炭角菌酮在制備抗霉菌性陰道炎藥物中的應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明設(shè)及炭角菌酬在婦科治療方面的應(yīng)用，特別設(shè)及炭角菌酬治療抗霉菌性陰 道炎的應(yīng)用。
【背景技術(shù)】：
[0002] 霉菌性陰道炎或念珠菌性陰道炎即外陰陰道假絲念珠菌?。╓C)，是由念珠菌引 起的一種常見多發(fā)的外陰陰道炎癥性疾病。白色念珠菌為條件致病菌，10%~20%的非孕 婦女及30%的孕婦陰道中有此菌寄生，但菌量少，不引起癥狀。只有當(dāng)全身及陰道局部免疫 能力下降，尤其是局部細(xì)胞免疫力下降，白色念珠菌大量繁殖，才會引發(fā)陰道炎癥狀。
[0003] 大炭角菌XylariaeuglossaRr.屬于子囊菌亞口（Ascomycotina)炭角菌科 狂ylariaceae)，是一種營腐木生的稀少的高等真菌，生長在林中的樹粧及掉落的枝條上， 在中國主要分布于西南各省，數(shù)量少。大炭角菌在當(dāng)?shù)厣絽^(qū)也有藥用。大炭角菌中提取、分 離、純化得到的運(yùn)種新化合物，命名為炭角菌酬，炭角菌酬的結(jié)構(gòu)如下：
[0004]


【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明首次發(fā)現(xiàn)炭角菌酬具有和抗霉菌性陰道炎活性。
[0006] 技術(shù)方案
[0007] 炭角菌酬在制備抗霉菌性陰道炎藥物中的應(yīng)用。 陽00引有益效果
[0009] 本發(fā)明首次發(fā)現(xiàn)其具有顯著的抗霉菌性陰道炎活性，其為進(jìn)一步開放成婦科藥 物，提供基礎(chǔ)，具有很好的市場推廣價(jià)值和經(jīng)濟(jì)價(jià)值。
【具體實(shí)施方式】
[0010] 實(shí)施例1
[0011] 風(fēng)干粉碎的大炭角菌子實(shí)體巧kg)用氯仿-甲醇（1 : 1)混合溶劑提取3次，每 次冷浸2地，合并提取液并減壓濃縮得250g浸膏。將浸膏置于水和氯仿中懸浮分層，氯仿 層（170g)經(jīng)硅膠柱色譜，氯仿-甲醇（100 :ο~ο: 100)梯度洗脫得7個(gè)組分（組分A~G)。組分F(氯仿-甲醇100 : 15)經(jīng)Se地adexLH-20柱色譜，氯仿-甲醇（1 : 1) 洗脫；在254nm巧光下有強(qiáng)烈黃色和藍(lán)白色巧光的部分繼續(xù)用石油酸-丙酬硅膠柱色譜，從 85 : 15部分得到炭角菌酬（150mg)。
[0012] 黃綠色粉末，*α巧抓91.65(c0. 57，CHC13)。分子式為C34冊4010([M+田+，準(zhǔn)分 子離子峰 603. 2230,計(jì)算值 603. 2230)。IRVmax邸r(cm-1) :3442, 2962, 2930, 2851，1612 ;UVAmaxMeOH(nm) : 278, 206, 388, 317 ；EI-MSm/z: 602 ([Μ]+, 100), 584([Μ-H20]+,45)，566 ([M-2H20]+, 10) ;FAB-MSm/z:601[M-H+- ;1H-應(yīng)R(400MHz,CDC13) δ: 2. 87 (2H,m,H-2)，3. 12 (IH,d,J= 17.OHz,H-4a)，3. 17 (IH,d,J= 17.OHz,H-4b)，6. 95 (1 H,s,H-5)，7. 06 (IH,s,H-10)，1. 50 (3H,s, 3-CH3)，3. 77 (3H,s, 6-0CH3)，3. 45 (3H,s, 8-0CH3) ，14. 93 (IH,s, 9-OH)，2. 82 (2H,m,H-2' )，2. 58 (IH,d,J= 16. 7Hz,H-4'a)，2. 90 (IH,d,J= 16. 7Hz，H-4'b), 6.16(1?s,H-5' ),6.46 (lH，s，H-7' ),1.28 (3H，s, 3' -C冊），4.01 (3H，s ，6' -OOB), 3. 61 (3H,s, 8' -OOB), 15. 47(1H，s, 9' -OH) ;13C-NMR(100MHz，CDCU)δ:202. 4 (C-1), 52. 0 (C-2), 70. 9 (C-3), 43. 7 (C-4), 102. 6 (C-5), 160. 0 (C-6) ,121.8 (C-7), 158. 7 (C-8)，164. 8(C-9), 117. 3(C-10), 136. 6(C-4a), 113. 9(C-8a), 109. 6(C-9a), 141. 3(C-10a), 29 .0(3-CH3)，56.(K6-0CH3)，61.7@-0CH3)，202.4(C-l')，51.4(C-2')，70.5(C-3')，41.8(C-4 '),98. 3(C-5' ),164. 7(C-6' ),97. 5(C-7' ),162. 0(C-8' ),165. 9(C-9' ),119. 8(C-10' )，135.4(C-4'a)，110.6(C-8'a)，110.0(C-9'a)，141.8(C-10'a)，28.9(3' -CH3)，56.2巧'-OC冊)，55. 1 (8' -OC冊）。從IH-NMR和13C-NMR可W推測化合物是二聚體，包含了 2對甲氧 基、1對有強(qiáng)締合的酪徑基、2對有禪合的亞甲基、1對不飽和的酬幾基和2對禪合的芳香氨。 