m,2H),7.24(m,1H),4.44(m,2H),4.10(m,1H),3.77(t,J＝12.8Hz,1H),2.10(m,1H),1.38(m,1H),0.92(m,1H)。
實施例化合物28
苯基(1-(吡啶-2-基乙炔基)-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己-3-基)甲酮的制備
實驗部分：
化合物28的制備步驟：
向6(100mg，542μmol)的DCM溶液(2mL)中加入TEA(109mg，1.09mmol)、46(80.1mg，569μmol)。混合物于0～20℃攪拌2小時。LCMS顯示6完全反應(yīng)。于20℃加入水(5mL)淬滅反應(yīng)，隨后用DCM萃取(10mL x 2)。合并的有機層減壓下過濾并濃縮得到殘留物。殘留物經(jīng)制備HPLC純化得到所需產(chǎn)物化合物28(67mg，產(chǎn)率：42％)。
LCMS：m/z,288.1(M+H)+；
1H NMR(400MHz CDCl3):δ8.54(s,1H),7.65(m,1H),7.45(d,J＝6Hz,4H),7.36(d,J＝7.6Hz,1H),7.23(d,J＝4.8Hz,1H),7.50(m,1H),3.85(m,3H),2.09(m,1H),1.37(m,1H),0.85(s,1H)。
實施例化合物29
2-苯基-1-(1-(吡啶-2-基乙炔基)-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己-3-基)乙酮的制備
實驗部分：
化合物29的制備步驟：
向6(100mg，542μmol)的DCM溶液(2mL)中加入TEA(109mg，1.09mmol)和47(92.3mg，597μmol)?；旌衔镉?～20℃攪拌2小時。LCMS顯示6完全反應(yīng)。于20℃加入水(5mL)淬滅反應(yīng)，隨后用DCM萃取(10mL x 2)。合并的有機層減壓下過濾并濃縮得到殘留物。殘留物經(jīng)制備HPLC純化得到所需產(chǎn)物化合物29(76.0mg，產(chǎn)率：46％)。
LCMS：m/z,302.1(M+H)+；
1H NMR(400MHz CDCl3):δ8.55(d,J＝2.8Hz,1H),7.64(m,1H),7.34(m,7H),4.16(d,J＝11.6Hz,1H),3.96(m,1H),3.68(m,4H),2.03(m,1H),1.35(m,1H),0.76(m,1H)。
實施例化合物30
(2-氯苯基)(1-(吡啶-2-基乙炔基)-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己-3-基)甲酮的制備
實驗部分：
化合物30的制備步驟：
向6(50.0mg，271μmol)的DCM溶液(1mL)中加入TEA(54.9mg，542μmol)和48(47.5mg，271μmol)。混合物于0℃攪拌1小時。LCMS顯示6完全反應(yīng)。于0℃加入水(5mL)淬滅反應(yīng)，隨后用DCM萃取(10mL x 2)。合并的有機層減壓下過濾并濃縮得到殘留物。殘留物經(jīng)制備HPLC純化得到所需產(chǎn)物化合物30(35.0mg，產(chǎn)率：39％)。
LCMS：m/z,322.1(M+H)+；
1H NMR(400MHz CDCl3):δ8.56(m,1H),7.66(m,1H),7.42(m,4H),7.34(m,2H),4.41(m,1H),3.72(m,2H),3.46(m,1H),2.13(m,1H),1.41(m,1H),1.00(s,1H)。
實施例化合物31
1-(1-(吡啶-2-基乙炔基)-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己-3-基)戊-1-酮的制備
實驗部分：
化合物31的制備步驟：
向6(100mg，542μmol)的DCM溶液(2mL)中加入TEA(109mg，
1.09mmol)和49(68.7mg，569μmol)?；旌衔镉?～20℃攪拌2小時。LCMS顯示6完全反應(yīng)。于20℃加入水(5mL)淬滅反應(yīng)，隨后用DCM萃取(10mL x 2)。合并的有機層減壓下過濾并濃縮得到殘留物。殘留物經(jīng)制備HPLC純化得到所需產(chǎn)物化合物31(98mg，產(chǎn)率：67％)。
LCMS：m/z,268.1(M+H)+；
1H NMR(400MHz CDCl3):δ8.53(t,J＝8Hz,1H),7.61(m,1H),7.37(t,J＝14Hz,1H),7.19(m,1H),4.10(d,J＝12Hz,1H),3.89(d,J＝12Hz,1H),3.78(d,J＝10Hz,1H),3.72(m,1H),3.56(m,2H),2.24(m,2H),2.05(m,1H),1.60(m,1H),1.36(m,3H),0.92(m,3H),0.81(t,J＝10Hz,1H)。
