用于產(chǎn)生吡咯衍生物及其中間體的方法
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明涉及產(chǎn)生具有優(yōu)秀的鹽皮質(zhì)激素受體拮抗活性的吡咯衍生物的阻轉異構 體及其生產(chǎn)中間體的方法。
【背景技術】
[0002] 鹽皮質(zhì)激素受體(MR)(醛固酮受體)已知在調(diào)節(jié)體內(nèi)電解質(zhì)平衡和血壓中發(fā)揮重 要作用,并且具有留體結構的MR拮抗劑諸如螺內(nèi)酯和依普利酮已知可用于治療高血壓和心 力衰竭。
[0003] 在PTL 1中公開了 1-(2-羥乙基)-4-甲基-N-[4-(甲磺酰基)苯基]-5-[2-(三氟甲 基)苯基]-IH-吡咯-3-甲酰胺,其為吡咯衍生物。此外,在PTL 2中公開了其阻轉異構體并且 已知可用于治療高血壓、糖尿病腎病等。
[0004] 引用列表 專利文獻 PTL 1:W0 2006/012642 (美國專利申請?zhí)朥S 2008-0234270) PTL 2:W0 2008/126831 (美國專利申請?zhí)朥S 2010-0093826)。
[0005] 發(fā)明概述 技術問題 用于藥品的物質(zhì)需要具有尤其嚴格的高純度,從而不會由于其雜質(zhì)而引起不可預期的 副作用(例如毒性等)。此外,在其工業(yè)生產(chǎn)方法(大規(guī)模生產(chǎn)方法)中,雜質(zhì)需要通過更簡單 的操作來去除。
[0006] 此外,重要的是藥物物質(zhì)或生產(chǎn)中間體可以儲存長時期同時維持其品質(zhì)。在其中 需要在低溫條件下儲存此類物質(zhì)的情況下,需要大規(guī)模的冷藏設施用于維持品質(zhì),并且因 此,發(fā)現(xiàn)可以在室溫或更高溫度下儲存的穩(wěn)定晶體在工業(yè)上是意義重大的。
[0007]在這樣的情況下,本發(fā)明人進行了充分研究以開發(fā)這樣的方法,所述方法通過使 用工業(yè)上更有利的具有較低環(huán)境影響的操作方法以更高產(chǎn)率生產(chǎn)具有更高品質(zhì)的(S)-I-(2-羥乙基)-4-甲基-N-[4-(甲磺酰基)苯基]-5-[2-(三氟甲基)苯基]-IH-吡咯-3-甲酰胺 (下文有時稱為"化合物(A)")(其為具有優(yōu)秀的MR拮抗活性的吡咯衍生物的阻轉異構體)的 方法的大量研究。結果是,他們發(fā)現(xiàn)了用于有效地拆分新穎的合成中間體的阻轉異構體的 方法,并且基于該發(fā)現(xiàn),他們建立了通過使用工業(yè)上有利的操作用于以高產(chǎn)率生產(chǎn)具有高 品質(zhì)的吡咯衍生物的阻轉異構體的方法,并因此完成了本發(fā)明。
[0008] 問題的解決方案 本發(fā)明人大量研究了 1-(2-羥乙基)4-甲基-N-[4-(甲磺?;?苯基]-5-[2-(三氟甲基) 苯基]-IH-吡咯-3-甲酰胺(其為具有優(yōu)秀的鹽皮質(zhì)激素受體拮抗活性的吡咯衍生物)的阻 轉異構體的生產(chǎn)中間體,以及生產(chǎn)其從而改進溶解性、純度、穩(wěn)定性等的有效方法,用于增 強吡咯衍生物的阻轉異構體的醫(yī)療有用性。
[0009] 下文中,將詳細描述本發(fā)明。
[0010]本發(fā)明涉及: (1) 由下式(B)表示的吡咯化合物:
[其中R1表示C1-C4烷基,且R2表示2-羥乙基或羧甲基]; (1-2)根據(jù)以上(1)的吡咯化合物,其中R1為乙基; (1-3)根據(jù)以上⑴的吡咯化合物,其中R2為2-羥乙基; (1-4)根據(jù)以上(1)的吡咯化合物,其中R2為羧甲基; (1-5) (S)-2-[4-乙氧基羰基-3-甲基-2-[2(三氟甲基)苯基]-IH-吡咯-1-基]乙酸; (2) 由下式(Ia)表示的(S)-1-(2-羥乙基)-4-甲基5-[2-(三氟甲基)苯基]-IH-吡咯- 3-甲酸乙酯:
