專利名稱：用于制備針對L-3，4-二羥基-6-[¹⁸F]氟-苯丙氨酸和2-[¹⁸F]氟-L-酪氨酸以及它們的α ...的制作方法
用于制備針對L-3，4- 二羥基-6-[18F]氟-苯丙氨酸和 2-[18F]氟-L-酪氨酸以及它們的α-甲基化衍生物的前 體的方法，前體和由所述前體制備L-3，4- 二羥基-6-[18F] 氟-苯丙氨酸和2-[18F]氟-L-酪氨酸以及它們的α-甲基
化衍生物的方法本發(fā)明涉及用于制備針對L-3，4-二羥基-6-[18F]氟-苯丙氨酸和2-[18F] 氟-L-酪氨酸以及它們的α -甲基化衍生物的前體的方法，所述前體，以及用于從各自的前 體制備L-3，4_ 二羥基-6-[18F]氟-苯丙氨酸和2-[18F]氟-L-酪氨酸以及它們的α -甲基 化衍生物的方法。20年來已知芳族氨基酸、特別是L-3，4_ 二羥基_6_[18F]氟-苯丙氨酸(=[18F] FD0PA)的PET-潛力(PET-Potenzial)，和其主要用于檢查帕金森患者以及另外在近年來在 國際上還在腫瘤診斷(氨基酸傳遞)方面在臨床上得以完備?？傮w來說，在神經學上和腫 瘤學上總是存在對于通過與能容易制備的[18F]氟化物反應來簡單地合成[18F]FD0PA的方 法的很大興趣。在2001 年公開了 T. Tierling, K. Hamacher 和 H. H. Coenen 的出版物，標題為〃 A new nucleophilic asymetric synthesis of 6-[18F]Fluoro-DOPA〃，其出版在 J. Label. Compds. Radiopharm. 44, Supp 1. 1中，其中記載了用于制備[18F]FDOPA前體以及將其轉化為 L-6-[18F]氟-DOPA的方法。按照該方法，首先將前體通過用K18F穴狀配體親核取代轉變成 前體，和隨后轉變?yōu)閇18F]FD0PA。得到對映體純度為85%的產物。當前的多階段親核合成路徑的前提是高的時間和設備投入。在迄今已知的直接 親核標記方法(Markierungsverfahren)中僅能得到85 %的對映體純度，如Tierling， Hamacher和Coenen合成的情況。親電子反應批次只允許在相對高的放射性核素生產成本 投入情況下以大約10倍低的活性量進行放射性合成(Radiosynthese)，這是因為在同樣的 輻照成本下親電子放射氟化所需的元素[18F]F2的生產率明顯更低。多階段親核方法難于自動化和容易受到干擾。按照現有技術已知的用于制備[18F] FDOPA-和[18F]FTyr-前體的方法導致相對低的放射化學產率和伴隨著高的成本投入。因此，本發(fā)明的目的在于提出一種用于制備[18F]FD0PA、[18F]FTyr和它們的α -甲 基化衍生物的方法、它們的前體和用于制備它們的前體的方法，這些導致更高的放射化學 產率和更高的對映體純度。此外，該方法應當適合于自動合成操作。本發(fā)明的目的借助獨立權利要求的特征實現。借助本發(fā)明的方法以及所述前體，現在能夠以僅僅三個放射活性步驟對映體純 地制備[18F]FD0PA、[18FJFTyr以及它們的α _甲基化衍生物。該合成自動地實施并得到 彡98%的對映體純度。附圖示出了用于制備本發(fā)明的前體以及用于制備目標化合物[18F]FD0PA和[18F] FTyr以及它們的α -甲基化衍生物的反應流程圖。其中


圖1 示出了用于制備所述前體的一般性反應流程圖。圖2 示出了以各個反應步驟合成所述前體的反應流程圖。圖2a 示出了用于合成所述前體的具體工作實施例。圖3:示出了用于制備[18F]FDOPA及其α -甲基化衍生物的一般步驟。圖3a 示出了 [18F]FD0PA及其α -甲基化衍生物的示例性制備方法。圖3b 示出了用于制備[18F]FDOPA(實施例)的步驟圖4 示出了用于制備[18F]FTyr及其α -甲基化衍生物的一般步驟。圖4a 示出了 [18F]FTyr及其α -甲基化衍生物的示例性制備。圖4b 示出了用于制備L-[18F]FTyr (實施例)的步驟。式1示出了 [18F]FD0PA及其α-甲基化衍生物的結構。其中，X = H或CH3。
