索非布韋薄膜包衣片劑及其制備方法
【技術(shù)領域】
[0001] 本發(fā)明設及藥物制劑領域，具體的設及一種穩(wěn)定及快速溶出的索非布韋薄膜包衣 片劑及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 索非布韋（又譯為索氣布韋，英文名Sofosbuvir，商品名Sovaldi)是吉利德公司 開發(fā)用于治療慢性丙肝的新藥，于2013年12月6日經(jīng)美國食品藥品監(jiān)督管理局（抑A)批 準在美國上市，2014年1月16日經(jīng)歐洲藥品管理局（EMEA)批準在歐盟各國上市。該藥物 是首個無需聯(lián)合干擾素就能安全有效治療某些類型丙肝的藥物。臨床試驗證實針對1和4 型丙肝，該藥物聯(lián)合聚乙二醇干擾素和利己韋林的總體持續(xù)病毒學應答率（SVR)高達90%; 針對2型丙肝，該藥物聯(lián)合利己韋林的SVR為89% -95% ;針對3型丙肝，該藥物聯(lián)合利己 韋林的SVR為61%-63%。索非布韋已經(jīng)被納入美國肝病研究學會（AASLD)丙肝治療指南。
[0003] 丙型病毒性肝炎，簡稱為丙型肝炎、丙肝，是一種由丙型肝炎病毒（HCV)感染引起 的病毒性肝炎，主要經(jīng)輸血、針刺、吸毒等傳播，據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計，全球HCV的感染率約 為3 %，估計約1. 8億人感染了HCV，每年新發(fā)丙型肝炎病例約3. 5萬例。丙型肝炎呈全球性 流行，可導致肝臟慢性炎癥壞死和纖維化，部分患者可發(fā)展為肝硬化甚至肝細胞癌（HCC)。 未來20年內(nèi)與HCV感染相關的死亡率（肝衰竭及肝細胞癌導致的死亡）將繼續(xù)增加，對患 者的健康和生命危害極大，已成為嚴重的社會和公共衛(wèi)生問題。索非布韋的成功上市，在用 于特定基因型慢性丙型肝炎治療時，可消除對傳統(tǒng)注射藥物干擾素（IFN)的需求，降低患 者的不良反應和提高患者的順應性，被廣泛認為是慢性丙肝的突破性治療藥物。
[0004] 索非布韋（英文名稱：Sofosbuvir ;分子式：C22肥9FN309P ;分子量：529. 45)化學 名為：（巧-2-(((巧-(((2R，3R，4R，5R) -5-(2,4-二氧代-3, 4-二氨喀晚-1 (2H)-基）-4-氣 代-3-徑基-4-甲基四氨巧喃-2-基）（苯氧基）憐酷基）氨基）丙酸異丙醋。索非布韋 外觀特征為白色至類白色粉末，室溫條件及抑為1.5-8. 0的范圍內(nèi)，溶解度>2.Omg/ml，水 中溶解性為微溶。
[OCX)日]其化學結(jié)構(gòu)如下：
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陽007] CN102858790A公開了 6種晶型（形式1~形式6)W及無定形。索非布韋的不同 晶型具有不同的X-RTO圖譜特征峰，該專利指出，形式1、形式2和形式3分別是非溶劑化形 式，1:1気代甲醇溶劑化物和1:1氯仿化物，形式6為固體無水形式。形式4和形式5經(jīng)過 濾轉(zhuǎn)化為形式1，形式2、形式3經(jīng)分離轉(zhuǎn)化為形式1。形式1在密閉容器中穩(wěn)定，敞開體系 下形式1容易吸潮，經(jīng)一定途徑后可轉(zhuǎn)為形式6。形式1可w通過至少兩種方式轉(zhuǎn)為形式 6?；衔锏亩嗑同F(xiàn)象W及多晶型間的相互轉(zhuǎn)化會顯著的影響藥品的安全性和有效性，因 此必須去報化合物在制劑產(chǎn)品中的晶型溫度。
