索非布韋的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于藥物合成領(lǐng)域，具體而言涉及丙肝藥物索非布韋的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 吉利德在收購法莫賽特后，開發(fā)并上市了索非布韋（sofosbuvir，PSI-7977， GS-7977,SovalcT)。2013年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)索非布韋與利巴韋林（RBV)聯(lián)用，用于HCV基因2 型和3型病人的口服治療；并批準(zhǔn)與注射用乙二醇干擾素（pegIFN)和利巴韋林（RBV)聯(lián) 合用藥，用于治療HCV基因1和4型的初次患者。索非布韋的治療周期較長，通常需要12 周-24周的療程，治療費(fèi)用極其昂貴，目前全球僅有極少數(shù)患者能夠承受該治療并獲益。
[0003]目前用于合成索非布韋的路線主要包括以下兩種方法：
[0004]
[0005]其中方法I，磷手性中心的親核取代反應(yīng)會(huì)導(dǎo)致構(gòu)型的完全轉(zhuǎn)換，如果能用常規(guī) 化學(xué)將兩種非對映體混合物1-Sp及1-Rp分開。1-Sp將是相對便宜的試劑，用來合成單一 的所需異構(gòu)體產(chǎn)物sofosbuvir。然而，中間體1不夠穩(wěn)定，在無水無醇的條件下，用硅膠手 性柱層析分離獲得單一的酰氯異構(gòu)體是可能的，但不現(xiàn)實(shí)。通常是用粗品混合物作為磷酸 酯化試劑，生成的產(chǎn)物也為1 :1的非對映體混和物。
[0006] 方法II以五氟苯酚作為反應(yīng)試劑，現(xiàn)有技術(shù)中也有報(bào)道使用硝基苯酚參與反應(yīng)。 所需的S構(gòu)型非對映異構(gòu)體能夠分離出來，然后與核苷上的5' -羥基發(fā)生選擇性親核取代 反應(yīng)，制備得到膦酸酯單一對映體產(chǎn)品。該工藝有一定的優(yōu)越性，但以單一的硝基苯酚取 代磷酸酯為反應(yīng)試劑總收率只有15%，以單一的五氟苯酚取代的磷酸酯為反應(yīng)試劑成本太 商。
[0007] 盡管索非布韋的療效顯著，但目前仍需開發(fā)出更適合工業(yè)化生產(chǎn)的工藝，以降低 生產(chǎn)成本，進(jìn)而降低藥品價(jià)格，讓更多的患者受益。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0008] -方面，本發(fā)明提供了一種式I化合物的制備方法，包括：在堿和金屬離子存在 下，式II化合物和式III化合物反應(yīng)，
[0009]
[0010] 其中，環(huán)A為芳基或雜芳基，Ri獨(dú)立地選自鹵素、羥基、硝基、Ci4烷基、-OCi4烷基、 鹵代C! 4 烷基、-C(0) 0C! 4 烷基、-C! 4 烷基C(0) 0C! 4 烷基、-C! 4 烷基C(0)C! 4 烷基、-0C(0) Ci4烷基，R2選自未取代的或被苯基、雜芳基、-SCi4烷基、-C(0) 0Ci4烷基取代的Ci4烷基， R3選自Ci6烷基，R4選自-F、-0H或-H，R5和R6各自獨(dú)立地選自-F、-CH3或-H，R7選自嘌呤 堿基或嘧啶堿基，n為0-4的整數(shù)，X選自-Cl、-N3、-SCN、-CN。
[0011] 所述的堿包括無機(jī)堿和有機(jī)堿，可列舉的實(shí)例包括氫化鈉、叔丁基氯化鎂、氫化 鋰、叔丁醇鋰、叔丁醇鉀、叔丁醇鈉、NaHMDS、LiHMDS、甲基咪唑（例如1-甲基咪唑、2-甲基 咪唑、4-甲基咪唑）、DBU。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，使用的堿為叔丁基氯化鎂。
[0012] 所述的金屬離子為鎂離子、鋰離子或銅離子，優(yōu)選鎂離子、鋰離子。在本發(fā)明的一 些實(shí)施方案中，直接加入氯化鋰、氯化鎂或氯化銅；本領(lǐng)域技術(shù)人員可以理解的是，只要在 反應(yīng)體系中加入能產(chǎn)生鎂離子、鋰離子或銅離子的試劑即可，并不限于氯化鋰、氯化鎂或氯 化銅。