18f式⑴ 式2示出了 [18F]FTyr及其α-甲基化衍生物的結構。其中，X = H或CH3。
18p式⑵[fV^mM 式(3)示出了所述前體的結構。其中，X = H或CH3, 在下文中以本發(fā)明的一般形式對其進行描述在所述式中和附圖中作為取代基Rn、X可以表示下列基團R1 = Br、IR2 =芐基(Bn)、甲基(Me)R3 =四氫吡喃基(THP)、甲硫基甲基(MTM)、甲氧基甲基(MOM)、TBDMS、TBDPS、常規(guī) 的甲硅烷基保護基R4 = (S)-BOC-BMI (S) (叔丁氧基羰基)_2_ 叔丁基 _3_ 甲基 _4_ 咪唑啉酮，(S)-Cbz-BMI (S) (苯甲酰基羰基)_2_叔丁基_3_甲基_4_咪唑啉酮，(S) -BDI ⑶-叔丁基2-叔丁基_4_甲氧基_2，5- 二氫咪唑甲酸酯，甲基-(S)-BOC-BMI (2S，5R)-叔 丁基 _2_ 叔丁基 _3，5_ 二甲基 _4_ 氧代咪唑 烷-1-甲酸酯，甲基-(S)-Cbz-BMI (S) (苯甲?；驶?_2_叔丁基_3，5_ 二甲基_4_咪唑啉 酮，或者甲基-(S)-BDI (S)-叔丁基-2-叔丁基-5-甲基_4_甲氧基_2_氫咪唑甲酸
表達式 R5 =親核性離去基團，例如F、Br、Cl、N02、-NR3+，其中R =烷基，例如CH3、C2H5父=!1或013。在圖1中給出了一般性反應流程圖，據此可以制備根據式3的針對[18F]FD0PA和 [18FJFTyr 的前體。在根據本發(fā)明的前體的合成準備中，將根據式a的化合物根據反應步驟i鹵化得 到產物b。作為鹵素尤其可以使用溴或碘。所述鹵化可以在_20°C至_80°C、優(yōu)選_50°C至_80°C、特別優(yōu)選在_78°C的溫度范 圍，也即干冰溫度實施。優(yōu)選地，鹵化在使用緩沖劑的條件下進行。作為緩沖劑可以使用例如乙酸鈉。作為溶劑可以使用不含緩沖劑的甲醇、乙醇或乙酸。在進一步的步驟ii中，式b的化合物在羧酸基處受到保護，優(yōu)選被酯化。優(yōu)選地， 所述酯化用甲基進行。為此可以使用例如三甲基甲硅烷基重氮甲烷作為甲基化試劑。其中作為溶劑可以使用至少一種選自下列的組分甲醇或氯仿。優(yōu)選使用甲醇和氯仿的混合物。其中1/5的混合比是特別優(yōu)選的。所述反應可以在室溫實施。備選地，也可以酯化得到乙基酯。根據式c的化合物的酯的OH基團在步驟iii中配備上保護基。作為保護基可以使用芐基或甲基。引入甲基作為保護基可以通過與碘代甲烷或溴 代甲烷反應而實施。弓丨入芐基可以借助芐基溴或芐基碘來實施。原則上溶劑的選擇是自由的。然而，可以使用例如丙酮或鹵代烴例如氯甲烷、二氯 甲烷或氯仿。反應優(yōu)選在回流條件下進行。優(yōu)選地，所述反應在存在堿例如碳酸鉀或胺例如伯胺、仲胺或叔胺或者NaH的條 件下進行。溶劑的選擇是自由的。例如可以使用丙酮或者鹵代烴，例如氯代甲烷、二氯甲烷或 氯仿。優(yōu)選地，所述反應在存在堿例如碳酸鉀的條件下進行。借助該制造方法，可以示例性制備化合物d作為本發(fā)明的前體制備方法的原料 物。但是，對于d也可以給出其它合成路徑?，F在，化合物d的酯基根據本發(fā)明被還原。所述還原例如借助氫化物、特別優(yōu)選借 助氫化鋰鋁進行。
