一種制備3α-羥基-6-乙烯基-7-酮基-5β-膽烷酸的方法
【專利摘要】一種制備3α?羥基?6?乙烯基?7?酮基?5β?膽烷酸的方法包括，反應(yīng)步驟：將3α?羥基?7?酮基?5β?膽烷酸甲酯、催化劑和乙醛加入溶劑中反應(yīng)至少4個(gè)小時(shí)得到第一溶液。水解步驟：向第一溶液中加入堿，調(diào)節(jié)pH至2～3，待析出晶體以后，過(guò)濾、干燥得到3α?羥基?6?乙烯基?7?酮基?5β?膽烷酸。此方法中，3α?羥基?7?酮基?5β?膽烷酸甲酯先和乙醛發(fā)生羥醛縮合反應(yīng)，其產(chǎn)物與氫氧化鈉發(fā)生水解反應(yīng)得到具有3α?羥基?6?乙烯基?7?酮基?5β?膽烷酸的混合物，反應(yīng)步驟短，反應(yīng)條件溫和，更適合工業(yè)化生產(chǎn)并可獲得高質(zhì)量的產(chǎn)品及滿意的收率。
【專利說(shuō)明】
一種制備3α-羥基-6-乙烯基-7-酮基-5β-膽烷酸的方法
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明涉及藥物有機(jī)合成領(lǐng)域，具體而言，涉及一種制備3d-羥基-6-乙烯基-7-酮 基-5β_膽烷酸的方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 奧貝膽酸是二十年來(lái)首個(gè)研發(fā)用于治療膽汁淤積性肝病的藥物包括原發(fā)性膽汁 性肝硬化及與肝臟相關(guān)的代謝紊亂如非酒精性脂肪肝。其能夠抑制膽酸合成，增加胰島素 敏感性，改善肝臟炎癥和纖維化水平，減輕體重。其可作為原發(fā)性膽汁性肝硬化的二線治療 藥物，用于熊去氧膽酸響應(yīng)不足或不耐受患者，有望取代熊去氧膽酸的治療地位。
[0003] 現(xiàn)有技術(shù)中制備奧貝膽酸的方法有一個(gè)重要的中間體3α-羥基-6-乙烯基-7-酮 基-5β-膽烷酸，該中間體的制備過(guò)程中需要較低的溫度，較高的能耗，使用的化學(xué)試劑具有 較強(qiáng)的腐蝕性，不利于安全、綠色生產(chǎn)3α_羥基-6-乙烯基-7-酮基-5β_膽烷酸。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 本發(fā)明的目的在于提供一種制備3α_羥基-6-乙烯基-7-酮基-5β_膽烷酸的方法， 反應(yīng)步驟短，反應(yīng)條件溫和，更適合工業(yè)化生產(chǎn)并可獲得高質(zhì)量的產(chǎn)品及滿意的收率。
[0005] 本發(fā)明是采用以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的：
[0006] -種制備3α-羥基-6-乙烯基-7-酮基-5β_膽烷酸的方法，包括如下步驟：
[0007] 反應(yīng)步驟:將3α_羥基-7-酮基-5β_膽烷酸甲酯、催化劑和乙醛加入溶劑中反應(yīng)至 少4個(gè)小時(shí)得到第一溶液。
[0008] 水解步驟:在第一溶液中加入堿反應(yīng)后，調(diào)節(jié)pH至2~3,待析出晶體以后，過(guò)濾、干 燥得到3α-羥基_6_乙烯基_7_酬基_5β_膽燒酸。
[0009 ]本發(fā)明的較佳實(shí)施例提供的制備3α-羥基-6-乙烯基-7-酮基-5β_膽烷酸的方法的 有益效果是：
