多取代基類型的γ-吡喃并吡咯烷酮化合物及制備方法和用圖
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及醫(yī)藥化學(xué)領(lǐng)域，特別涉及一種多取代基類型的γ-吡喃并吡咯烷酮化 合物及制備方法和用途。
【背景技術(shù)】
[0002] 多取代吡喃類化合物，尤其是基于吡喃并環(huán)骨架的多取代化合物廣泛存在于具有 生理活性的天然產(chǎn)物或醫(yī)藥中間體中，鑒于這類化合物在生物醫(yī)藥領(lǐng)域的重要作用，已經(jīng) 引起越來越多的化學(xué)家的關(guān)注和研究興趣。[a)D.H.Hua，X.Huang，Y.Chen，S.K.Battina， M.Tamura? S.K.Noh ?S.I.Koo ?I.Namatame ?H.Tomoda?E.M.PercheIlet ?J.-P.Perchellet ? J.0rg.Chem.2004，69，6065;b)I .Koyama，T.Kurahashi， S.Matsubara.J.Am.Chem.Soc.2009 ?131?1350；c)A.Shaabani ?M.M.Amini ? S.Ghasemi ? R.Ghadari ?A.H.Rezayan?Y.Fazaeli ?S.Feizi ?Chem.Pharm.Bul1.2010?58?270；d) A. Kumar，S.Sharma，R.A.Maurya，J.Sarkar，J.Comb.Chem.2010,12,20;e)J.B.BaelI， G.A.Holloway?J.Med.Chem.2010?53?2719；f)G.G.Pawar ?V.K.Tiwari ?H.S.Jena?M.Kapur? Chem.Eur.J.2015,21，9905.]。近年來，通過多組分反應(yīng)或串聯(lián)反應(yīng)合成此類吡喃并環(huán)骨 架，隨后研究其潛在的藥用價(jià)值已經(jīng)陸續(xù)有相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，對此類化合物的取代基修飾、結(jié) 構(gòu)類似物的衍生化以及進(jìn)一步生物學(xué)活性再評價(jià)成為了研究熱點(diǎn)。目前，制備吡喃并環(huán)骨 架的常規(guī)方法，主要是利用形式[3+3]的環(huán)合反應(yīng)來實(shí)現(xiàn)的，且合成的并環(huán)骨架結(jié)構(gòu)類型非 常有限。如何利用新的合成策略，來制備結(jié)構(gòu)新穎的吡喃類雜環(huán)化合物庫，并且制備方法簡 單，反應(yīng)溫和，收得率高，有著重要意義[a)T.H. V.Huynh，I .Shim，H.Bohr，B. Abrahamsen， B. Nielsen，A.A.Jensen，L.Bunch，J.Med.Chem.2012,55,5403;b)A.SoIhy，A.Elmakssoudi， R.Tahir?M.Karkouri ?M.Larzek?M.Bousmina?M.Zahouily ?Green Chem.2010 ?12?2261.c) G·Shanthi，P·T·Perumal，Tetrahedron Lett·2007，48，6785;d)S·R.Mandha，M.Alla， V.R.Bommena?J.B.NanuboIu?S.K.Lingala?S.Yarasi ?J.Org.Chem.2012?77?10648.]〇

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003] 本發(fā)明的目的是提供一種多取代基類型的γ -吡喃并吡咯烷酮化合物及制備方法 和用途，所述化合物具有潛在生物學(xué)活性和抗菌活性，所述制備方法所用的催化劑易得，催 化活性高，反應(yīng)條件溫和，反應(yīng)綠色環(huán)保，收率最高可達(dá)到99%yield。
[0004] 本發(fā)明的技術(shù)方案是：
[0005] 多取代基類型的γ-吡喃并吡咯烷酮化合物，具有以下結(jié)構(gòu)通式：
[0007] 其中，R1任意選自H、C1_C16的烷基、芳雜環(huán)或者