所述氫化優(yōu)選在室溫進行。作為溶劑可以使用醚，例如乙醚或者THF。優(yōu)選地，使用乙醚作為溶劑。所得的醇e在步驟ν中用保護基保護起來。作為保護基可以使用THP、MTM或MOM。 為此可以向其中添加對甲苯磺酸作為催化劑。對于R2是甲基的情況，對于R3可以使用叔丁基二甲基甲硅烷基(TBDMS)。作為溶劑可以使用二氯甲烷或四氫呋喃。反應溫度優(yōu)選為0°C至室溫，例如17°C至25°C。在接下來的步驟vi中，在化合物f中取代基R1由甲?；娲?。在此情況下，所述甲酰基化可以例如借助N-酰苯胺(Anilid)、甲?；哙せ蛘叨?甲基甲酰胺在存在甲基化劑例如仲丁基鋰、正丁基鋰、叔丁基鋰、鋰或鎂的情況下進行。作為溶劑可以使用四氫呋喃或例如其它醚。所述反應可以在_20°C至_80°C、優(yōu)選_50°C至_80°C、特別優(yōu)選在_78°C的溫度范 圍，也即干冰溫度實施。所得的化合物g在下一步驟Vii中被還原成醇h。作為還原劑可以使用例如金屬氫化物，例如硼氫化鈉、氫化鋰鋁。特別是在使用硼氫化鈉的情況下，合適的溶劑是甲醇或其它醇。優(yōu)選地，所述反應在室溫進行。所述醇h在下一反應Viii中被鹵化或者甲苯磺?；玫交衔飅。為此可以在存在作為氧清除劑的三苯膦的情況下優(yōu)選使用四溴甲烷。作為溶劑可以使用二氯甲烷或者常規(guī)鹵代烴。優(yōu)選的溫度為0°C至約4°C?；衔飅在反應步驟ix中與手性氨基酸試劑反應。為此，化合物i與 (S) -BOC-BMI (S)-l-(叔丁氧基羰基)-2_ 叔丁基-3-甲基-4-咪唑啉酮、(S)-Cbz-BMI (S)-l-(苯甲?；驶?-2_叔丁基-3-甲基-4-咪唑啉酮、(S)-BDI (S)-叔丁基2-叔 丁基-4-甲氧基-2，5-二氫咪唑-1-甲酸酯、甲基-(S)-BOC-BMI :(2S，5R)_叔丁基-2-叔 丁基-3，5- 二甲基-4-氧代咪唑烷-1-甲酸酯、甲基-(S) -Cbz-BMI (S) _1_(苯甲?；?基)-2-叔丁基-3，5- 二甲基-4-咪唑啉酮或甲基-(S) -BDI (S)-叔丁基-2-叔丁基-5-甲 基-4-甲氧基-2-氫咪唑-1-甲酸酯反應。所述反應在存在二異丙基氨基鋰的條件下反應。作為溶劑可以使用四氫呋喃或醚，優(yōu)選乙醚、至少一種其組分。所得化合物j在步驟χ中在官能OR3處脫保護。為此可以使用例如吡啶鐺對甲苯磺酸。但是也可以使用每一種用于去除保護基的 已知方法，例如使用酸或MgBr2。作為溶劑可以使用醇例如乙醇。反應產物k被氧化成醛。為此可以使用已知的溫和氧化方法。所述反應在_20°C至-80°C、-30°C至_80°C或者優(yōu)選_50°C至_80°C的范圍進行。 通常，在大約-78 °C的干冰溫度進行。為此例如實施根據Swern的氧化。所述反應借助草酰氯、二甲亞砜在存在三乙胺 的條件下進行。
作為溶劑可以使用鹵代烴，例如二氯甲烷。反應產物是本發(fā)明的根據式3的前體。 在進一步反應中，可以將根據式3的前體轉變成[18F]FD0PA或[18F]FTyr。為此，根據式3的前體的氟原子或其它親核性離去基團由18F-取代。這種氟化可以通過標準方法進行。其中可以使用相轉移催化劑穴狀化合物 (Kryptofix)-草酸鉀或者四丁基碳酸氫銨作為[18F-]氟離子的陰離子活化劑。[18F]氟化的中間產物在進一步的步驟中被分離并在[18F]FD0PA及其α -甲基化 衍生物的情況下被氧化成酯。所述分離可以通過固相萃取進行。為此，所述反應混合物通過反相柱 (Reverse-phase-Kartusche)純化。醛基的氧化可以借助mCPBA或者過氧乙酸或過硼酸鹽進行。作為溶劑可以使用鹵 代烴例如氯仿或二氯甲烷。在[18F]FTyr或其α _甲基化衍生物的情況下，在氧化位置發(fā)生脫羰 (Decarbonylierung)0對于脫羰合適的催化劑優(yōu)選合乎目的地包括一種或多種第I .、II .、VI.、νπ .和 W.副族的過渡金屬，例如鉻、錳、鎳、銅或鋅，還優(yōu)選一種或多種選自鉬族金屬的金屬，特 別是銠。其中可以在多相體系中用位于載體上的固態(tài)催化劑操作或者在均相體系中在液相 中操作。