發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及藥物制劑并且特別涉及包含sembragiline或其鹽的藥物制劑。發(fā)明背景sembragiline(n-[(3s)-1-[4-[(3-氟苯基)甲氧基]苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-基]乙酰胺之前在現(xiàn)有技術(shù)中已被描述。wo2004/0268251，wo2006/0971972和wo2006/0972703涉及用于制備對(duì)映異構(gòu)純的4-吡咯烷基苯基芐基醚衍生物的方法。sembragiline是單胺氧化酶-b型(mao-b)抑制劑。阿爾茨海默病(alzheimer’sdisease)是這樣一種腦病，其緩慢破壞記憶和思考能力，直至喪失進(jìn)行最簡單任務(wù)的能力。其是老年人癡呆的最常見的病因。輕度阿爾茨海默病表現(xiàn)為記憶喪失和其他認(rèn)知能力的小改變，例如迷路，難以處理金錢和從事日常任務(wù)，具有某些情緒和人格改變等。在中度阿爾茨海默病的階段，語言控制，推理，感覺處理和意識(shí)思維受損。記憶喪失和混淆惡化，例如患者難以識(shí)別家人和朋友并且變得不能學(xué)習(xí)新事物等，幻覺，錯(cuò)覺和幻想可能產(chǎn)生。重度阿爾茨海默病是最后階段?；颊卟辉倌軌蚪涣鳒贤ú⑶彝耆且蕾囆缘摹ao-b涉及阿爾茨海默病病因?qū)W。自早期階段起，在腦的若干區(qū)域中，mao-b活性增加，并且這在所述疾病的整個(gè)病程中持續(xù)。據(jù)信，mao-b活性涉及毒性活性氧類別的產(chǎn)生，毒性活性氧類別被認(rèn)為助力于阿爾茨海默病的發(fā)病。本發(fā)明的目的是提供適用于sembragiline的口服給藥的不同強(qiáng)度的穩(wěn)定的片劑制劑及其制備方法。這些制劑具有比之前描述的制劑更好的可制造性和性能。定義本說明書中使用的通用術(shù)語的以下定義不論所述術(shù)語單獨(dú)出現(xiàn)還是與其他基團(tuán)組合出現(xiàn)都適用。發(fā)明詳述本發(fā)明提供適用于sembragiline的口服給藥的不同強(qiáng)度的穩(wěn)定的片劑制劑。特別地，sembragiline被配制成用于口服給藥的1mg和5mg薄膜包衣的、立即釋放的片劑。所述1mg和5mg片劑通過含水流體床制粒，混合，制片和包衣制備。本發(fā)明的薄膜包衣片劑在內(nèi)相中使用的一水合乳糖:微晶纖維素(mcc)之比為4:1以達(dá)到最佳顆粒粒度并且因此實(shí)現(xiàn)最佳流動(dòng)性質(zhì)。本發(fā)明的片劑含4％聚維酮k30作為粘合劑和在外相中的9.33％mcc作為填料。本發(fā)明的片劑中的羥乙酸淀粉鈉的水平為2.5％，這使得所述片劑具有令人滿意的溶出速率。本發(fā)明的片劑中的硬脂酸鎂的水平為0.67％(薄膜包衣片劑)，這導(dǎo)致令人滿意的潤滑水平。sembragiline(casrn676479-06-4)具有以下結(jié)構(gòu)術(shù)語“崩解劑”是指這樣的賦形劑，其在變濕時(shí)膨脹并且溶解，從而使得片劑解體并且釋放活性成分用于吸收。實(shí)例包括交聯(lián)聚合物如交聚維酮，交聯(lián)羧甲纖維素鈉等和改性淀粉如羥乙酸淀粉鈉。具體的實(shí)例是羧甲基淀粉鈉(primojel)。術(shù)語“填料”是指這樣的賦形劑，其通過增加松散體積(bulkvolume)而使片劑的大小增長。填料使得終產(chǎn)物可能具有適合于患者操作的體積。填料的實(shí)例有植物纖維素，乳糖，淀粉，甘露醇等。具體實(shí)例有一水合乳糖如pharmatose200m和微晶纖維素(mcc)如avicelph101、avicelph102等。