實施例化合物32
3-苯基-1-(1-(吡啶-2-基乙炔基)-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己-3-基)丙-1-酮的制備
實驗部分：
化合物32的制備步驟：
向6(100mg，542μmol)的DCM溶液(2mL)中加入TEA(109mg，1.09mmol)和50(91.5mg，542μmol)?；旌衔镉?～20℃攪拌2小時。LCMS顯示6完全反應(yīng)。于20℃加入水(5mL)淬滅反應(yīng)，隨后用DCM萃取(10mL x 2)。合并的有機層減壓下過濾并濃縮得到殘留物。殘留物經(jīng)制備HPLC純化得到所需產(chǎn)物化合物32(86.0mg，產(chǎn)率：50％)。
LCMS：m/z,316.1(M+H)+；
1H NMR(400MHz CDCl3):δ8.55(d,J＝4.4Hz,1H),7.64(m,1H),7.38(m,7H),4.12(m,1H),3.70(m,3H),2.98(t,J＝15.6Hz,2H),2.56(m,2H),2.02(m,1H),1.34(m,1H),0.72(m,1H)。
實施例化合物33
(4-氯苯基)(1-(吡啶-2-基乙炔基)-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己-3-基)甲酮的制備
實驗部分：
化合物33的制備步驟：
向6(50.0mg，271μmol)的DCM溶液(1mL)中加入TEA(54.9mg，542μmol)和51(47.5mg，271μmol)。混合物于0℃攪拌1小時。LCMS顯示6完全反應(yīng)。于20℃加入水(5mL)淬滅反應(yīng)，隨后用DCM萃取(10mL x 2)。合并的有機層減壓下過濾并濃縮得到殘留物。殘留物經(jīng)制備HPLC純化得到所需產(chǎn)物化合物33(34.0mg，產(chǎn)率：38％)。
LCMS：m/z,322.1(M+H)+；
1H NMR(400MHz CDCl3):δ8.56(s,1H),7.65(d,J＝7.2Hz,1H),7.41(m,5H),7.23(m,1H),4.49(m,1H),3.86(m,3H),2.09(m,1H),1.38(m,1H),0.85(s,1H)。
實施例化合物34
3-((3-氯苯基)璜?；?-1-(吡啶-2-基乙炔基)-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷的制備
實驗部分：
化合物34的制備步驟：
向6(100mg，542μmol)的DCM溶液(2mL)中加入TEA(109mg，1.09mmol)、52(120mg，569μmol)?；旌衔镉?～20℃攪拌1小時。LCMS顯示6完全反應(yīng)。于20℃加入水(5mL)淬滅反應(yīng)，隨后用DCM萃取(10mL x 2)。合并的有機層減壓下過濾并濃縮得到殘留物。殘留物經(jīng)制備HPLC純化得到所需產(chǎn)物化合物34(93.0mg，產(chǎn)率：47％)。
LCMS：m/z,358.1(M+H)+；
1H NMR(400MHz CDCl3):δ8.55(d,J＝4.4Hz,1H),7.82(s,1H),7.72(d,J＝7.6Hz,1H),7.70(m,2H),7.53(t,J＝8Hz,1H),7.35(d,J＝8Hz,1H),7.22(m,1H),3.81(d,J＝9.2Hz,1H),3.64(d,J＝9.6Hz,1H),3.23(m,2H),1.98(m,1H),1.30(m,1H),1.17(t,J＝10.4Hz,1H)。
實施例化合物35
3-((4-氯苯基)璜?；?-1-(吡啶-2-基乙炔基)-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷的制備
實驗部分：
化合物35的制備步驟：
向6(100mg，542μmol)的DCM溶液(2mL)中加入TEA(109mg，1.09mmol)和53(120mg，569μmol)。混合物于0～20℃攪拌2小時。LCMS顯示6完全反應(yīng)。于20℃加入水(5mL)淬滅反應(yīng)，隨后用DCM萃取(10mL x 2)。合并的有機層減壓下過濾并濃縮得到殘留物。殘留物經(jīng)制備HPLC純化得到所需產(chǎn)物化合物35(84.0mg，產(chǎn)率：43％)。
LCMS：m/z,358.1(M+H)+；
1H NMR(400MHz CDCl3):δ8.50(d,J＝4.4Hz,1H),7.73(d,J＝8.8Hz,2H),7.59(t,J＝7.6Hz,1H),7.52(d,J＝8.4Hz,2H),7.32(d,J＝7.6Hz,1H),7.19(t,J＝6Hz,1H),3.75(d,J＝9.2Hz,1H),3.58(d,J＝9.6Hz,1H),3.16(m,2H),1.92(m,1H),1.25(m,1H),1.13(t,J＝10Hz,1H)。