溶解性的銠配合物(藉此能夠在均勻的液體體系中操作或者藉此能夠浸漬載 體)例如是例如銠(I )-配合物，例如ClRh(PPh3)3C Wilkinson-催化劑〃 )、ClRh (CO) (PPh3) 2、[ClRh (CO) 2] 2、acacRh (CO) (PPh3)、acacRh (CO)2, (C5H5) Rh (C8H14)禾口(C3H5) Rh (PPh3)， 其中Ph表示苯基，acac表示乙酰丙酮酸根、C8H14表示環(huán)辛烯、C5H5表示環(huán)戊二烯基和C3H5 表示烯丙基。合適的還有銠(II )_和銠(III)-配合物，例如乙酸銠(II )、銠(II )_2， 4_ 二氟-苯甲酸鹽、Rh (acac) 3、RhCl3XH2O, Rh (NO3)3 禾口 (C3H5)RhCl2(PPh3)20 還可以有利地 向該銠_配合物中加入能夠起配體作用的化合物，例如膦烷、亞磷酸鹽/酯或胺。在進一步的步驟中，所得的酯經水解，其中得到[18F]FD0PA或[18F]FTyr或它們的 α -甲基化衍生物。所述水解可以在含水的HI或HBr，優(yōu)選濃HI或HBr或者在含有KI和HBr的溶液 中進行。產物的分離可以通過HPLC進行。本發(fā)明主題還在于式3的化合物，其中X = H或CH3,且R5 =親核性離去基團 (nukleophile Abgangsgruppe)，例如 F、Br、CUNO2, -NR3+,其中 R =烷基，例如 CH3> C2H5，R2 =芐基(Bn)、甲基(Me)，和 R4= (S)-BOC-BMI (S)-1-(叔丁氧基羰基)-2-叔丁基-3-甲基-4-咪唑啉酮、(S) -Cbz-BMI (S)-I-苯甲?；驶?-2-叔丁基-3-甲基-4-咪唑啉酮、 (S)-BDI :(S)_叔丁基2-叔丁基(tert.-utyl)-4-甲氧基_2，5-二氫咪唑-1-甲酸酯、甲 基-(S)-BOC-BMI :(2S，5R)_叔丁基_2_叔丁基_3，5-二甲基-4-氧代咪唑烷-1-甲酸酯、 甲基-(S) -Cbz-BMI ⑶-1-(苯甲?；驶?-2-叔丁基-3，5- 二甲基-4-咪唑啉酮或甲 基-(S)-BDI ⑶-叔丁基-2-叔丁基-5-甲基-4-甲氧基-2-氫咪唑1-甲酸酯。表達式 通過使用這種新的標記前體，通過親核合成僅用三個放射活性步驟就成功地制備 了根據式3的對映體純的產物(ee ^98%)0由此使得自動路徑合成能夠實現。放射化學 產率為22%。還可以以彡98%的對映體純度得到最終產物[18F]FD0PA和[18F]FTyr。本發(fā)明的方法和根據式3的前體使得能夠進行以自動化操作的合成。 用于自動化合成操作的設備通常包括接受容器(Vorlagegefap )，該接受容器
由與該接受容器經導管連接的存儲容器經過調節(jié)器供給試劑。所述接受容器的充填和排空 通常通過產生過壓和欠壓進行?？梢允纠蕴岬娇缮虡I(yè)購得的裝置TRACERlab FX F-N，其 除了試劑存儲容器、由玻璃碳(Glaskohlenstoff)制成的接受容器和磁力攪拌器以及可抽 出的針管之外，還裝備有活性檢測器和帶冷阱的真空系統(tǒng)。所述裝置具有[18O]水-后處理 以及具有制備HPLC、兩個HPLC洗脫液和HPLC流量控制、針對該HPLC的UV和放射活性檢 測器的固相萃取單元，針對級分的收集容器、固相萃取以及HPLC溶劑返回裝置。類似的裝 置由"One-stephigh-radiochemical-yield synthesis of[18F]FP-CIT using a protic solventsystem " ^ Nuc. Med. Biol. ,2007 ψ ；34 345-351, S. Lee, S Oh, D. Chi, S. Kang, H.Kil，J Kim，D. Moon等人Chen X,Park r ；Shahinian AH，等人，18F-Iabeled RGD peptide initial evaluation for imaging brain tumorangiogenesis/Nuc. Med. Biol. . 2004 ；31 179-189 獲知。本發(fā)明的前體使得能夠使用這類裝置完全自動化地反應，其中進行根據式3的前 體的18F-氟化和然后后處理成最終產物，也即處理成[18F]FD0PA或[18F]FTyr。[18F]FD0PA 和[18F] FTyr以彡98%的對映體純度得到。實施例I 根據圖1的合成可以借助下列試劑實施