[0010]本發(fā)明提供的制備3α-羥基-6-乙烯基-7-酮基-5β-膽烷酸的方法，反應(yīng)步驟中，將 3α-羥基-7-酮基-5β_膽烷酸甲酯、催化劑和乙醛加入溶劑中反應(yīng)至少4個(gè)小時(shí)得到第一溶 液，水解步驟中，在第一溶液中加入堿反應(yīng)后，調(diào)節(jié)PH至2~3,待析出晶體以后，過(guò)濾、干燥 得到3α_羥基-6-乙烯基-7-酮基-5β_膽烷酸。將3α_羥基-7-酮基-5β_膽烷酸甲酯、催化劑和 乙醛加入溶劑中反應(yīng)，反應(yīng)速率快，反應(yīng)收率高，方便后續(xù)進(jìn)行水解反應(yīng)和提純，反應(yīng)條件 易于控制，反應(yīng)步驟短，更適合工業(yè)化生產(chǎn)并可獲得高質(zhì)量的產(chǎn)品及滿意的收率。
【附圖說(shuō)明】
[0011]為了更清楚地說(shuō)明本發(fā)明實(shí)施例的技術(shù)方案，下面將對(duì)實(shí)施例中所需要使用的附 圖作簡(jiǎn)單地介紹，應(yīng)當(dāng)理解，以下附圖僅示出了本發(fā)明的某些實(shí)施例，因此不應(yīng)被看作是對(duì) 范圍的限定，對(duì)于本領(lǐng)域普通技術(shù)人員來(lái)講，在不付出創(chuàng)造性勞動(dòng)的前提下，還可以根據(jù)這 些附圖獲得其他相關(guān)的附圖。
[0012]圖1為本發(fā)明的實(shí)施例獲得的最終產(chǎn)物的質(zhì)譜圖；
[0013]圖2為本發(fā)明的實(shí)施例獲得的最終產(chǎn)物的H1NMR譜圖；
[0014] 圖3為本發(fā)明的實(shí)施例獲得的最終產(chǎn)物的C13NMR譜圖。
【具體實(shí)施方式】
[0015] 為使本發(fā)明實(shí)施例的目的、技術(shù)方案和優(yōu)點(diǎn)更加清楚，下面將對(duì)本發(fā)明實(shí)施例中 的技術(shù)方案進(jìn)行清楚、完整地描述。實(shí)施例中未注明具體條件者，按照常規(guī)條件或制造商建 議的條件進(jìn)行。所用試劑或儀器未注明生產(chǎn)廠商者，均為可以通過(guò)市售購(gòu)買獲得的常規(guī)產(chǎn) 品。
[0016] 下面對(duì)本發(fā)明實(shí)施例的制備3d-羥基-6-乙烯基-7-酮基-5β-膽烷酸的方法進(jìn)行具 體說(shuō)明。
[0017] -種制備3α-羥基-6-乙烯基-7-酮基-5β_膽烷酸的方法，包括如下步驟：
[0018] 反應(yīng)步驟:將3α-羥基-7-酮基-5β-膽烷酸甲酯m、催化劑和乙醛加入溶劑中反應(yīng) 至少4個(gè)小時(shí)得到第一溶液。先將3α_羥基-7-酮基-5β_膽烷酸甲酯ΙΠ 加入溶劑中進(jìn)行溶解， 得到3α_羥基-7-酮基-5β_膽烷酸甲酯ΙΠ 溶液，反應(yīng)在溶液中進(jìn)行，增大反應(yīng)物的接觸面積， 加快反應(yīng)的速率。
[0019]作為優(yōu)選，溶劑選自C1-C3的直鏈或支鏈醇、四氫咲喃、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二 甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亞砜、二氯甲烷、三氯甲烷、異丙醇和乙腈中的至少一 種。這些溶劑都為有機(jī)溶劑，且對(duì)于3α_羥基-7-酮基-5β_膽烷酸甲酯的溶解性好，反應(yīng)更為 迅速、徹底。
[0020] 再加入催化劑，可以使后續(xù)反應(yīng)能夠正常、快速的進(jìn)行，優(yōu)選地，3α_羥基-7-酮基_ 5β_膽烷酸甲酯與所述催化劑的摩爾比為1:0.02~1:0.5。
[0021] 然后，在-20°c~50°C下加入乙醛反應(yīng)至少4個(gè)小時(shí)得到第一溶液。在溶解后的3α-羥基-7-酮基-5β-膽烷酸甲酯溶液中滴加乙醛，優(yōu)選地，滴加乙醛時(shí)，控制適宜的滴加速度 可以使化學(xué)平衡正向移動(dòng)并使反應(yīng)更為徹底。乙醛容易揮發(fā)且有毒，一次性加入太多的乙 醛，乙醛不能夠完全與3α_羥基-7-酮基-5β_膽烷酸甲酯反應(yīng)，會(huì)有乙醛揮發(fā)到空氣中，不利 于人體的健康。