玟代的芳環(huán);R2、R3選自 H、F、C1、Br、I、C1-C16的烷基、芳雜環(huán)或者
取代的芳環(huán);R4選自氰基及其衍生物； R5選自胺基及其衍生物。
[0008]
取代的芳環(huán)中父1、父2、父 3、父4或父5任意選自!1、卩、(：1、8^1、(：1-(：16的 烴氧基、C1-C16的烷基;R4的氰基衍生物為醛基、胺甲基;R5的胺基衍生物為脂肪胺、芳香胺、 苯甲酰胺、磺酰胺。
[0009] 多取代基類型的γ-吡喃并吡咯烷酮化合物的制備方法，在室溫的條件下，純水、 乙醇或其他有機(jī)溶劑中，以吡咯烷酮缺電子二烯化合物和丙二腈及其結(jié)構(gòu)類似物為原料， 以二級胺作為催化劑，進(jìn)行高區(qū)域選擇性的1，4-Michael加成反應(yīng)及串聯(lián)半縮醛化成環(huán)反 應(yīng)0.25-1小時(shí)，得到γ -吡喃并吡咯烷酮化合物，所得γ -吡喃并吡咯烷酮化合物經(jīng)過濾或 柱層析分離得到純品；其中，所述吡咯烷酮缺電子二烯化合物:丙二腈及其結(jié)構(gòu)類似物：四 氫吡咯燒的摩爾比為1:1.1 :〇.〇1，反應(yīng)液的摩爾濃度為1Μ，其反應(yīng)式如下
[0011] 所述二級胺為四氫吡咯烷。
[0012] 所述純水為蒸餾水，所述有機(jī)溶劑為乙醇、苯、甲苯、二氯甲烷、氯仿、乙腈、1，4_二 氧六環(huán)、四氫呋喃、石油醚或乙酸乙酯的任一種。
[0013] 所述吡咯烷酮缺電子二烯類化合物的結(jié)構(gòu)通式為：
其中：R1任意 選自H、C1-C16的烷基、芳雜環(huán)或者
取代的芳環(huán);R2、R3選自H、F、Cl、Br、I、Cl-C16
的烷基、芳雜環(huán)或者 取代的芳環(huán)。 ?
[0014] 所述丙二腈結(jié)構(gòu)類似物的結(jié)構(gòu)通式為：
其中，R4任意選自Η、氰基、酯基、酰胺、 芳雜環(huán)或者
取代的芳環(huán)，。
[0015] 上述
取代的芳環(huán)中X\X2、X3、X 4或X5任意選自!1、？、(：1』^1、(：1-(：16的 烴氧基、C1-C16的烷基。
[0016] 多取代基類型的γ -吡喃并吡咯烷酮化合物在制備治療抗菌藥物中的用途。
[0017] 所述菌為革蘭氏菌，優(yōu)選地，所述革蘭氏菌為腸球菌和綠膿桿菌。
[0018] 上述烷基，烴氧基等，除非另外說明，均推薦為碳數(shù)為1-16的基團(tuán)，進(jìn)一步推薦碳 數(shù)為1-10的基團(tuán)，尤其推薦碳數(shù)為1-4的基團(tuán)；上述芳基，除非另外說明，均指苯基或萘基， 推薦為苯基;上述的雜環(huán)為C5-C10的含N，0，S的雜環(huán)基。
[0019] 采用本發(fā)明所制得的產(chǎn)物可以經(jīng)過濾直接分離得到純品，也可用柱層析的方法加 以分離，其中柱層析所用的展開劑和洗脫劑為極性溶劑和非極性溶劑的混合溶劑，推薦溶 劑:二氯甲烷/甲醇。
[0020] 本發(fā)明所述多取代的γ -吡喃并吡咯烷酮化合物，經(jīng)實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證，表現(xiàn)出了良好的抗 腸球菌等革蘭氏陽性菌的抗菌活性以及抗綠膿桿菌等革蘭氏陰性菌的抗菌活性，可以作為 具有潛力的新型抗菌藥物用于臨床治療。
[0021] 本發(fā)明所述制備方法，利用廉價(jià)易得的二級胺類化合物-特別是四氫吡咯烷，在低 催化用量條件下，催化吡咯烷酮缺電子二烯化合物和丙二腈及其結(jié)構(gòu)類似物，其反應(yīng)條件 溫和，進(jìn)行高區(qū)域選擇性的1，4-Michael加成反應(yīng)及串聯(lián)半縮醛化成環(huán)反應(yīng)，用于合成一類 多取代類型的γ -吡喃并吡咯烷酮化合物。該方法催化活性高、催化劑用量低，反應(yīng)條件溫 和，操作簡單，原子經(jīng)濟(jì)性好，底物適用范圍廣，產(chǎn)物區(qū)域選擇性高，用純水或無毒的乙醇作 為反應(yīng)溶劑，綠色環(huán)保，收率高(最高可到99%yield)。