々
i)甲醇、乙酸鈉、溴ii)甲醇、氯仿、三甲基甲硅烷基重氮甲烷 iii)丙酮、碳酸鉀、碘代甲烷iv)乙醚、氫化鋰鋁ν) 二氯甲烷、二氫吡喃、對甲苯磺酸vi)四氫吡喃、仲丁基鋰、二甲基甲酰胺vii)甲醇、硼氫化鈉viii) 二氯甲烷、四溴甲烷、三苯膦ix)四氫吡喃、二異丙基氨基鋰、(S)-Boc-BMIχ)乙醇、吡啶鐺-對甲苯磺酸xi) 二氯甲烷、草酰氯、二甲亞砜、三乙胺具體工作實施例5-溴-4-氟-2-羥基苯甲酸將lg(6. 4mmol)4-氟-2-羥基苯甲酸和2. 2g(26. 88mmol)乙酸鈉溶于IOml無水 甲醇中，并冷卻到_70°C。在30分鐘內添加溶解在IOml甲醇中的0. 33ml (6. 4mmol)溴，將 該反應溶液溫熱到室溫，在真空中去除溶劑，并將殘留物容納在稀鹽酸中。抽吸濾出產生的 沉淀，用水洗滌和將其容納在乙酸乙酯中。在用硫酸鈉干燥后在真空中去除溶劑，并得到純產物。形式無色固體產率1.23g (5. 2mmol ；82 % )Rf :0·50(氯仿 / 甲醇=2 1+0. 1% TEA)甲基-5-溴-4-氟-2-羥基苯甲酸酯將1. 23g(5. 2mmol)5-溴_4_氟_2_羥基苯甲酸溶解在IOml無水二氯甲烷和2ml 無水甲醇中，混以3.4ml (6. 76mmol)三甲基甲硅烷基重氮甲烷并在室溫攪拌30分鐘。在真 空下除去揮發(fā)性組分，得到純物質形式的產物。形式無色固體產率1.27g(5. Immol ;99% )Rf :0.85(乙醚 / 石油醚=1 2)甲基-2-(芐氧基)-5-溴-4-氟苯甲酸酯12. 7g(51mmol)甲基 _5_ 溴 _4_ 氟 _2_ 羥基苯甲酸酯，6. 7ml (56. Immo 1)芐基溴和 14. 01g(102mmol)碳酸鉀在IOOml丙酮中的懸浮液在回流條件下被加熱12h。冷卻后，將碳 酸鉀過濾掉并用丙酮洗滌，在真空下除去溶劑，和在凝膠上使用乙醚/石油醚1 3以柱色 譜法純化粗產物。形式無色固體產率13·14g(38. 76mmol ;76% )Rf :0· 58(乙醚 / 石油醚=1 3)[2-(芐氧基)-5-溴-4-氟苯基]甲醇在氬氣氛中，向13. 14g(38. 76mmol)甲基_2_(芐氧基)_5_溴_4_氟苯甲酸酯 在IOOml無水乙醚中的溶液中緩慢滴加23. 25ml (23. 25mmol)氫化鋰鋁-溶液(1M，在乙醚中)。然后在回流條件下加熱60分鐘，冷卻，將該反應溶液倒入冰水中并酸化，直至沉淀物 溶解。反應混合物用乙醚萃取，用氯化鈉洗滌并經硫酸鈉干燥。除去溶劑后得到純產物。形式無色固體
產率10·25g(32. 95mmol ;85% )Rf :0. 58(乙醚 / 石油醚=1 3)2-[2-(芐氧基)5-溴-4-氟芐氧基]四氫_2H_吡喃在0 °C，向 10. 25g(32. 95mmol) [2_ (芐氧基)_5_ 溴 _4_ 氟苯基]甲醇和 1. 9ml (20. 5mmol)3，4-二氫-2H-吡喃在二氯甲烷中的溶液混以1刮刀尖的甲苯磺酸一水合 物，并攪拌45分鐘。向該反應溶液混以乙醚，用氯化鈉和碳酸鈉溶液以及水和再次用氯化 鈉溶液洗滌，經硫酸鈉干燥和在真空中去除溶劑。形式無色油產率12·76g(32. 29mmol ;98% )Rf :0. 