光學(xué)活性5-羥基-3-酮酯類的制造方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及使用1，3_雙-(三烷基甲硅烷氧基)-1-烷氧基-1，3-丁二烯類的、作為 藥品中間體有用的光學(xué)活性的5-羥基-3-酮酯化合物的制造方法。此外，本發(fā)明還涉及由上 述方法獲得的、具有結(jié)晶形態(tài)的新的藥品的制造中間體。
【背景技術(shù)】
[0002] 作為合成光學(xué)活性5-羥基-3-酮酯化合物的方法，已經(jīng)報道了在光學(xué)活性聯(lián)萘酚-鈦絡(luò)合物的存在下，使1，3_雙_(三烷基甲硅烷氧基)-1_甲氧基-1，3-丁二烯與醛在低溫條 件下進行反應(yīng)的不對稱羥醛反應(yīng)(非專利文獻1和非專利文獻2)。
[0003] 然后，關(guān)于同樣的不對稱羥醛反應(yīng)，報道了通過使N，N，N'N'_四甲基乙二胺共存， 從而在室溫條件下獲得高收率和高立體選擇性的反應(yīng)例。然而，在同報告中，反應(yīng)的基質(zhì)限 定于肉桂醛，而且對于N，N，N'N'_四甲基乙二胺以外的胺，立體選擇性下降，尤其是在使用 吡啶的情況下，立體選擇性大幅下降(非專利文獻3)。
[0004] 另外，如上所述的光學(xué)活性5-羥基-3-酮酯化合物中，（S，E)-7-[4_(4-氟苯基)-6_ 異丙基-2-(N-甲基甲磺酰胺基)嘧啶-5-基]-5-羥基-3-氧代-6-庚烯酸異丙酯是在迄今為 止未知的化合物，因此它的合成方法及其結(jié)晶也未知(關(guān)于結(jié)構(gòu)類似的化合物，參照例如專 利文獻1~6)。
[0005] 現(xiàn)有技術(shù)文獻
[0006] 專利文獻
[0007] 專利文獻1:國際公開第2006/106526號
[0008] 專利文獻2:國際公開第2008/096257號
[0009] 專利文獻3:國際公開第2008/065410號
[0010] 專利文獻4:國際公開第2007/007119號
[0011] 專利文獻5:國際公開第2007/017117號
[0012] 專利文獻6:國際公開第2006/100689號
[0013]非專利文獻
[0014] 非專利文獻1:亍卜夕、K 口 ^: Tシレy HJ-、2000年、11卷、2255-2258頁
[0015] 非專利文獻2:于卜歹、K 口 シレ> HJ-、2001年、12卷、959-963頁
[0016] 非專利文獻3:亍卜夕、K 口 ^: Tシレy HJ-、2010年、21卷、156-158頁

【發(fā)明內(nèi)容】

[0017] 發(fā)明所要解決的課題
[0018] 本發(fā)明的目的在于，提供以高反應(yīng)收率及高立體選擇性制造光學(xué)活性5-羥基-3-酮酯化合物的方法。進而，本發(fā)明的目的在于，提供通過上述方法獲得的新的藥品的制造中 間體。
[0019] 用于解決課題的方法
[0020] 針對上述課題，本發(fā)明人等進行了深入研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，通過使上述不對稱羥醛反 應(yīng)在光學(xué)活性聯(lián)萘酚-鈦絡(luò)合物的存在下，使被取代了的含氮5-6元芳香族雜環(huán)化合物共存 而進行，從而能夠高收率且高立體選擇性地獲得光學(xué)活性5-羥基-3-酮酯化合物。
[0021] 此外，本發(fā)明人等明確了，通過相同的方法能夠合成新的化合物(S，E)-7-[4_(4-氟苯基)-6-異丙基-2-(N-甲基甲磺酰胺基)嘧啶-5-基]-5-羥基-3-氧代-6-庚烯酸異丙酯。 關(guān)于(S，E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-(N-甲基甲磺酰胺基)啼啶-5-基]-5-羥基-3-氧 代-6-庚烯酸的酯，目前已知甲酯、乙酯和叔丁酯，但是異丙酯還未知。上述酯類是作為HMG-CoA還原酶抑制劑已知的瑞舒伐他汀鈣的制造中間體，產(chǎn)業(yè)上期望以高純度獲得。但是，確 認了既存的酯的性狀，結(jié)果發(fā)現(xiàn)均是油狀物，存在工業(yè)上難以精制的問題。因此，作為具有 工業(yè)上能夠精制的性狀的藥物中間體，本發(fā)明人等嘗試了前述新的異丙酯的結(jié)晶化，進行 了深入研究，結(jié)果在上述酯類中第一次成功獲得結(jié)晶，從而完成了發(fā)明。
[0022] 即本發(fā)明具有以下特征。
[0023] (I)式(4)所表示的光學(xué)活性5-羥基-3-酮酯化合物的制造方法，
[0025](式(4)中，R7表示&-6烷基、C3- 6環(huán)烷基、C6-W芳基或C7-16芳烷基，R8表示氫原子、Cu 烷基、C3-6環(huán)烷基、C6-M芳基或〇7-16芳烷基，R9表示可以被取代的烷基、可以被取代的C3-6 環(huán)烷基、可以被取代的C 6-M芳基、可以被取代的&-16芳烷基或可以被取代的5-10元雜環(huán)基，η 表示0或1。）
[0026]所述制造方法的特征在于，在由式（1)所表示的光學(xué)活性的1，Γ-聯(lián)-2-萘酚化合 物與4價鈦化合物調(diào)制的光學(xué)活性聯(lián)萘酚-鈦絡(luò)合物的存在下，在使式(2)所表示的1，3_二 烯化合物與式(3)所表示的醛進行反應(yīng)的工序中，使被取代的含氮5-6元芳香族雜環(huán)化合物 共存，
[0028](式（1)中，R1、R2、R3和R4分別獨立地表示氫原子、鹵素原子、硝基、氰基、三烷基甲 硅烷基乙炔基、可以被取代的烷基、可以被取代的C3-6環(huán)烷基、可以被取代的烷氧基、 可以被取代的C3-4環(huán)烷氧基、可以被取代的&- 6鏈烯基、可以被取代的C6-14芳基、可以被取代 的&- 16芳烷基或可以被取代的5-10元雜環(huán)基。）
?