術(shù)語“粘合劑”是指這樣的賦形劑，其將片劑中的成分保持在一起。粘合劑保證能夠以所需的機(jī)械強(qiáng)度形成片劑和顆粒。粘合劑的實(shí)例有，聚乙烯吡咯烷酮(pv)，羥丙基甲基纖維素(hpmc)，羥丙基纖維素(hpc)，纖維素等，糖醇如山梨醇，蛋白質(zhì)如明膠和聚合物如pvp，例如共聚維酮(pvp/va64)，peg等。具體的實(shí)例是聚維酮k30。術(shù)語“潤滑劑”是指這樣的賦形劑，其防止成分聚集在一起和粘至片劑沖床或膠囊充填機(jī)上。潤滑劑還保證在活性成分和壁之間的低摩擦的情況下發(fā)生片劑形成和排出。潤滑劑的實(shí)例有礦物質(zhì)如滑石或二氧化硅和脂肪如硬脂，硬脂酸鎂等。具體的實(shí)例是硬脂酸鎂。術(shù)語“包衣劑”是指功能性包衣劑(其是一組物質(zhì)，該組物質(zhì)提供包衣從而提供屏障以保護(hù)藥物免受例如胃部的ph環(huán)境影響)和非功能性包衣劑。非功能性包衣劑的具體實(shí)例是aquapolishp黃(029.59)。本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案涉及包含sembragiline或其鹽的薄膜包衣片劑形式的藥物制劑。本發(fā)明的一個(gè)具體實(shí)施方案涉及如本文中所述的藥物制劑，其由內(nèi)相、外相和包衣相組成，所述內(nèi)相包含sembragiline。本發(fā)明的一個(gè)具體實(shí)施方案涉及如本文中所述的藥物制劑，其中所述內(nèi)相是包含sembragiline、填料、崩解劑和粘合劑的顆粒。本發(fā)明的一個(gè)具體實(shí)施方案涉及如本文中所述的藥物制劑，其中所述填料是一水合乳糖和微晶纖維素。本發(fā)明的一個(gè)具體實(shí)施方案涉及如本文中所述的藥物制劑，其中所述崩解劑是羥乙酸淀粉鈉。本發(fā)明的一個(gè)具體實(shí)施方案涉及如本文中所述的藥物制劑，其中所述粘合劑是聚乙烯吡咯烷酮。本發(fā)明的一個(gè)具體實(shí)施方案涉及如本文中所述的藥物制劑，其中所述外相包含填料和潤滑劑。本發(fā)明的一個(gè)具體實(shí)施方案涉及如本文中所述的藥物制劑，其中所述外相的填料是微晶纖維素。本發(fā)明的一個(gè)具體實(shí)施方案涉及如本文中所述的藥物制劑，其中所述潤滑劑是硬脂酸鎂。本發(fā)明的一個(gè)具體實(shí)施方案涉及如本文中所述的藥物制劑，其中所述包衣劑是非功能性包衣劑。本發(fā)明的一個(gè)具體實(shí)施方案涉及如本文中所述的藥物制劑，其是本發(fā)明的一個(gè)具體實(shí)施方案涉及如本文中所述的藥物制劑，其是本發(fā)明的一個(gè)具體實(shí)施方案涉及如本文中所述的藥物制劑，其具有以下溶出度性質(zhì)5min后53％(45/63/7.2)10min后91％(88/94/2.3)15min后99％(95/107/4.2)20min后102％(99/110/4.4)30min后103％(100/111/4.2)45min后103％(101/113/4.7)60min后103％(101/114/5.0)本發(fā)明的一個(gè)具體實(shí)施方案涉及如本文中所述的藥物制劑，其具有以下溶出度性質(zhì)5min后39％(32/48/5.4)10min后74％(72/78/2.3)15min后89％(87/91/1.6)20min后95％(94/97/1.1)30min后98％(97/99/0.7)45min后100％(99/100/0.5)60min后101％(100/101/0.4)本發(fā)明的一個(gè)具體實(shí)施方案涉及如本文中所述的藥物制劑，其具有如圖2中所示的溶出度性質(zhì)。本發(fā)明的一個(gè)具體實(shí)施方案涉及如本文中所述的藥物制劑，其用于治療阿爾茨海默病。