(3) 生產(chǎn)由下式(Ib)表示的化合物的方法:
[其中R1表示C1-C4烷基],其特征在于使用選自脂肪酶和蛋白酶的一種酶在?;w 存在的情況下在溶劑中拆分下式(IB)的阻轉異構體:
(4) 生產(chǎn)由下式(Ia)表示的(S)-1-(2-羥乙基)-4-甲基-5-[2-(三氟甲基)苯基]-IH-吡咯-3-甲酸乙酯的方法:
其特征在于使用選自脂肪酶和蛋白酶的一種酶在?;w存在的情況下在溶劑中拆 分(RS)-1-(2-羥乙基)-4-甲基-5-[2-(三氟甲基)苯基]-IH-吡咯-3-甲酸乙酯的阻轉異構 體; (5) 根據(jù)上文(3)或(4)的方法,其中所述酶為脂肪酶; (6) 根據(jù)上文(3)或(4)的方法,其中所述酶為固定化的脂肪酶; (6-1)根據(jù)上文(6)的方法,其中所述固定化的脂肪酶為選自Chirazyme L-2、 Chirazyme L-2載體固定的C3、Chirazyme L-6假單胞菌屬種和Novozyme 435的一種固定化 的脂肪酶; (6-2)根據(jù)選自上文(4)至(6)中任一項的方法,其中所述酰基供體為丙酸乙烯酯、乙 酸乙烯酯、丁酸乙烯酯或月桂酸乙烯酯; (7) 根據(jù)上文(3)或(4)的方法,其中所述溶劑為有機溶劑; (8) 拆分以下通式(C)的阻轉異構體的方法:
[化學式6]
[其中R1表示C1-C4烷基],其特征在于使用光活性胺; (9) 根據(jù)上文(8)的方法,其中所述光活性胺為選自以下化合物的一種化合物:
(10) 根據(jù)上文(8)的方法,其中所述光活性胺為(R)-(+)-1-(l-萘基)乙胺; (11) 生產(chǎn)以下中間體化合物(Ia)的方法:
包括: (i)通過使用光活性胺在溶劑中拆分以下化合物(C)獲得期望的阻轉異構體的光活性 胺鹽的步驟:
[化學式9]
(11) 在鹽酸條件下從(i)中獲得阻轉異構體的光活性胺鹽中去除光活性胺的步驟;和 (iii)使用還原劑還原(ii)中獲得的阻轉異構體的步驟; (12) 生產(chǎn)(S)-1-(2-羥乙基)-4-甲基-5-[2-(三氟甲基)苯基]-IH-吡咯-3-甲酸乙酯 的方法,其包括以下步驟: (i) 通過使用光活性胺將(RS)-2-[4-乙氧基羰基-3-甲基-2-[2-(三氟甲基)苯基]-IH-吡咯-1-基]乙酸在溶劑中拆分獲得(S)-2-[4-乙氧基羰基-3-甲基-2-[2-(三氟甲基)苯 基]-IH-吡咯-1-基]乙酸的光活性胺鹽; (ii) 在酸性條件下去除光活性胺;和隨后 (iii) 使用還原劑進行還原; (13) 根據(jù)上文(11)或(12)的方法,其中所述還原劑為硼氫化鈉; (14) 根據(jù)選自上文(11)至(13)中任一項的方法,其中所述光活性胺為奎寧、辛可寧或 R-l_(l-萘基)乙胺; (15) 根據(jù)選自上文(11)至(13)中任一項的方法,其中所述光活性胺為辛可寧; (16) 根據(jù)選自上文(11)至(15)中任一項的方法,其中所述溶劑為有機溶劑; (17) 生產(chǎn)以下化合物(A)的方法:
其特征在于使由下式(Ia)表示的(S)-1-(2-羥乙基)-4-甲基-5-[2-(三氟甲基)苯基]-IH-吡咯-3-甲酸乙酯:
與4-(甲磺?;?苯胺在選自金屬醇鹽和格氏試劑的一種試劑存在的情況下反應; (18)根據(jù)上文(17)的生產(chǎn)方法,其中所述試劑為格氏試劑; (18) 根據(jù)上文(17)的生產(chǎn)方法,其中所述格氏試劑為乙基溴化鎂; (19) 由下式(Ia)表示的(S)-1-(2-羥乙基)-4-甲基-5-[2(三氟甲基)苯基]-IH-吡咯- 3-甲酸乙酯:
