一種ɑ-羥基苯乙酮化合物合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于有機(jī)合成中間體技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種利用自由基加成偶聯(lián)合成 α-羥基苯乙酮化合物的方法。
【背景技術(shù)】
[0002] α-羥基苯乙酮化合物是一種非常重要的有機(jī)合成中間體。通過該類化合物可以 高效地合成一系列具有生物和藥理活性的化合物，如取代的2-氨基-1-芳基乙醇（E. J. Corey, J. 0· Link, J (??; CAev??. 1991，5? 442-444)。另外，它們也可以通過氧化 轉(zhuǎn)化為苯甲酰甲酸，再酯化可以得到苯甲酰甲酸甲酯。苯甲酰甲酸是防治腦血栓和高血 壓藥物的重要中間體（W. B. J. Wright, J. B. Press, P. S. Chan, J ifeoi CAev??., 1986，iW，523-530.)，它們也可以用于染發(fā)劑，熒光劑，光引發(fā)劑等，市場需求量很大。苯 甲酰甲酸甲酯或乙酯是治療胃和十二指腸潰瘍的藥物奧芬溴銨的中間體（M. Mehta，US: 3746743，1973-07-17. (CA1973，79: 78413c))。α-羥基苯乙酮化合物的結(jié)構(gòu)骨架也 廣泛存于復(fù)雜的天然產(chǎn)物以及具有生物活性的化合物中（E. Lipka, Μ. Ρ. Vaccher，C. Vaccher and C. Len, Sioorgr. ifeoi CAev??. Zeii.，2005，501)。由于其具有獨(dú)特的 結(jié)構(gòu)及廣泛的生物活性，在醫(yī)藥和農(nóng)藥等領(lǐng)域有著廣闊應(yīng)用前景，一直以來備受藥物化學(xué) 家和生物化學(xué)家的重視。
[0003] 近年來，文獻(xiàn)報(bào)道的α-羥基苯乙酮化合物合成方法有很多。α-鹵代苯乙酮的親 核取代反應(yīng)及芳基雙輕化合物的氧化反應(yīng)是合成這類化合物的最經(jīng)典方法（F. F. Wong, Ρ. -ff. Chang, H. -C. Lin, B. -J. You, J. -J. Huang, S. -K. Lin, J. Organome t. Chem., 2009, 694, 3452-3455; K. Surendra, N. S. Krishnaveni, M. A. Reddy, Y. V. D. Nageswar, K. R. Rao, J (??". , 2003, 2058-2059)。過渡金屬催化芳乙 稀的氧化反應(yīng)是近年來發(fā)展的一種重要的方法（B. Plietker, ^ , 2004,熱 8287-8296)。另外，在氧化條件下，環(huán)氧化合物的開環(huán)反應(yīng)也可以高效地合成該類化合 物（K. Surendra, N. S. Krishnaveni, K. R. Rao, Tetrahedron Lett. 2005, 46, 4111-4113)。然而，這些反應(yīng)需要強(qiáng)氧化劑或昂貴的過渡金屬，以及苛刻的反應(yīng)條件。最近， 利用酶(苯甲醛裂解酶，簡稱BAL)催化芳香醛與甲醇或甲醛的反應(yīng)是構(gòu)建α-羥基苯乙酮化 合物的新策略（S. Shanmuganathan, D. Natalia, L. Greiner, Ρ. D. de Maria, free/?. Oe?.，2012，7式94-97)，但是該反應(yīng)的缺點(diǎn)在于反應(yīng)條件的優(yōu)化過程繁瑣，成本較高。 Glorius等利用氮雜環(huán)卡賓催化芳香醛與多聚甲醛的反應(yīng)實(shí)現(xiàn)了芳香醛的羥甲基化反應(yīng)。 然而，氮雜環(huán)卡賓化合物本身的合成步驟較多，成本較高，反應(yīng)條件也很苛刻，而且常常需 要在無水無氧的條件下操作（N. Kuhl F. Glorius, CAeva 2011，47，573-575)。
[0004] 我們設(shè)想同一反應(yīng)體系中的芳香醛，多聚甲醛在自由基引發(fā)的條件下，發(fā)生自由 基加成偶聯(lián)反應(yīng)來構(gòu)建α-羥基苯乙酮化合物。該反應(yīng)策略具有一定的挑戰(zhàn)性。迄今為止， 尚未有文獻(xiàn)報(bào)道。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是：針對現(xiàn)有技術(shù)存在的不足，提供一種成本低、產(chǎn)率 高的利用自由基加成偶聯(lián)反應(yīng)合成α-羥基苯乙酮化合物的方法。