[0030](式(2)中，R5和R6分別獨立地表示(^-6烷基、C 3-6環(huán)烷基或C7-16芳烷基，R7和R8與式 (4)中定義的含義相同。）
[0032](式(3)中，R9和η與式(4)中定義的含義相同。）
[0033] (II)根據(jù)（I)所述的制造方法，R1、R2、R 3和R4表示氫原子，R5和R6表示甲基，R7表示 烷基，R8表示氫原子，R9表示可以被取代的C6-14芳基或可以被取代的5-10元雜環(huán)基，η表 示Io
[0034] (III)根據(jù)(I)或（II)所述的制造方法，R9表示C6-M芳基或5-10元雜芳基，該(:^芳 基和5-10元雜芳基無取代、或者被選自取代基組A中的一個取代基或相同或不同的兩個以 上取代基取代，所述取代基組A由苯基、被鹵素原子取代的苯基、Ch烷基、C3-6環(huán)烷基以及 烷基(烷基磺?；?氨基構(gòu)成。
[0035] (IV)根據(jù)（III)所述的制造方法，R9表示4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-(Ν-甲基甲磺 酰胺基)嘧啶-5-基、2-環(huán)丙基-4-( 4-氟苯基)喹啉-3-基或苯基。
[0036] (V)根據(jù)（I)~（IV)中任一項所述的制造方法，被取代的含氮5-6元芳香族雜環(huán)化 合物是吡咯、咪唑、1，2，3-三唑或1，2，4-三唑。（該吡咯、咪唑、1，2，3-三唑和1，2，4-三唑被 選自Cl-6烷基、C3-6環(huán)烷基、Cl-4烷氧基、C3-4環(huán)烷氧基和^>Cl-6烷基氣基中的1個以上取代基取 代。）
[0037] (VI)根據(jù)(V)所述的制造方法，被取代的含氮5-6元芳香族雜環(huán)化合物是1-甲基咪 唑。
[0038] (VII)根據(jù)（I)~（IV)中任一項所述的制造方法，被取代的含氮5-6元芳香族雜環(huán) 化合物是吡啶、噠嗪、嘧啶、吡嗪、1，2，3-三嗪、1，2，4-三嗪或1，3，5-三嗪。（該吡啶、噠嗪、嘧 啶、吡嗪、1，2，3-三嗪、1，2，4-三嗪和1，3，5-三嗪被選自C 1-6烷基、C3-6環(huán)烷基、C1-4烷氧基、 C3-4環(huán)烷氧基和二烷基氨基中的1個以上取代基取代。）
[0039] (VIII)根據(jù)(VII)所述的制造方法，被取代的含氮5-6元芳香族雜環(huán)化合物是4-甲 氧基吡啶或N，N-二甲基-4-氨基吡啶。
[0040] (IX)式（5)所表示的（S，E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-(N-甲基甲磺酰胺基） 嘧啶-5-基]-5-羥基-3-氧代-6-庚烯酸異丙酯，
[0042] (X) (IX)所述的（S，E)-7-[4_(4-氟苯基)-6_異丙基-2_(N-甲基甲磺酰胺基)嘧啶- 5-基]-5-羥基-3-氧代-6-庚烯酸異丙酯的結(jié)晶，根據(jù)以Cu · Ka為射線源的粉末X射線衍射 測定，在2Θ = 4·5±0·2。，8.9±0.2。，11.6±0.2。，15.5±0.2。，18.0±0.2。，18.5±0.2。， 19·5±0·2。，19·9±0·2。，21·4±0·2。，22·1±0·2。，22.8±0.2。，23.4±0.2。具有特征峰。
[0043] 〇1)(1乂)所述的（3 3)-7-[4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-0-甲基甲磺酰胺基）嘧 啶-5-基]-5-羥基-3-氧代-6-庚烯酸異丙酯的結(jié)晶，根據(jù)以Cu · Κα為射線源的粉末X射線衍 射測定，在2Θ = 4·5°，8.9°，11.6°，15.5°，18.0°，18.5°，19.5°，19.9°，21.4°，22.1°，22.8°， 23.4°具有特征峰。
[0044]發(fā)明的效果
[0045]通過本發(fā)明，能夠提供光學(xué)活性5-羥基-3-酮酯化合物的高收率且高立體選擇的 制造方法。此外，能夠提供具有結(jié)晶形態(tài)的、新的制造中間體化合物。
【附圖說明】
[0046]圖1表示本發(fā)明的（S，E)-7-[4_(4-氟苯基)-6_異丙基-2_(Ν-甲基甲磺酰胺基）嘧 啶-5-基]-5-羥基-3-氧代-6-庚烯酸異丙酯的結(jié)晶的粉末X射線衍射圖。圖中，縱軸表示衍 射強度(計數(shù)），意思是X射線光子的計數(shù)。橫軸表示衍射角:2Θ(°)。
【具體實施方式】
[0047]以下進一步對本發(fā)明進行詳細地說明。
[0048]首先對本說明書中使用的用語進行說明。
[0049] 在本說明書中，"η"表示正，"i"表示異，"s"表示仲，"t"表示叔，"c"表示環(huán)。
[0050]所謂Cm烷基，表示碳原子