[0008] CN102459299A公開了索非布韋及制備方法，W及包括治療感染丙型肝炎病的用 途。
[0009] W02013082003公開了W索非布韋形式1為活性成分制備的兩種片劑。片劑A為包 衣片，片劑B為片忍中加入添加色淀但未包衣的片劑。本發(fā)明人研究發(fā)現(xiàn)，W02013082003中 公開的制備工藝中其包衣技術(shù)（片劑溫度保持在46±5°C，水溶液的包衣體系），形式1極 易形成板塊狀固化膠，影響片劑崩解，體外溶出速率明顯降低。
[0010] 因此，本發(fā)明的目的是提供一種穩(wěn)定的，能夠快速溶出的索非布韋薄膜包衣片劑。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0011] 本發(fā)明提供了穩(wěn)定的且能夠快速溶出的索非布韋薄膜包衣片劑及其制備方法。創(chuàng) 新意義在于提供含有穩(wěn)定形式的快速溶出型索非布韋薄膜包衣片劑W及適合工業(yè)化大生 產(chǎn)的制備方法。
[0012] 根據(jù)本發(fā)明，索非布韋有效劑量為400mg。
[0013] 已公開的專利形式，形式1或無定形相對其他晶型形式可適合被開發(fā)成藥物制 劑。而且，在特定的條件下形式1可轉(zhuǎn)化成無定形。無定形物質(zhì)的微觀結(jié)構(gòu)是分子或原則 的無序集合，無定形化合物可能具有促進藥物的快速吸收，增加藥物的生物利用度等優(yōu)點， 但也可能具有穩(wěn)定性較差的缺點。
[0014] 根據(jù)本發(fā)明，索非布韋是W無定形的形式加入的。 陽015] 粒徑（ParticleSize)大小是化合物的物理屬性，同等質(zhì)量條件下，通常條件下粒 徑小的顆粒表面積大于粒徑大的顆粒的表面積，意味粒徑小的顆粒同溶出介質(zhì)的接觸面更 多，更有利于物質(zhì)溶解。索非布韋是水難溶性化合物，因此，可W在一定范圍內(nèi)通過降低粒 徑增大表面積，從而提高溶解性。
[0016] 根據(jù)本發(fā)明，索非布韋是W微粉化的形式加入的，其平均粒徑D50《lOOum;優(yōu)先 的D50《85um。
[0017] 根據(jù)本發(fā)明，所述的活性成分索非布韋在口服固體藥物制劑中所占的比例（W/W) 為 30 % -60 % ;優(yōu)選的為 45 % -50 %。
[0018] 根據(jù)本發(fā)明，所述的索非布韋薄膜包衣片劑，是由索非布韋和一種或多種藥學上 可接受的輔料組成，如填充劑、崩解劑、助流劑、潤滑劑。
[0019] 根據(jù)本發(fā)明，所述的片劑的片忍組成如下：索非布韋（30% -60% )，填充劑 (20% -50% )，崩解劑（2% -8% )，助流劑（0. 5% -1% )，潤滑劑（0. 5% -2. 5% )。
[0020] 根據(jù)本發(fā)明，所述的無定形形式的索非布韋，在制粒過程中，受水分和溫度的作 用，影響顆粒成型，造成結(jié)塊，降低收率，降低溶出。因此，需消除水分和溫度的作用。
[0021] 根據(jù)本發(fā)明，所述的無定形形式的索非布韋，在水溶液包衣特效中，受水分和溫度 的作用，易形成板塊狀固體，降低溶出。因此，需消除水分和溫度的作用。
【附圖說明】
[0022] 圖1是本發(fā)明實施案例所述索非布韋薄膜包衣片劑的制備工藝流程圖。
【具體實施方式】
[0023] 本發(fā)明通過下列實施案例進一步更詳細加W說明，然而，下述實施案例并不是為 了對本發(fā)明范圍進行限制。
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