[0006] 為實(shí)現(xiàn)本發(fā)明之目的，采用以下技術(shù)方案予以實(shí)現(xiàn)：一種α-羥基苯乙酮化合物合 成方法， 反應(yīng)式為
具體包括如下步驟： ① 向耐壓反應(yīng)管中加入乙氰、芳香醛、多聚甲醛、過氧叔丁醇、四丁基碘化銨，擰緊反應(yīng) 管的塞子，在120°C油浴中磁力攪拌反應(yīng)24小時(shí)； ② 待反應(yīng)結(jié)束后，減壓蒸去大部分溶劑，以體積比為5 :1~10 :1的石油醚和乙酸乙酯為 淋洗液對剩余的混合液進(jìn)行柱層析分離提純，即得產(chǎn)品。
[0007] 作為優(yōu)選：反應(yīng)中芳香醛與多聚甲醛自由基加成偶聯(lián)。
[0008] 與現(xiàn)有技術(shù)相比較，本發(fā)明的有益效果是：本發(fā)明采用芳香醛化合物及廉價(jià)易得 的多聚甲醛為原料，經(jīng)四丁基碘化銨催化可以高效地合成一系列的α-羥基苯乙酮化合物。 本發(fā)明的化合物含廣泛生物活性的α-羥基苯乙酮骨架單元，可用作有機(jī)合成中間體、藥物 的合成與修飾，亦為藥物篩選提供新穎而有效的合成方法。本發(fā)明通過自由基加成偶聯(lián)反 應(yīng)合成α-羥基苯乙酮化合物。與現(xiàn)有合成方法相比，本發(fā)明方法操作簡易，所用原料經(jīng)濟(jì)、 易得，產(chǎn)率較高。
【具體實(shí)施方式】
[0009] 實(shí)施例1:α_羥基苯乙酮的合成
向25 1111^耐壓反應(yīng)管中加入乙腈21]11^、苯甲醛（31.8 11^，0.3 1111]1〇1)、多聚甲醛（27.〇11^， 0.9 mmol)、過氧叔丁醇（83 mg，2.0 eq·)、四丁基碘化銨（22 mg，0.2 eq·)，在 120°C 油浴 中磁力攪拌反應(yīng)24小時(shí)。待反應(yīng)結(jié)束后，減壓蒸去大部分溶劑，以石油醚/乙酸乙酯（10 : 1)為淋洗液對剩余的混合液進(jìn)行柱層析分離提純，即得所需產(chǎn)品，為白色固體，33. 5 mg， 收率82%。
[0010] 其核磁譜數(shù)據(jù)如下： 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 3. 54 (br, 1H), 4. 89 (s, 2H), 7. 55-7. 47 (m, 2H), 7.67-7.60 (m, 1H), 7.96-7.90 (m, 2H); 13CNMR (75 MHz, CDCl3) δ =198.4, 134.3， 133.4, 129.0, 127.7, 65.5. 實(shí)施例2:α-羥基-4-氯苯乙酮的合成
向25 mL耐壓反應(yīng)管中加入乙腈2mL、對氯苯甲醛（42. 0 mg，0. 3 mmol)、多聚甲醛（27. 0 mg，0.9 mmol)、過氧叔丁醇（83 mg，2.0 eq·)、四丁基碘化銨（22 mg，0.2 eq·)，在 120°C油 浴中磁力攪拌反應(yīng)24小時(shí)。待反應(yīng)結(jié)束后，減壓蒸去大部分溶劑，以石油醚/乙酸乙酯（5 : 1)為淋洗液對剩余的混合液進(jìn)行柱層析分離提純，即得所需產(chǎn)品，為白色固體，43. 9 mg， 收率86%。其核磁譜數(shù)據(jù)如下： 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 3.43 (br，1H)，4.85 (s，2H)，7.49 (d，J = 8. 2 Hz， 2H)，7· 87 (d，J = 8· 2 Hz, 2H) ; 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ =197. 3，140.8， 131.7, 129.4, 129.1, 65.4. 實(shí)施例3:α-羥基-2-氟苯乙酮的合成
向25 mL耐壓反應(yīng)管中加入丙酮2mL、鄰氟苯甲醛（37. 2 mg，0. 3 mmol)、過氧叔丁醇（83 mg，2. 0 eq.)、過氧叔丁醚（88 mg，2. 0 eq.)、四丁基碘化銨（22 mg，0. 2 eq.)、對甲基苯磺 酸（5 mg，0.1 eq.)，在120°C油浴中磁力攪拌反應(yīng)24小時(shí)。待反應(yīng)結(jié)束后，減壓蒸去大部 分溶劑，以石油醚/乙酸乙酯（10 :1)為淋洗液對剩余的混合液進(jìn)行柱層析分離提純，即得 所需產(chǎn)品，為白色固體，37.0 mg，收率80%。