[0022] 本發(fā)明所述多取代的γ -吡喃并吡咯烷酮化合物和制備方法為首次報(bào)道。
【附圖說明】
[0023] 圖1為化合物g的晶體數(shù)據(jù)圖。
【具體實(shí)施方式】
[0024]通過下述實(shí)施例將有助于理解本發(fā)明，但并不限制本發(fā)明的內(nèi)容。
[0025] 試劑和材料：
[0026]柱層析用400目硅膠H60(青島海洋化工廠生產(chǎn)）；
[0027] HSGF 254高效薄層硅膠板(煙臺(tái)匯友硅膠開發(fā)有限公司）；
[0028] TLC顯色：（l)254nm紫外燈下顯色；（2)12顯色；（3)5%磷鉬酸/乙醇溶液顯色；（4) 2 %茚三酮/乙醇溶液顯色；
[0029] 本發(fā)明所述試劑和溶劑除特別說明外，均為市售分析純。
[0030] 實(shí)施例1化合物a的制備
[0031] 二級胺催化吡咯烷酮缺電子二烯化合物和丙二腈在室溫條件下發(fā)生高區(qū)域選擇 性的I，4-Mi chae 1加成反應(yīng)及串聯(lián)半縮醛化成環(huán)反應(yīng)
[0033] 在一干凈的反應(yīng)管中，依次加入二級胺催化劑哌啶(0.OOlmmol)，吡咯烷酮缺電子 二稀化合物l(〇.2mmol)，丙二腈(0.22mmol)，和蒸餾水(2mL)或乙醇(2mL)，在25°C下攪拌15 至30分鐘，TLC監(jiān)測原料IaU1 = Bn, R2 = Ph)消失，反應(yīng)結(jié)束后，過濾，所得固體化合物用乙醇 或純水洗滌得化合物a?；衔颽的結(jié)構(gòu)、英文名稱、產(chǎn)率及表征數(shù)據(jù)如下：
[0034] 2-amino~6-benzyl~7-〇XO-4-phenyl~4,5,6,7~tetrahydropyrano[2,3~c] pyrrole-3-carbonitrile a
[0036] 化合物a為白色固體，其反應(yīng)收率為98%，
[0037] 1H MMR(400MHz，DMS0-d6):S(ppm) :7.4h7.29(m，5H)，7.27-7.25(m，2H)，7.22-7.19(m，4H)，4.66(d，J=15.2Hz，lH)，4.55(s，lH)，4.41(d，J=15.2Hz，lH)，3.85(d，J = 19.2Hz，lH)，3.40(d，J = 19.2Hz，lH).
[0038] 13C 匪R(100MHz，DMS〇-d6): δ(ρρπ〇 :162·4，161·I，142·5，139·4，137·7，129·3， 129.1，128.1，128.0，127.9，127.8，126.5，120.5,56.1，47.4,45.8,39.0
[0039] HR-MS(ESI) ：m/z calculated for C2IHi7N3O2Na+:366.1218,found：366.1227. [0040]實(shí)施例2化合物b的制備
[00411化合物b的制備同實(shí)施例1，不同的是TLC監(jiān)測原料IMR1 = Bn，R2 = P-BrC6H4)消失。
[0042] 化合物b的結(jié)構(gòu)、英文名稱、產(chǎn)率及表征數(shù)據(jù)如下：
[0043] 2-amin〇-6-benzyl-4-(4_bromophenyl)-7-〇xo_4，5，6，7_tetrahydropyrano[2， 3-c]
[0044] pyrrole-3-carbonitrile b
[0046] 化合物b為白色固體，其反應(yīng)收率為85%，
[0047] 1H NMR(400MHz，DMS0-d6) :δ(ρρπι) :7.59(d，J = 8.4Hz，2H)，7.38-7.34(m，2H)， 7.32-7.28(m，lH)，7.25-7.21(m，6H)，4.69(d，J=15.2Hz，lH)，4.57(s，lH)，4.38(d，J = 15.2Hz，lH)，3.84(d，J = 19.2Hz，lH)，3.44(d，J = 19.2Hz，lH).
[0048] 13C 匪R(100MHz，DMS0-d6):S(ppm):161.8，160.7，141.4，139.0，137.1，131.7， 129.9，128.6，127.7，127.4，125.4