[0013] 反應(yīng)中使用的溶劑不受限制，只要能溶解反應(yīng)物即可。在本發(fā)明的一些實(shí)施方案 中，使用的有機(jī)溶劑為四氫呋喃。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，使用的是無水四氫呋喃。
[0014] 在一些實(shí)施方案中，環(huán)A為苯基、萘基、苯并吡啶基。在一些實(shí)施方案中，&獨(dú)立地 選自-C1、-OH、-N02、-CH3、-0CH3、-C(0) 0CH3、-C2H4C(0) 0CH3、-C2H4C(0)CH3、-0C(0)CH2CH3。在 一些實(shí)施方案中，R2選自-ch3、-ch2ch3、-ch2苯基、-sch3、-c(o)oc2h5。在一些實(shí)施方案中， r3選自-ch3、-ch2ch3、-ch(ch3)2。在一些實(shí)施方案中，r4選自-0H。在一些實(shí)施方案中，r5 和&各自獨(dú)立地選自-f、-ch3。在一些實(shí)施方案中，r7選自尿嘧啶基。在一些實(shí)施方案中， n為0。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，環(huán)A為苯基，n為0,R2為甲基，R3為異丙基，心為-OH， R5和R6分別為-F和_CH3,R7為尿嘧啶基。
[0015]當(dāng)X為-C1時(shí)，所述式III-1化合物可按照現(xiàn)有技術(shù)中公開的方法來制備，也可以 按照下述方法制備，包括：在有機(jī)堿的存在下，式IV化合物和式V化合物反應(yīng)，其中環(huán)A、Rp R2、R3和n的定義與式III中的定義相同。
[0016]
[0017] 所述的有機(jī)堿選自三乙胺、DBU、甲基咪唑（例如1-甲基咪唑、2-甲基咪唑、4-甲 基咪唑），在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，使用的有機(jī)堿為三乙胺。反應(yīng)時(shí)使用的有機(jī)溶劑不 受限制，在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，使用的有機(jī)溶劑為二氯甲烷。
[0018]當(dāng)X為_N3、-SCN、-CN時(shí)，所述式III_2化合物可以按照下述方法制備，包括：在相 轉(zhuǎn)移催化劑的存在下，式III-1化合物與親核試劑反應(yīng)，其中環(huán)A、&、R2、R3和n的定義與式 III中的定義相同。
[0019；
[0020] 所述的相轉(zhuǎn)移催化劑包括TBAB、TBAI、18-冠-6-醚，所述的親核試劑包括疊氮化 鈉、疊氮化鉀、氰化鈉、氰化鉀、硫氰酸鈉、硫氰酸鉀、TMSN3(疊氮基三甲基硅烷）、TMSCN(氰 基二甲基硅烷）。
[0021] 本發(fā)明的一些具體實(shí)施方案中，提供了一種索非布韋的制備方法，所述方法包 括：在堿和金屬離子存在下，式3化合物和式2化合物反應(yīng)，制備得到索非布韋，其中X選 自-CN、-SCN、-C1 或-N3。
[0022]
[0023] 所述的堿包括無機(jī)堿和有機(jī)堿，可列舉的實(shí)例包括氫化鈉、叔丁基氯化鎂、氫化 鋰、叔丁醇鋰、叔丁醇鉀、叔丁醇鈉、NaHMDS、LiHMDS、甲基咪唑、DBU。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施 方案中，使用的堿為叔丁基氯化鎂。
[0024] 所述的金屬離子為鎂離子、鋰離子或銅離子，優(yōu)選鎂離子、鋰離子。在本發(fā)明的一 些實(shí)施方案中，直接加入氯化鋰、氯化鎂或氯化銅；本領(lǐng)域技術(shù)人員可以理解的是，只要在 反應(yīng)體系中加入能產(chǎn)生鎂離子、鋰離子或銅離子的試劑即可，并不限于氯化鋰、氯化鎂或氯 化銅。
[0025] 反應(yīng)中使用的溶劑不受限制，只要能溶解反應(yīng)物即可。在本發(fā)明的一些實(shí)施方案 中，使用的溶劑為四氫呋喃。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，使用的是無水四氫呋喃。