[0011] 其核磁譜數(shù)據(jù)如下： 1HNMR (300 MHz, CDCl3) δ =3.62 (br, 1H), 4.81 (s, 2H), 7.17-7.22 (m, 1H), 7. 28-7. 33 (m, 1H), 7. 59-7. 64 (m, 1H), 8. 05-8. 09 (m, 1H) ; 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ =196.9，162.8，135.9，130.6，124.8，121.6，116.8，69.3. 實(shí)施例4:α_羥基-3-溴苯乙酮的合成
向25 mL耐壓反應(yīng)管中加入丙酮2mL、間溴苯甲醛（55. 2 mg，0. 3 mmol)、過氧叔丁醇（83 mg，2. 0 eq.)、過氧叔丁醚（88 mg，2. 0 eq.)、四丁基碘化銨（22 mg，0. 2 eq.)、對甲基苯磺 酸（5 mg，0.1 eq.)，在120°C油浴中磁力攪拌反應(yīng)24小時(shí)。待反應(yīng)結(jié)束后，減壓蒸去大部 分溶劑，以石油醚/乙酸乙酯（5 :1)為淋洗液對剩余的混合液進(jìn)行柱層析分離提純，即得所 需產(chǎn)品，為白色固體，48. 8 mg，收率76%。
[0012] 其核磁譜數(shù)據(jù)如下： 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 3. 40 (br, 1H), 4. 88 (s, 2H), 7. 40-7. 45 (m, 1H), 7. 76-7. 79 (m, 1H), 7. 83-7. 86 (m, 1H), 8. 08 (s, 1H) ; 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ =197.3, 137.1, 135.1, 130.8, 130.6, 126.2, 123.3, 65.6. 上述實(shí)施例中，實(shí)施例2合成獲得的α-羥基-4-氯苯乙酮收率最高達(dá)86%。這主 要是處于對位氯原子微弱的吸電子效應(yīng)，有利于形成八隅體的穩(wěn)定結(jié)構(gòu)，提高了收率。
[0013] 上述實(shí)施例僅是較為優(yōu)選的實(shí)施方式，凡是采用本發(fā)明方法或進(jìn)行常規(guī)的等同替 換、修飾等均屬于本發(fā)明保護(hù)范圍。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種a-羥基苯乙酮化合物合成方法，其特征在于包括如下步驟： ① 向耐壓反應(yīng)管中加入乙氰、芳香醛、多聚甲醛、過氧叔丁醇、四丁基碘化銨，擰緊反應(yīng) 管的塞子，在120°C油浴中磁力攪拌反應(yīng)24小時(shí)； ② 待反應(yīng)結(jié)束后，減壓蒸去大部分溶劑，以體積比為5 :1~10 :1的石油醚和乙酸乙酯為 淋洗液對剩余的混合液進(jìn)行柱層析分離提純，即得產(chǎn)品。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種a-羥基苯乙酮化合物合成方法，其特征在于：反應(yīng)中芳 香醛與多聚甲醛自由基加成偶聯(lián)。
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種ɑ-羥基苯乙酮化合物合成方法，屬于有機(jī)合成中間體技術(shù)領(lǐng)域，本發(fā)明的方法具體包括如下步驟：①向耐壓反應(yīng)管中加入乙腈，芳香醛，多聚甲醛，過氧叔丁醇，四丁基碘化銨，擰緊反應(yīng)管的塞子，在120oC油浴中磁力攪拌反應(yīng)24小時(shí)；②待反應(yīng)結(jié)束后，減壓蒸去大部分溶劑，以體積比為5：1~10：1的石油醚和乙酸乙酯為淋洗液對剩余的混合液進(jìn)行柱層析分離提純，即得產(chǎn)品。本發(fā)明在醫(yī)藥、農(nóng)藥等諸多領(lǐng)域有著廣泛的應(yīng)用。本發(fā)明具有成本低、操作簡單、收率高等優(yōu)點(diǎn)，具有很好的應(yīng)用前景。
【IPC分類】C07C49/82, C07C45/72
【公開號】CN105061166
【申請?zhí)枴緾N201510414370
【發(fā)明人】嚴(yán)國兵, 于健, 王良貴
【申請人】麗水學(xué)院
【公開日】2015年11月18日
【申請日】2015年7月15日