[0022] 作為優(yōu)選，加入3α-羥基-7-酮基-5β_膽烷酸甲酯的量和加入乙醛的量的摩爾比為 1:1~1:4。例如：在滴加乙醛時(shí)，按0.01 % V~0.1 % V每秒的速度向溶劑中滴加乙醛，此處V 是指所要加入反應(yīng)體系中的乙醛的總體積。
[0023] 3α-羥基-7-酮基-5β_膽烷酸甲酯ΙΠ 和乙醛發(fā)生了羥醛縮合反應(yīng)，乙醛分子中的醛 基結(jié)構(gòu)使與醛基中的碳相鄰的α碳原子上的氫原子具有較大的活性，在催化劑作用下，醛基 氧原子質(zhì)子化，增強(qiáng)了醛基的誘導(dǎo)作用促進(jìn)α碳原子上的α氫解離。3α_羥基-7-酮基-5β_膽 烷酸甲酯與乙醛在酸性催化劑的作用下生成第一溶液。本實(shí)施例中，催化劑為脯氨酸，屬于 非極性氨基酸，是手性催化劑，可以使3α_羥基-7-酮基-5β_膽烷酸甲酯ΙΠ 發(fā)生不對(duì)稱區(qū)域 選擇性反應(yīng)。脯氨酸催化不對(duì)稱羥醛縮合是小分子有機(jī)不對(duì)稱催化，其具有原子經(jīng)濟(jì)性強(qiáng) 和操作簡(jiǎn)便的特點(diǎn)。本發(fā)明利用脯氨酸催化3α_羥基-7-酮基-5β_膽烷酸甲酯與乙醛進(jìn)行一 步羥醛縮合后脫水獲得所需產(chǎn)物，操作簡(jiǎn)便，收率高，反應(yīng)條件溫和，不使用具有腐蝕性的 原料，更加適合工業(yè)化生產(chǎn)。在傳統(tǒng)的脯氨酸催化不對(duì)稱羥醛縮合中為了獲得保留手性羥 基的產(chǎn)物，往往需要嚴(yán)格控制反應(yīng)條件以免脫水，但在本發(fā)明中所需為脫水產(chǎn)物，因此不需 苛刻控制反應(yīng)條件，有利于工業(yè)化生產(chǎn)。
[0024 ]作為優(yōu)選，催化劑為L(zhǎng)-脯氨酸或D-脯氨酸或所述L-脯氨酸和所述D-脯氨酸的混合 物。其中，
[0025] L-脯氨酸的結(jié)構(gòu)式為：
[0026] D-脯氨酸的結(jié)構(gòu)式為：
[0027] 在反應(yīng)的時(shí)候，可以由HPLC監(jiān)控反應(yīng)，根據(jù)反應(yīng)物的量來(lái)判定反應(yīng)的程度。
[0028]水解步驟:在第一溶液中加入堿反應(yīng)后，調(diào)節(jié)pH至2~3,待析出晶體以后，過(guò)濾、干 燥得到3α_羥基-6-乙烯基-7-酮基-5β_膽烷酸。堿可以為氫氧化鈉、氫氧化鈣等，優(yōu)選的采 用質(zhì)量分?jǐn)?shù)為5 %~40 %的氫氧化鈉水溶液，也可以直接向第一溶液中加入堿并溶解其中。 在40 °C~100 °C下向第一溶液中加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為5 %~40 %的氫氧化鈉水溶液，使第一溶液 與氫氧化鈉發(fā)生水解反應(yīng)，得到含有3α_羥基-6-乙烯基-7-酮基-5β_膽烷酸I的混合物。反 應(yīng)以后，會(huì)殘留一些氫氧化鈉，加入酸性物質(zhì)與氫氧化鈉中和反應(yīng)，使混合物溶液呈中性， 繼續(xù)加入酸性溶液，調(diào)節(jié)3α-羥基-6-乙烯基-7-酮基-5β-膽烷酸I的混合物的pH為2-3，待析 出晶體后，過(guò)濾，使3α_羥基-6-乙烯基-7-酮基-5β_膽烷酸I從混合物中分離出來(lái)，干燥得到 3α-羥基-6-乙烯基-7-酮基-5β_膽烷酸I粗品，粗品中含有少量雜質(zhì)。優(yōu)選地，析晶的溫度控 制在(TC~5°C之間，這樣會(huì)使3α-羥基-6-乙烯基-7-酮基-5β_膽烷酸I更容易從混合液中分 離出來(lái)。