[0026] 其中當(dāng)X為C1時(shí)，式3-1的化合物可以按照現(xiàn)有技術(shù)中公開的已知方法來制備。 也可以按照下述方法來制備，包括在有機(jī)堿的存在下，式4-1化合物和式5化合物反應(yīng)。所 述的有
[0027]
[0028] 機(jī)堿選自三乙胺、DBU、甲基咪唑（例如1-甲基咪唑、2-甲基咪唑、4-甲基咪唑）， 在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，使用的有機(jī)堿為三乙胺。反應(yīng)時(shí)使用的有機(jī)溶劑不受限制，在 本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，使用的有機(jī)溶劑為二氯甲烷。
[0029] 另一方面，提供了通式化合物III_2的制備方法，其中X選自_N3、-SCN、-CN，包括： 在相轉(zhuǎn)移催化劑存在下，式III-1化合物與親核試劑反應(yīng)，其中環(huán)A、&、R2、R3和n的定義與 式III中的定義相同。
[0030]
[0031] 所述的相轉(zhuǎn)移催化劑包括TBAB、TBAI、18-冠-6-醚，所述的親核試劑包括疊氮化 鈉、疊氮化鉀、氰化鈉、氰化鉀、硫氰酸鈉、硫氰酸鉀、TMSN3 (疊氮基三甲基硅烷）、TMSCN(氰 基二甲基硅烷）。
[0032] 在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，提供了式3-2化合物的制備方法，包括：在相轉(zhuǎn) 移試催化劑存在下，式3-1化合物與親核試劑反應(yīng)，制備得到式3-2化合物，其中X選 白-n3、-scn、-cn。
[0033]
[0034] 所述的相轉(zhuǎn)移催化劑包括TBAB、TBAI、18-冠-6-醚，所述的親核試劑包括疊氮化 鈉、疊氮化鉀、氰化鈉、氰化鉀、硫氰酸鈉、硫氰酸鉀、TMSN3 (疊氮基三甲基硅烷）、TMSCN(氰 基二甲基硅烷）。
[0035] 再一方面，提供了通式化合物111-2，其中父選自-隊(duì)、-30隊(duì)-01環(huán)厶、1?1、1?2、1?3和11 的定義與式III中的定義相同。
[0036]
[0037] 在一個(gè)具體的實(shí)施方案中，提供式3-2的化合物。
[0038]
[0039] 再一方面，提供了一種索非布韋的制備方法，所述方法包括：(a)在相轉(zhuǎn)移催化劑 存在下，式3-1化合物與親核試劑反應(yīng)，制備得到式3-2化合物；(b)在堿和金屬離子的存 在下，式3-2化合物與式2化合物反應(yīng)，制備得到索非布韋。
[0040]
[0041] 步驟（a)中，所述的相轉(zhuǎn)移催化劑包括TBAB、TBAIU8-冠-6-醚，所述的親核試 劑包括疊氮化鈉、疊氮化鉀、氰化鈉、氰化鉀、硫氰酸鈉、硫氰酸鉀、tmsn3(疊氮基三甲基硅 烷）、TMSCN(氰基三甲基硅烷）。
[0042]步驟（b)中所述的堿包括無機(jī)堿和有機(jī)堿，可列舉的實(shí)例包括氫化鈉、叔丁基氯 化鎂、氫化鋰、叔丁醇鋰、叔丁醇鉀、叔丁醇鈉、NaHMDS、LiHMDS、甲基咪唑、DBU。在本發(fā)明的 一個(gè)實(shí)施方案中，使用的堿為叔丁基氯化鎂。
[0043]所述的金屬離子為鎂離子、鋰離子或銅離子，優(yōu)選鎂離子、鋰離子，在本發(fā)明的一 些實(shí)施方案中，直接加入氯化鋰、氯化鎂或氯化銅；本領(lǐng)域技術(shù)人員可以理解的是，只要在 反應(yīng)體系中加入能產(chǎn)生鎂離子、鋰離子或銅離子的試劑即可，并不限于氯化鋰、氯化鎂或氯 化銅。
[0044] 反應(yīng)中使用的溶劑不受限制，只要能溶解反應(yīng)物即可。在本發(fā)明的一些實(shí)施方案 中，使用的有機(jī)溶劑為四氫呋喃。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，使用的是無水四氫呋喃。
[0045] 本發(fā)明化合物可以是不對稱的，例如，具有一個(gè)或多個(gè)立體異構(gòu)體。除非另有說 明，所有立體異構(gòu)體都包括，如對映異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體。本發(fā)明的含有不對稱碳原子和 /或磷原子的化合