本發(fā)明的一個(gè)具體實(shí)施方案涉及如本文中所述的藥物制劑，其可通過包含含水流體床制粒、混合、制片和包衣的步驟的方法獲得。本發(fā)明的一個(gè)具體實(shí)施方案涉及如本文中所述的藥物制劑，其可通過如圖1中所示的方法獲得。本發(fā)明的一個(gè)具體實(shí)施方案涉及如本文中所述的藥物制劑，其可通過包括以下步驟的方法獲得：1.將聚維酮溶解在純化水中，然后將碾磨過的sembragiline懸浮在所得的溶液中。2.在過篩后，在流體床制粒機(jī)中將一水合乳糖、mcc和羥乙酸淀粉鈉混合。3.將來自步驟2的混合的粉末與來自步驟1的懸浮液一起制粒。4.將來自步驟3的顆粒干燥然后碾磨。5.將來自步驟4的碾磨過的顆粒與過篩的mcc和硬脂酸鎂混合。6.將來自步驟5的最終的摻合物壓成片劑芯材。7.將來自步驟6的芯材涂覆以薄膜包衣混合物以便獲得薄膜包衣片劑。本發(fā)明的一個(gè)具體實(shí)施方案涉及如本文中所述的藥物制劑，其中所述sembragiline為晶體形式。本發(fā)明的一個(gè)具體實(shí)施方案涉及如本文中所述的藥物制劑，其中所述藥物制劑是片劑。本發(fā)明的一個(gè)具體實(shí)施方案涉及片劑，所述片劑包含如本文中所述的藥物制劑。本發(fā)明的一個(gè)具體實(shí)施方案涉及如本文中所述的藥物制劑，其用作用于治療阿爾茨海默病的藥物。本發(fā)明的一個(gè)具體實(shí)施方案涉及如本文中所述的藥物制劑，其用于治療阿爾茨海默病。本發(fā)明的一個(gè)具體實(shí)施方案涉及用于治療阿爾茨海默病的方法，所述方法包括向有此需要的患者施用如本文中所述的藥物制劑的步驟。本發(fā)明的一個(gè)具體實(shí)施方案涉及如本文中所述的藥物制劑，其每日施用一次。附圖說明圖1：薄膜包衣片劑的制備過程圖2：在磷酸鈉緩沖液ph6.8中的溶出度實(shí)驗(yàn)部分提供以下實(shí)驗(yàn)以說明本發(fā)明。其不應(yīng)當(dāng)被視為限制本發(fā)明的范圍，而僅應(yīng)當(dāng)被視為是其代表。制備片劑1.將聚維酮k30溶解在純化水中，然后將碾磨過的藥物物質(zhì)sembragiline懸浮在所得的溶液中。2.在過篩后，在流體床制粒機(jī)中將一水合乳糖、mcc和羥乙酸淀粉鈉混合。3.將來自步驟2的混合的粉末與來自步驟1的懸浮液一起制粒。4.將來自步驟3的顆粒干燥然后碾磨。5.將來自步驟4的碾磨過的顆粒與過篩的mcc和硬脂酸鎂混合。6.將來自步驟5的最終的摻合物壓成片劑芯材。7.將來自步驟6的芯材涂覆以薄膜包衣混合物以便獲得薄膜包衣片劑。藥物制劑實(shí)施例1.1：1mg實(shí)施例1.2：1mg：實(shí)施例2.1：5mg：實(shí)施例2.2：5mg：溶解度縮寫：hcl＝鹽酸片劑穩(wěn)定性表1–穩(wěn)定性報(bào)告，薄膜包衣片劑1mg，在沒有干燥劑的hdpe瓶中表2-穩(wěn)定性，薄膜包衣片劑5mg，在沒有干燥劑的hdpe瓶中其中降解產(chǎn)物x具有以下結(jié)構(gòu)：40℃/75％相對(duì)濕度6個(gè)月后，所有分析測(cè)試都在規(guī)格以內(nèi)。sembragiline薄膜包衣片劑是非常穩(wěn)定的。溶出度實(shí)驗(yàn)條件：設(shè)備ph.eur.槳設(shè)備(u.s.p.設(shè)備2)溶出介質(zhì)50mm磷酸鈉緩沖液，ph6.8溶出體積900ml溫度37℃±0.5℃軸轉(zhuǎn)速50±2rpm樣品6x1片取樣特征5，10，15，20，30，45，60分鐘后分析方法hplc，250nmuv檢測(cè)藥物組合物具有快速溶出，例如至少85％的劑量在30min內(nèi)溶解在900ml的ph6.8緩沖液中，這符合立即釋放性質(zhì)。1wo2004/0268252wo2006/0971973wo2006/097270當(dāng)前第1頁12