實施例化合物36
3-((2-氯苯基)璜?；?-1-(吡啶-2-基乙炔基)-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷的制備
實驗部分：
化合物36的制備步驟：
向6(100mg，542μmol)的DCM溶液(2mL)中加入TEA(109mg，1.09mmol)和54(120mg，569μmol)?；旌衔镉?～20℃攪拌1小時。LCMS顯示6完全反應(yīng)。于20℃加入水(5mL)淬滅反應(yīng)，隨后用DCM萃取(10mL x 2)。合并的有機層減壓下過濾并濃縮得到殘留物。殘留物經(jīng)制備HPLC純化得到所需產(chǎn)物化合物36(73.0mg，產(chǎn)率：37％)，為白色固體。
LCMS：m/z,358.1(M+H)+；
1H NMR(400MHz CDCl3):δ8.55(d,J＝4.4Hz,1H),8.09(d,J＝8Hz,1H),7.65(m,1H),7.55(m,2H),7.43(m,2H),7.22(m,1H),3.85(d,J＝9.6Hz,1H),3.71(d,J＝10Hz,1H),3.58(m,2H),2.02(m,1H),1.32(m,1H),1.15(t,J＝10Hz,1H)。
實施例化合物37
1-(吡啶-2-基乙炔基)-3-甲苯璜?；?3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷的制備
實驗部分：
化合物37的制備步驟：
向6(100mg，542μmol)的DCM溶液(2mL)中加入TEA(109mg，1.09mmol)和55(108mg，569μmol)?；旌衔镉?～20℃攪拌1小時。LCMS顯示6完全反應(yīng)。于20℃加入水(5mL)淬滅反應(yīng)，隨后用DCM萃取(10mL x 2)。合并的有機層減壓下過濾并濃縮得到殘留物。殘留物經(jīng)制備HPLC純化得到所需產(chǎn)物化合物37(68.0mg，產(chǎn)率：37％)。
LCMS：m/z,338.1(M+H)+；
1H NMR(400MHz CDCl3):δ8.54(d,J＝4.4Hz,1H),7.71(m,3H),7.38(t,J＝17.2Hz,3H),7.22(t,J＝5.2Hz,1H),3.77(d,J＝9.2Hz,1H),3.61(d,J＝9.2Hz,1H),3.18(m,2H),2.47(s,3H),1.93(m,1H),1.27(m,2H)。
實施例化合物38
6-(1-(吡啶-2-基乙炔基)-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己-3-基)氰基吡啶的制備
實驗部分：
化合物38的制備步驟：
將溶于二氧六環(huán)(5mL)中的化合物6(100mg，542μmol)、56(109mg，597μmol)、Cs2CO3(353mg，1.09mmol)、4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽(31.4mg，54.2μmol)和Pd2(dba)3(49.7mg，54.2μmol)的混合物用N2脫氣和通氣3次，然后混合物在N2氣氛下于80℃攪拌16小時。LCMS顯示剩余10％的6。于室溫加入水(5ml)淬滅反應(yīng)，然后用乙酸乙酯稀釋(10ml)并用乙酸乙酯萃取(15mL x 3)。合并的有機層經(jīng)鹽水洗滌(20mL x 2)，減壓下過濾并濃縮得到殘留物。殘留物經(jīng)制備HPLC純化得到所需產(chǎn)物化合物38(9.00mg，產(chǎn)率：5％)。
LCMS：m/z,286.1(M+H)+；
1H NMR(400MHz CDCl3):δ8.56(d,J＝4.8Hz,1H),7.64(t,J＝7.6Hz,1H),7.51(t,J＝7.6Hz,1H),7.41(d,J＝8Hz,1H),7.23(m,1H),6.98(d,J＝7.2Hz,1H),6.54(d,J＝8.8Hz,1H),3.98(d,J＝10Hz,1H),3.82(d,J＝10.4Hz,1H),3.65(m,2H),2.20(m,1H),1.45(m,1H),0.96(t,J＝6Hz,1H)。
實施例化合物39
3-氟-5-(1-((2-甲基噻唑-4-基)乙炔基)-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己-3-基)芐腈的制備
實驗部分：
58的制備步驟：