75(乙醚 / 石油醚=1 2)4-(芐氧基)-2-氟-5-[四氫-2H-吡喃_2_基氧基]甲基)苯甲醛將12. 76g (32. 29mmol) 2_ [2_ (芐氧基)5_ 溴 _4_ 氟芐氧基]四氫-2H-吡喃 溶于70ml無水四氫呋喃中，在-78 °C在氬氣氛中，向其中緩慢混入24. 2ml (33. 9mmol) sec. -BuLi (1. 4M，在環(huán)己烷中)并攪拌45分鐘。在添加3. 5ml (45. 21mmol) 二甲基甲酰胺 后，在室溫下繼續(xù)攪拌該反應溶液60分鐘。在添加水后，用乙醚萃取，所述有機相經硫酸鈉 干燥和在真空下去除溶劑。所述粗產物在凝膠上用乙醚/石油醚1 3色譜法提純。形式無色固體產率4·33g(12. 59mmol ;39% )Rf :0· 53(乙醚 / 石油醚=1 3)[4-芐氧基-2-氟-5-(四氫-吡喃-2-基氧基甲基)_苯基]甲醇在攪拌條件下，向4. 33g(12. 59mmol)4-(芐氧基)-2_氟-5-[四氫-2Η-吡 喃-2-基氧基]甲基)苯甲醛在50ml無水甲醇中的溶液中逐份加入0. 71g(18.89mm0l)硼 氫化鈉，并在室溫攪拌30分鐘。在添加水后用乙醚萃取，所述有機相經硫酸鈉干燥和在真 空下去除溶劑。形式無色油產率4·27g(12. 34mmol ;98% )Rf :0·43(乙醚 / 石油醚=1 1) 2- (2-芐氧基-5-溴甲基-4-氟-芐氧基-四氫吡喃在10分鐘內，向4. 27g(12. 34mmol) [4_芐氧基_2_氟_5_(四氫吡喃_2_基氧基 甲基)-苯基]甲醇和5. llg(15.42mm0l)四溴甲烷在IOOml無水二氯甲烷中的冰冷卻溶液 中緩慢添加4. 53g(17. 27mmol)三苯膦并攪拌45分鐘。向所述反應溶液混以戊烷，沉淀物 經抽吸過濾并用二氯甲烷洗滌。所述濾液用5%碳酸氫鈉溶液、水和氯化鈉溶液洗滌，經硫 酸鎂干燥。在除去溶劑后，在凝膠上用乙醚/石油醚1 5柱色譜法純化殘余物。形式無色油產率1.95g(4. 77mmol ；39% )Rf :0·67(乙醚 / 石油醚=1 5)
叔丁基_5-{4-(芐氧基)-2_氟_5-[(四氫_2H_吡喃_2_基氧基)甲基]芐 基-2-叔丁基-3-甲基-4-氧代咪唑烷-1-甲酸酯在_78°C在氬氣氛下向1. 22g(4. 77mmol)B0C-BMI在無水乙醚中的溶液中添加 3. 2ml (4. 77mmol, 1. 5M,在 THF 中)LDA 并攪拌 40 分鐘。在添加 1. 95g(4. 77mmol)2-(2-芐 氧基-5-溴甲基-4-氟芐氧基-四氫吡喃后，在室溫攪拌該反應溶液18小時，混以飽和 NH4Cl-溶液，并將其容納在乙醚和水中。有機相用乙醚萃取兩次；合并的有機萃取物經 NaSO4干燥并在真空下減少溶劑。然后在凝膠上用乙醚/石油醚2 1以色譜法提純該殘 余物。形式無色泡沫產率0·75g(l. 29mmol ;27% )Rf :0. 69(乙醚 / 石油醚=2 1)叔丁基-5-[4-芐氧基-2-氟-5-(羥甲基)芐基]2-叔丁基-3-甲基-4-氧代咪 唑烷-1-甲酸酯將0. 75g(1.29mm0l)叔丁基 _5 {4_ (芐氧基)_2_ 氟 _5_[(四氫 _2H_ 吡喃 _2_ 基 氧基)甲基]芐基-2-叔丁基-3-甲基-4-氧代咪唑烷-1-甲酸酯溶解在30ml乙醇中，混 以28mg(0. 13mmol)PPTS并在55°C攪拌18h。冷卻后，除去溶劑，將殘余物容納在乙醚中，所 述有機相用氯化鈉溶液洗滌并經硫酸鎂干燥。在真空中去除溶劑，和殘余物在凝膠上使用 乙醚/石油醚51以柱色譜法純化。形式無色泡沫產率0·60g(l. 20mmol ;93% )Rf :0. 78(乙醚 / 石油醚=2 1)叔丁基-5-(4-芐氧基-2-氟-甲?；S基)-2-叔丁基-3-甲基_4_氧代咪唑 烷-1-甲酸酯在氬氣氛下在_60°C中，向0. llml(1.32mmol)草酰氯在Iml 二氯甲烷中的溶 液緩慢添加0. 