[0029] 為了得到更純凈的3α-羥基-6-乙烯基-7-酮基-5β_膽烷酸I，對(duì)獲得的3α-羥基-6-乙烯基_7_酮基_5β_膽燒酸I粗品進(jìn)行重結(jié)晶。將所述3α-羥基-6-乙烯基_7_酮基_5β_膽燒 酸I粗品溶于醇類溶劑中，醇類溶劑可以是甲醇、乙醇、丙醇等。優(yōu)選設(shè)置為乙醇，乙醇價(jià)格 便宜，對(duì)身體無(wú)害，使3α-羥基-6-乙烯基-7-酮基-5β_膽烷酸中的有機(jī)溶劑或其他有機(jī)物溶 于乙醇中，降低溫度，使3α_羥基-6-乙烯基-7-酮基-5β_膽烷酸I為沉淀，過(guò)濾、干燥得到3α-羥基 _6_乙烯基_7_酬基_5β_膽燒酸I。
[0030] 通過(guò)發(fā)明人多次驗(yàn)證得出：在反應(yīng)步驟中，3α-羥基-7-酮基-5β-膽烷酸甲酯m在 催化劑作用下與乙醛反應(yīng)生成了3α_羥基-6-乙烯基-7-酮基-5β_膽烷酸甲酯II，3α_羥基_ 6-乙烯基-7-酮基-5β-膽烷酸甲酯II在堿性溶液中水解生成3α-羥基-6-乙烯基-7-酮基-5 膽烷酸I，合成路線如下：
[0031] 丨
ο
[0032] 其中，由3α-羥基-7-酮基-5β_膽烷酸甲酯ΙΠ 反應(yīng)生成3α-羥基-6-乙烯基-7-酮基-5β_膽烷酸甲酯II由HPLC監(jiān)控反應(yīng)終點(diǎn)為至3α-羥基-7-酮基-5β-膽烷酸甲酯ΙΠ 的液相峰面 積低于2% ;由3α_羥基-6-乙烯基-7-酮基-5β_膽烷酸甲酯II反應(yīng)生成3α_羥基-6-乙烯基-7-酮基-5β-膽烷酸I由HPLC監(jiān)控反應(yīng)終點(diǎn)為至3α-羥基-6-乙烯基-7-酮基-5β-膽烷酸甲酯 II的液相峰面積低于1 %。
[0033] 此方法的反應(yīng)步驟短，反應(yīng)條件溫和，更適合工業(yè)化生產(chǎn)并可獲得高質(zhì)量的產(chǎn)品 及滿意的收率。
[0034] 實(shí)施例1
[0035]在20°C下將0.247mol 3α-羥基-7-酮基-5β-膽烷酸甲酯（100g)溶于500mL Ν，Ν-二 甲基甲酰胺(DMF)中，加入0.00494moI L-脯氨酸，加熱至30°C，緩慢滴加0.988mo 1乙醛，滴 畢保溫反應(yīng)4小時(shí)，HPLC監(jiān)控反應(yīng)。
[0036] 反應(yīng)完成后加入10%氫氧化鈉溶液200ml，加熱至50 °C反應(yīng)1小時(shí)，HPLC監(jiān)控反應(yīng)。 反應(yīng)完成后加入IL水并用lmol/L鹽酸調(diào)節(jié)pH值為2,有大量白色沉淀產(chǎn)生，在0°C下析晶1小 時(shí)，過(guò)濾，濾餅用200ml水洗滌，干燥得產(chǎn)品95g。
[0037]為了對(duì)產(chǎn)品進(jìn)一步提純，還進(jìn)行了重結(jié)晶，將所得產(chǎn)品用400ml乙醇溶解，再進(jìn)行 重結(jié)晶后干燥得白色粉末狀固體也就是最終產(chǎn)品85g。其HPLC純度為98.5%，產(chǎn)率為 82.6%〇
[0038] 實(shí)施例2
[0039] 在30°C下將0·247mol 3α-羥基-7-酮基-5β-膽烷酸甲酯（100g)溶于500mL二甲基 亞砜(DMSO)中，加入0 · 1235mol D-脯氨酸，在30°C下緩慢滴加0 · 247mol乙醛，滴畢保溫反應(yīng) 5小時(shí)，HPLC監(jiān)控反應(yīng)。