將溶于THF(10mL)和TEA(10mL)中的1(1.00g,4.82mmol)、57(944mg，5.30mmol)、CuI(91.8mg，482μmol)、PPh3(126mg，482μmol)和Pd(PPh3)2Cl2(169mg，241μmol)的混合物用N2脫氣和通氣3次，然后混合物在N2氣氛下于35～40℃攪拌16小時。LCMS顯示1完全反應(yīng)。反應(yīng)混合物于40℃真空濃縮。殘留物經(jīng)硅膠柱色譜純化得到產(chǎn)物58(921mg，產(chǎn)率：62％)。
59的制備步驟：
向58(500mg，1.64mmol)的DCM溶液(10mL)中加入TFA(7.65mg，67.0mmol)?；旌衔镉?0℃攪拌1小時。LCMS顯示反應(yīng)物58完全反應(yīng)。反應(yīng)混合物減壓濃縮以移除溶劑。殘留物溶解在MeOH(50mL)中，通過堿性樹脂將pH調(diào)節(jié)至8-9，減壓下過濾并濃縮得到產(chǎn)物59(302mg，粗制)，其無需純化而用于下一步。
LCMS：m/z,205.2(M+H)+；
化合物39的制備步驟：
向59(150mg，734μmol)的DMF溶液(1mL)中加入K2CO3(202mg，1.47mmol)和3(112mg，807μmol)?；旌衔镉?10℃攪拌16小時。LCMS顯示剩余28％的反應(yīng)物59。于20℃加入水(10ml)淬滅反應(yīng)，然后用乙酸乙酯萃取(20mL x 2)。合并的有機層經(jīng)減壓下過濾并濃縮得到殘留物。殘留物經(jīng)制備HPLC純化得到所需產(chǎn)物化合物39(73.0mg，產(chǎn)率：30％)。
LCMS：m/z,323.1(M+H)+；
1H NMR(400MHz CDCl3):δ7.28(d,J＝6.4Hz,1H),6.69(d,J＝7.6Hz,1H),6.56(s,1H),6.45(m,1H),3.73(d,J＝9.2Hz,1H),3.54(m,3H),2.72(s,3H),2.20(m,1H),1.43(m,1H),0.99(t,J＝9.6Hz,1H)。
實施例5
機能鈣通量測定方法(Functional Calcium Flux Assay Methodology)
關(guān)于機能測定，將穩(wěn)定表達重組鼠mGluR5的HEK293細胞在384-孔板中進行接種，并使用Fluo-8加載染料。然后洗滌細胞以去除未摻合的染料。將測試化合物溫育15分鐘后對拮抗劑進行評估，之后添加較最大濃度略少的谷氨酸。利用熒光成像板讀數(shù)器(FLIPR,Molecular Devices)進行細胞內(nèi)鈣([Ca2+]i)測量。將測試化合物存在時谷氨酸-誘發(fā)的[Ca2+]i增加與對谷氨酸單獨的響應(yīng)(正對照)進行比較。采用迭代非線性曲線擬合算法，利用4-參數(shù)對數(shù)方程對拮抗劑抑制曲線進行擬合從而給出IC50值和Hill系數(shù)。
下表提供該測定中的IC50數(shù)據(jù)，在活性列中，A＝IC50>1,000和≤5,000nM；B＝IC50>500和≤1,000nM，C＝IC50≤500nM。
表1
實施例6
利用表達大鼠mGluR5的膜制備物的放射配體結(jié)合實驗
利用放射標記的異構(gòu)拮抗劑[3H]-2-甲基-6-(苯基乙炔基)吡啶(MPEP,American Radiolabeled Chemical)評估測試化合物與mGluR5上的MPEP位點進行相互作用的能力，如在Rodriguez等[Mol Pharmacol78:1105-1123,2010]中所述。由表達鼠mGluR5的HEK293細胞制備膜。在含緩沖劑(15mM Tris pH 7.4、120mM NaCl、100mM KCl、25mM MgCl2和25mM CaCl2)的96-孔板(Corning)中進行放射配體結(jié)合測定，其中最終測定體積為250μL/孔和40μg膜/孔。
在遞增的12個[3H]-MPEP濃度(0.1-100nM)下進行溫育來測定飽和等溫線，而在遞增的12個測試化合物(1-30,000nM)濃度下使用固定濃度(4nM)的[3H]-MPEP進行競爭試驗。在4℃進行1小時溫育。利用100μM MTEP估算非特異性結(jié)合。在溫育結(jié)束后，在室溫下將膜經(jīng)預(yù)浸泡于0.1％BSA中的GF/C濾板(Perkin Elmer)過濾2小時。然后使用Packard FiltermateTM收集器用冰冷緩沖液(15mM Tris,pH 7.4，加0.1％BSA)將濾板洗滌5次，并在37℃烘箱中干燥過夜。將50μL microscint20(PerkinElmer)加入到各孔中，并在定軌搖床上將板溫育15分鐘，之后在Microbeta Trilux上以2min/孔進行計數(shù)。
應(yīng)理解，本發(fā)明不限于上面所述的本發(fā)明的具體實施方式，因為可以對所述具體實施方式進行變更，并且其仍落入所附權(quán)利要求的范圍之內(nèi)。