2ml (2. 88mmol) 二甲亞砜并攪拌10分鐘。在添加0. 60g(l. 20mmol)叔丁 基-5-[4-芐氧基-2-氟-5-(羥甲基)芐基]2-叔丁基-3-甲基-4-氧代咪唑烷-1-甲酸 酯在5ml 二氯甲烷中的溶液后，繼續(xù)攪拌15分鐘，先向該反應溶液中混入0. 83ml (6mmol) 三乙胺，緩慢溫熱到室溫，并在添加5ml水后繼續(xù)攪拌10分鐘。分離出水相并用二氯甲烷 萃取。有機相經硫酸鈉干燥，在真空下除去溶劑，和殘余物在凝膠上用乙醚/石油醚2 1 以色譜法提純。形式無色泡沫產率0.42g (0. 85mmol ；71% )Rf :0. 78(乙醚 / 石油醚=2 1)活性合成在帶磁力攪拌棒的錐形反應容器(ReCtiVial，5ml)中，為了干燥[18F]氟化物水溶 液，添加在0.9ml無水乙腈(用于DNA合成，Merck)中的130 μ 1四丁基碳酸氫銨。所述反 應器用帶硅隔膜的螺旋蓋封閉，穿過該螺旋蓋插入用于真空連接和氬氣連接的兩個一次性 針頭。然后所述溶液在降低壓力和在80°C的溫度蒸發(fā)至干燥。該共沸干燥用每次0. 8ml乙 腈重復兩次，隨后將該裝置抽真空5分鐘。在對該反應器充氬氣后，將溫度調節(jié)到120°C，將23 μ mol叔丁基-5- (4-芐氧基-2-氟-甲酰基芐基)_2_叔丁基-3-甲基-4-氧代咪唑 烷-1-甲酸酯容納在0. 8ml的N，N- 二甲基甲酰胺中，并借助結核菌素注射器輸送到反應容 器中。在8分鐘反應時間后，為了分離掉溶劑和相轉移催化劑，將所述18F-標記的反應混合 物容納到9ml水中，并將其引導經過LiChro lut RP-18e-柱(500mg)。在用5ml水沖洗該 柱后，用強烈氬氣流干燥2分鐘。經固定的有機成分用1.5ml乙腈洗脫到反應器中并經共 沸干燥。在添加在Iml氯仿中的2211^(921111101，77% )mCPBA后，在60°C攪拌20分鐘，然后 除去溶劑。向所述殘留物混以Iml 48%的HBr，并加熱到150°C達30分鐘。在冷卻后，將 HBr相容納在Iml水中，并借助半制備HPLC純化該產物。
權利要求
通式(3)的化合物其中X＝H或CH3，且R5＝親核性離去基團，例如F、Br、Cl、NO2、-NR3+，其中R＝烷基，例如CH3、C2H5，R2＝芐基(Bn)或甲基(Me)，且R4＝(S)-BOC-BMI(S)-1-(叔丁氧基羰基)-2-叔丁基-3-甲基-4-咪唑啉酮、(S)-Cbz-BMI(S)-1-(苯甲酰基羰基)-2-叔丁基-3-甲基-4-咪唑啉酮、(S)-BDI(S)-叔丁基2-叔丁基-4-甲氧基-2，5-二氫咪唑-1-甲酸酯、甲基-(S)-BOC-BMI(2S，5R)-叔丁基-2-叔丁基-3，5-二甲基-4-氧代咪唑烷-1-甲酸酯、甲基-(S)-Cbz-BMI(S)-1-(苯甲?；驶?-2-叔丁基-3，5-二甲基-4-咪唑啉酮或甲基-(S)-BDI或(S)-叔丁基-2-叔丁基-5-甲基-4-甲氧基-2-氫咪唑-1-甲酸酯。FPA00001148585100011.tif
2.用于制備根據式(3)的化合物的方法 其中父=!1或013，且1 5=親核性離去基團，例如？、81~、(1、而2、41 3+，其中1 =烷基，例如 CH3、C2H5，R2 =芐基(Bn)或甲基(Me)，且 R4 = (S)-BOC-BMI (S)-1-(叔丁氧基羰基)-2-叔 丁基-3-甲基-4-咪唑啉酮、(S)-Cbz-BMI :(S)-l-(苯甲?；驶?-2_叔丁基-3-甲 基-4-咪唑啉酮、(S) -BDI (S)-叔丁基2-叔丁基-4-甲氧基-2，5- 二氫咪唑-1-甲酸酯、 甲基-(S) -BOC-BMI (2S，5R)-叔丁基-2-叔丁基-3，5- 二甲基-4-氧代咪唑烷-1-甲酸 酯、甲基_ (S) -Cbz-BMI (S) -1-(苯甲?