其為生產(chǎn)以下化合物(A)的中間體:
(20-0)由以下化合物(C)表示的吡咯化合物或其阻轉異構體:
[化學式14]
[其中R1表示與上文所述相同的含義],其為生產(chǎn)(S)-1-(2-羥乙基)-4-甲基-N-[4-(甲磺?;?苯基]-5_[ 2-(三氟甲基)苯基]-IH-吡咯-3-甲酰胺的中間體; (20-1) (S)-2-[4-乙氧基羰基-3-甲基-2-[2-(三氟甲基)苯基]-IH-吡咯-1-基]乙酸 的光活性胺鹽,其為生產(chǎn)(S)-1-(2-羥乙基)-4-甲基-N-[4(甲磺酰基)苯基]-5-[2-(三氟甲 基)苯基]-I H吡咯-3-甲酰胺的中間體; (20-2)根據(jù)上文(20-1)的鹽,其中所述光活性胺為選自辛可寧、奎寧和(R)-( + )-1-(1 -萘基)乙胺的一種化合物;和 (20-3)根據(jù)上文(20-1)的鹽,其中所述光活性胺為(R)-( + )-1-(l-萘基)乙胺; 由下式(A)表示的(S)-1-(2-羥乙基)-4-甲基-N-[4-(甲磺酰基)苯基]-5-[2-(三氟甲 基)苯基]-IH-吡咯-3-甲酰胺:
在本說明書中有時稱為化合物(A)。
[0011]如本文所用的"脂肪酶"的實例包括脂肪酶AK "Amano" 20、脂肪酶A "Amano" 6、 脂肪酶AS "Amano"、來源自南極假絲酵母(Candida Antarctica)!?型的脂肪酶、來源自假單 胞菌屬種的脂肪酶。脂肪酶優(yōu)選為來源自假單胞菌屬種的脂肪酶。
[0012]如本文所用的"固定化的脂肪酶"是進入這樣的狀態(tài)的脂肪酶,其中所述脂肪酶的 催化活性通過將脂肪酶固定在樹脂上或?qū)⒅久赶拗圃谛〉目臻g內(nèi)從而將其轉化固體形 式而得到維持,并且其實例包括Chirazyme L-2和使用來源自南極假絲酵母B型的脂肪酶的 Chirazyme L-2載體固定的C3 (Roche)和Chirazyme L-6假單胞菌屬種和使用來源自假單 胞菌屬種的脂肪酶的Novozyme 435。固定化的脂肪酶優(yōu)選為Novozyme 435。
[0013] 如本文所用的"蛋白酶"的實例包括蛋白酶N "Amano"和Proleather FG "Amano", 并且此外,蛋白酶優(yōu)選為蛋白酶N "Amano"。
[0014] 如本文所用的"光活性胺"優(yōu)選為具有不對稱點的胺化合物,諸如奎寧、辛可寧、 (R)_l_( 1-萘基)乙胺、(R)-( + )-l_(4氯苯基)乙胺或(R)-( + )_l-苯基乙胺,更優(yōu)選為奎寧、 辛可寧或(R)-Hl萘基)乙胺,且尤其優(yōu)選為辛可寧。
[0015] 如本文所用的"金屬醇鹽"優(yōu)選為叔丁醇鉀、叔丁醇鈉、甲醇鈉或乙醇鉀。
[0016] 如本文所用的"C1-C4烷基"的實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁 基、和叔丁基。作為R1的C1-C4烷基優(yōu)選為甲基、乙基、正丙基或異丁基,更優(yōu)選為乙基。
[0017] R1優(yōu)選為甲基、乙基、正丙基或異丁基,更優(yōu)選為乙基。
[0018] R2優(yōu)選為2-羥乙基。
[0019] 由上文通式(B)表示的化合物優(yōu)選為由上式(Ia)表示的(S)-l_(2-羥乙基)-4_甲 基5-[2-(三氟甲基)苯基]-IH-吡咯-3-甲酸乙酯或(S)-2-[4-乙氧基羰基-3-甲基-2-[2-(三氟甲基)苯基]-IH-吡咯-1-基]乙酸,更優(yōu)選為(S)-1-(2-羥乙基)-4-甲基-5-[2-(三氟 甲基)苯基]-IH-吡咯-3-甲酸乙酯。
[0020] 使用本發(fā)明的生產(chǎn)中間體化合物生產(chǎn)化合物(A)的方法將在下文詳細描述。