[0040] 反應(yīng)完成后加入20%氫氧化鈉溶液100ml，加熱至100°C反應(yīng)1小時(shí)，HPLC監(jiān)控反 應(yīng)。反應(yīng)完成后加入1.5L水并用lmol/L鹽酸調(diào)節(jié)pH值為3,有大量白色沉淀產(chǎn)生，在10°C下 析晶1小時(shí)，過(guò)濾，濾餅用200ml水洗滌，干燥得產(chǎn)品90g。
[0041] 為了對(duì)產(chǎn)品進(jìn)一步提純，還進(jìn)行了重結(jié)晶，所得粗品用400ml乙醇溶解，再進(jìn)行重 結(jié)晶后干燥得白色粉末狀固體最終產(chǎn)品82g。其HPLC純度為98.7 %，產(chǎn)率為79.7 %。
[0042] 實(shí)施例3
[0043] 在25°C下將0.247mol 3α-羥基-7-酮基-5β-膽烷酸甲酯（100g)溶于500mL四氫呋 喃（THF)中，加入0.052mol L-脯氨酸和0.052mol D-脯氨酸，升溫至50°C反應(yīng)。緩慢滴加 0.688mol乙醛，滴畢保溫反應(yīng)5小時(shí)，HPLC監(jiān)控反應(yīng)。
[0044] 反應(yīng)完成后加入40 %氫氧化鈉溶液100mL，加熱至70 °C反應(yīng)2小時(shí)，HPLC監(jiān)控反應(yīng)。 反應(yīng)完成后加入IL水并用lmol/L鹽酸調(diào)節(jié)pH值為3,有大量白色沉淀產(chǎn)生，在20°C下析晶1 小時(shí)，過(guò)濾，濾餅用200ml水洗滌，干燥得產(chǎn)品87g。
[0045] 為了對(duì)產(chǎn)品進(jìn)一步提純，還進(jìn)行了重結(jié)晶，所得粗品用400ml乙醇溶解，再進(jìn)行重 結(jié)晶后干燥得白色粉末狀固體最終產(chǎn)品77g。其HPLC純度為97.5 %，產(chǎn)率為74.8 %。
[0046] 實(shí)施例4
[0047] 在30°C下將0.247mol 3α-羥基-7-酮基-5β-膽烷酸甲酯（100g)溶于500mL乙腈中， 加入0.0247mol L-脯氨酸，降溫至(TC反應(yīng)。緩慢滴加0.247mol乙醛，滴畢保溫反應(yīng)10小時(shí)， HPLC監(jiān)控反應(yīng)。
[0048] 反應(yīng)完成后加入5 %氫氧化鈉溶液300ml，加熱至40°C反應(yīng)6小時(shí)，HPLC監(jiān)控反應(yīng)。 反應(yīng)完成后加入IL水并用lmol/L鹽酸調(diào)節(jié)pH值為2.5,有大量白色沉淀產(chǎn)生，在20 °C下析晶 1小時(shí)，過(guò)濾，濾餅用200ml水洗滌，干燥得產(chǎn)品75g。
[0049] 為了對(duì)產(chǎn)品進(jìn)一步提純，還進(jìn)行了重結(jié)晶，所得粗品用300ml乙醇溶解，再進(jìn)行重 結(jié)晶后干燥得白色粉末狀固體最終產(chǎn)品62g。其HPLC純度為94.5 %，產(chǎn)率為60.2 %。
[0050] 實(shí)施例5
[0051 ] 在23°C下將0·247mol 3α-羥基-7-酮基-5β-膽烷酸甲酯（100g)溶于500mL二氯甲 烷中，加入0. 〇〇494mol D-脯氨酸，降溫至-20°C反應(yīng)。緩慢滴加0.371mol乙醛，滴畢保溫反 應(yīng)24小時(shí)，HPLC監(jiān)控反應(yīng)。
[0052] 反應(yīng)完成后加入15%氫氧化鈉溶液100ml，加熱至40°C反應(yīng)10小時(shí)，HPLC監(jiān)控反 應(yīng)。反應(yīng)完成后加入IL水并用lmol/L鹽酸調(diào)節(jié)pH值為2~3，有大量白色沉淀產(chǎn)生，在5°C下 析晶1小時(shí)，過(guò)濾，濾餅用200ml水洗滌，干燥得產(chǎn)品84g。