該二聚體通過C-7和C-10'相連。H-5 (δ6. 95)為單峰，運(yùn)表明與H-5禪合的H-7被取代 了。而且，在化合物的HMBC譜上，Η-4'與2個(gè)芳香季碳C-4'a、C-9'a和1個(gè)芳香次甲 基C-10'相關(guān)，推測化合物1中C-10'上的氨被取代，故推斷二聚體是通過C-7和C-10' 連接?；衔锏腃D譜表現(xiàn)為長波長處是負(fù)Cotton效應(yīng)，短波長處是正的Cotton效應(yīng)，CD: 2 00 (0. 03)，203 (0)，213 (-6. 07)，223 (0)，230 巧.73)。240 (2. 36)，250 (1. 82)，257 (2. 36)，268 ( 6. 07)，275 (0)，283 (-6. 07)，290 (-1. 68)，320 (0)，333 (0. 8的，350 (0)。根據(jù)Prelog-Helmchen 規(guī)則，化合物被定為（巧型軸向構(gòu)型，根據(jù)Oedel規(guī)則，化合物中C-4'位亞甲基2個(gè)質(zhì)子 化學(xué)位移值的差值A(chǔ)δ= 0. 32 > 0. 08,因此化合物的C-3'位的絕對構(gòu)型為S型；C-4位 亞甲基2個(gè)質(zhì)子化學(xué)位移值的差值Δδ<0.08,C-3的絕對構(gòu)型被定為R型。綜上，鑒定 化合物1為（3氏3'5，巧-2,2'，3,3'-16付址7化0-3,3'，9,9'-16付址7化0巧-6,6'，8 ,8' -tetramethoxy-3, 3' -dimethyl-[7, 10' -bianthracene]-4, 4' -(IH, 1'H)-dione， 命名為炭角菌酬。 陽〇1引實(shí)施例2
[0014] 主料炭角菌酬化合物80mg，輔料38型脂肪酸甘油醋（購自sigma公司）2300mg混 合，制成栓劑。 陽015] 制備步驟：按處方量稱取主、輔料，先將輔料加入膠體磨中，于50-55°C水浴中加 熱融烙，緩慢加入炭角菌酬化合物并不斷攬拌使混合均勻，注入栓劑灌注機(jī)中，灌注成型， 溢料重新融烙、注模，成品。
[0016] 實(shí)施例3
[0017] 材料與方法
[0018] 1、達(dá)克寧栓，由西安楊森制藥有限公司生產(chǎn)；白色念珠菌：由中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院皮 膚病防治研究所提供，為臨床分離菌株。
[0019] 樣品組來自實(shí)施例2的栓劑。
[0020] 動(dòng)物：日本大耳白家兔，雌性，健康，體重2-化g,由南京青龍山實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中屯、 提供。
[0021] 2、方法：首先建立家兔霉菌性陰道炎模型，再分組給藥。取日本大耳家兔，先用接 種針，再用接種環(huán)分別在陰道口內(nèi)2-4Cm處用"連續(xù)劃線法"接種白色念珠菌，連續(xù)兩天。 于第二次接種后第Ξ天作陰道涂片檢查，結(jié)果白色念珠菌鏡檢陽性，證實(shí)造模成功。將上述 家兔隨機(jī)分為分組，每組6只，即樣品組，達(dá)克寧（陽性對照）組、模型組，另取6只家兔為 空白（正常對照組），樣品組給藥劑量為30mg/只/天，達(dá)克寧組給予達(dá)克寧栓30mg/只/ 天，模型組和空白對照組給溫生理鹽水沖洗，連續(xù)屯天給藥。于給藥14d檢查記錄陰道局部 病變并取陰道、分泌物作涂片檢查，于給藥后第14天處死動(dòng)物，分泌物檢測。
[0022] 結(jié)果：
[0023] 1、陰道局部病變?nèi)庋塾^察：家兔于接種白色念珠菌后，陰道充血、水腫、分泌物增 加。給藥后，各給藥組家兔陰道局部充血、水等病變逐漸好轉(zhuǎn)，尤樣品組明顯。于治療后第 屯日各給藥組陰道局部病變明顯減輕，至14日時(shí)多數(shù)恢復(fù)正常，與空白對照比較無明顯差 異。見表2。結(jié)果顯示，樣品組優(yōu)于陽性對照組。
[0024] 表2對陰道局部病變的影響 陽0巧]
[0026] 其中：A:無變化；B輕度充血，少量分泌物；C、中度充血、水腫、分泌物較多；D、重 度充血、水腫、分泌物極多
[0027] 2、分泌物檢測：造模后涂片除空白組均查見白色念珠菌，于治療后14d除了模型 組都未檢到白色念珠菌，且組間無差異，見表3。
[0028] 表3治療后陰道涂片檢查結(jié)果
[0029]
【主權(quán)項(xiàng)】
1.炭角菌酮在制備抗霉菌性陰道炎藥物中的應(yīng)用。
【專利摘要】本發(fā)明涉及炭角菌酮在婦科治療方面的應(yīng)用，特別涉及炭角菌酮治療抗霉菌性陰道炎的應(yīng)用。本發(fā)明首次發(fā)現(xiàn)其具有顯著的抗霉菌性陰道炎活性，其為進(jìn)一步開放成婦科藥物，提供基礎(chǔ)，具有很好的市場推廣價(jià)值和經(jīng)濟(jì)價(jià)值。
【IPC分類】A61P31/10, A61K31/122, A61P15/02
【公開號】CN105380932
【申請?zhí)枴緾N201510697523
【發(fā)明人】羅瑞雪
【申請人】蘇州普羅達(dá)生物科技有限公司
【公開日】2016年3月9日
【申請日】2015年10月22日