；驶?-2-叔丁基-3，5- 二甲基-4-咪唑啉酮或 甲基-(S)-BDI或(S)-叔丁基-2-叔丁基-5-甲基-4-甲氧基-2-氫咪唑-1-甲酸酯，其 中在步驟(iv)中，將化合物(d)還原得到化合物(e) 其中R5 =親核性離去基團，例如F、Br、Cl、N02、-NR3+，其中R=烷基，例如CH3、C2H5R1 = Br 或 I，且R2 =芐基(Bn)或甲基(Me), 在進一步的步驟(ν)中，將化合物(e)轉化成化合物(f)， 其中R3 =保護基=四氫吡喃基(THP)、甲硫基甲基(MTM)或甲氧基甲基(MOM)、TBDMS、 TBDPS、甲硅烷基保護基，在化合物(f)中的基團R1在步驟(vi)中由甲?；娲?，其中得到產物(g)， 在進一步的步驟(vii)中，將根據式(g)的化合物還原成醇(h)， 該醇(h)在進一步的反應(viii)中轉化成產物(i)， 在該反應中發(fā)生溴化，其中備選地，代替Br基團，可以通過甲苯磺?；爰妆交酋?基，所述化合物(i)在進一步的步驟(ix)中借助選自下列的手性試劑R4轉化成化合物(j) (S)-BOC-BMI (S)-l-(叔丁氧基羰基)-2_ 叔丁基-3-甲基-4-咪唑啉酮、(S)-Cbz-BMI (S)-l-(苯甲?；驶?-2_叔丁基-3-甲基-4-咪唑啉酮、(S)-BDI (S)-叔丁基2-叔 丁基-4-甲氧基-2，5-二氫咪唑-1-甲酸酯，甲基-(S)-BOC-BMI :(2S，5R)_叔丁基-2-叔 丁基-3，5-二甲基-4-氧代咪唑烷-1-甲酸酯、甲基-(S)-Cbz-BMI :(S)_1_(苯甲酰基羰基)-2_叔丁基-3，5-二甲基-4-咪唑啉酮或甲基-(S)-BDI或(S)-叔丁基-2-叔丁 基-5-甲基-4-甲氧基-2-氫咪唑-1-甲酸酯， 其中λ X J作為表達式，所述化合物(j)在步驟(X)中在醇官能處脫保護而 得到化合物(k) 然后所述醇官能在步驟(Xi)中經氧化得到根據式(3)的化合物
3.用于制備根據式⑴和(2)的方法， 其中X = H或CH3,其特征在于，根據式(3)的化合物經18F-氟化，在進一步的步驟中經 分離并在制備根據式(1)的化合物的情況下經氧化，和在制備根據式(2)的化合物的情況 下被脫羰，所得產物經水解和分離。
4.根據權利要求3的方法，其特征在于，所述18F-氟化借助作為陰離子活化劑的相轉 移催化劑進行。
5.根據權利要求3或4的方法，其特征在于，所述18F-氟化產物的分離通過固相萃取 進行。
6.根據權利要求3-5之一的方法，其特征在于，在制備根據式(1)的化合物的情況下甲?；谎趸甚?。
7.權利要求6的方法，其特征在于，所述氧化借助MCPBA、或過氧乙酸或過硼酸鹽進行。
8.根據權利要求3-5之一的方法，其特征在于，所述用于制備根據式(2)的化合物的18F-氟化前體借助催化劑脫羰。
9.根據權利要求3-8之一的方法，其特征在于，所述酯或脫羰基產物經水解。
10.根據權利要求3-8之一的方法，其特征在于，所述根據式⑴或(2)的產物經HPLC 分離。
全文摘要
本發(fā)明涉及用于制備針對L-3，4-二羥基-6-[18F]氟-苯丙氨酸和2-[18F]氟-L-酪氨酸以及它們的α-甲基化衍生物的前體的方法，所述前體和用于由所述前體制備L-3，4-二羥基-6-[18F]氟-苯丙氨酸和2-[18F]氟-L-酪氨酸以及它們的α-甲基化衍生物的方法。根據本發(fā)明，使用式(3)的化合物，使得能夠自動合成L-3，4-二羥基-6-[18F]氟-苯丙氨酸和2-[18F]氟-L-酪氨酸。產物的對映體純度為≥98％。
文檔編號C07D233/32GK101889002SQ200880119256
公開日2010年11月17日 申請日期2008年11月21日 優(yōu)先權日2007年12月7日
發(fā)明者F·瓦格納, H·H·科南, J·埃默特 申請人:于利奇研究中心有限公司