[0053] 為了對(duì)產(chǎn)品進(jìn)一步提純，還進(jìn)行了重結(jié)晶，所得粗品用300ml乙醇溶解，再進(jìn)行重 結(jié)晶后干燥得白色粉末狀固體最終產(chǎn)品73g。其HPLC純度為96.7 %，產(chǎn)率為70.9 %。
[0054] 實(shí)施例6
[0055] 在25°C下將0.247mol 3α-羥基-7-酮基-5β-膽烷酸甲酯（100g)溶于500mL異丙醇 中，加入14.2g D-脯氨酸(0.124mo 1)，降溫至10°C反應(yīng)。緩慢滴加0.988mo 1乙醛，滴畢保溫 反應(yīng)10小時(shí)，HPLC監(jiān)控反應(yīng)。
[0056] 反應(yīng)完成后加入30 %氫氧化鈉溶液50ml，加熱至70°C反應(yīng)3小時(shí)，HPLC監(jiān)控反應(yīng)。 反應(yīng)完成后加入IL水并用lmol/L鹽酸調(diào)節(jié)pH值為2.2，有大量白色沉淀產(chǎn)生，在3 °C下析晶1 小時(shí)，過(guò)濾，濾餅用200ml水洗滌，干燥得產(chǎn)品87g。
[0057] 為了對(duì)產(chǎn)品進(jìn)一步提純，還進(jìn)行了重結(jié)晶，所得粗品用300ml乙醇溶解，再進(jìn)行重 結(jié)晶后干燥得白色粉末狀固體最終產(chǎn)品76g。其HPLC純度為95.5 %，產(chǎn)率為73.8 %。
[0058]為了知道最終產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)式，對(duì)最終產(chǎn)品進(jìn)行了質(zhì)譜檢測(cè)、核磁共振氫譜和核磁 共振碳譜檢測(cè)。本實(shí)施例中，圖1為最終產(chǎn)品的質(zhì)譜圖。其檢測(cè)儀器型號(hào)為= Agilent LC/MS 6460Triple Qnad;檢測(cè)條件為：電離方式:ECI;掃描方式:Pos;Fragmentor: 135;Capillary Voltage:3500V。請(qǐng)參閱圖1，通過(guò)質(zhì)譜圖可以得出最終產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)式，說(shuō)明經(jīng)過(guò)上述方法得 到的3α_羥基-6-乙烯基-7-酮基-5β_膽烷酸的結(jié)構(gòu)式為：
[0059]
[0060] 為了進(jìn)一步驗(yàn)證3α_羥基-6-乙烯基-7-酮基-5β_膽烷酸的結(jié)構(gòu)式，還進(jìn)行和核磁 共振氫譜和碳譜的分析。其檢測(cè)儀器型號(hào)為:Agilent-NMR-vnmrs600型核磁共振儀;檢測(cè)條 件為:氘代DMSO做溶劑。圖2為得到的最終產(chǎn)品的核磁共振氫譜圖。請(qǐng)參閱圖2,分析H 1NMR譜 圖得到表1:
[0061 ] 表U1NMR譜圖分析表
[0063] 圖3為得到的最終產(chǎn)品的核磁共振碳譜圖。請(qǐng)參閱圖3,分析C13NMR譜圖得到表2:
[0064] 表2: C13NMR譜圖分析表

[0066] 通過(guò)H1NMR譜圖和C13NMR譜圖分析得到的表1和表2，也可以綜合得出3α-羥基-6-乙 烯基-7-酮基-5β-膽烷酸的上述結(jié)構(gòu)式。
[0067] 以上所描述的實(shí)施例是本發(fā)明一部分實(shí)施例，而不是全部的實(shí)施例。本發(fā)明的實(shí) 施例的詳細(xì)描述并非旨在限制要求保護(hù)的本發(fā)明的范圍，而是僅僅表示本發(fā)明的選定實(shí)施 例?；诒景l(fā)明中的實(shí)施例，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員在沒(méi)有作出創(chuàng)造性勞動(dòng)前提下所獲得的 所有其他實(shí)施例，都屬于本發(fā)明保護(hù)的范圍。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種制備3α-羥基-6-乙烯基-7-酮基-5β-膽烷酸的方法，其特征在于，包括如下步 驟： 反應(yīng)步驟:將3α_羥基-7-酮基-5β_膽烷酸甲酯、催化劑和乙醛加入溶劑中反應(yīng)至少4個(gè) 小時(shí)得到第一溶液； 水解步驟：向所述第一溶液中加入堿，調(diào)節(jié)pH至2~3,待析出晶體以后，過(guò)濾、干燥得到 3α-羥基-6-乙烯基_7_酬基_5β_膽燒酸。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于:還包括重結(jié)晶步驟，所述重結(jié)晶步驟將所 述水解步驟得到的所述3α_羥基-6-乙烯基-7-酮基-5β_膽烷酸溶于醇類溶劑中，待析出晶 體以后，過(guò)濾、干燥。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于:所述溶劑選自&~(：3的直鏈或支鏈醇、四氫 呋喃、Ν，Ν-二甲基甲酰胺、Ν，Ν-二甲基乙酰胺、Ν-甲基吡咯烷酮、二甲基亞砜、二氯甲烷、三 氯甲烷、異丙醇和乙腈中的至少一種。4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于:所述反應(yīng)步驟中，所述3α_羥基-7-酮基-5 β-膽烷酸甲酯與所述乙醛的摩爾比為1:1~1:4。5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述反應(yīng)步驟中，所述3α_羥基-7-酮基-5 β-膽烷酸甲酯與所述催化劑的摩爾比為1:0.02~1:0.5。6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述反應(yīng)步驟中是依次向所述溶劑中加入 所述3α_羥基-7-酮基-5β-膽烷酸甲酯、所述催化劑和所述乙醛，反應(yīng)至少4個(gè)小時(shí)得到所述 第一溶液。7. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其特征在于，所述反應(yīng)步驟中是依次向所述溶劑中加入 所述3α-羥基-7-酮基-5β_膽烷酸甲酯、所述催化劑，在-20 °C~50 °C下加入所述乙醛反應(yīng)至 少4個(gè)小時(shí)得到所述第一溶液。8. 根據(jù)權(quán)利要求1-7任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于:所述催化劑為L(zhǎng)-脯氨酸或D-脯氨 酸或所述L-脯氨酸和所述D-脯氨酸的混合物， 所述L-脯氨酸的結(jié)構(gòu)式為Η ; 所述D-脯氨酸的結(jié)構(gòu)式為：9. 根據(jù)權(quán)利要求8所述的方法，其特征在于，所述堿為質(zhì)量分?jǐn)?shù)為5%~40%的氫氧化 鈉水溶液。10. 根據(jù)權(quán)利要求9所述的方法，其特征在于，所述水解步驟是在40°C~100°C下向所述 第一溶液中加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為5 %~40 %的氫氧化鈉水溶液。
【文檔編號(hào)】C07J9/00GK105859817SQ201610298754
【公開(kāi)日】2016年8月17日
【申請(qǐng)日】2016年5月9日
【發(fā)明人】王超, 裴東, 張宇, 宋銳
【申請(qǐng)人】成都宇西醫(yī)藥技術(shù)有限公司