一種酮基布洛芬的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及醫(yī)藥化工技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及酮基布洛芬的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 目前，酮基布洛芬屬于芳基丙酸類新型非留體消炎藥，用于治療各種關(guān)節(jié)炎、強直 性脊柱炎引起的關(guān)節(jié)腫痛、以及痛經(jīng)、牙痛、術(shù)后痛和癌性痛等，因而深受國內(nèi)外專家和學(xué) 者的青睞以及醫(yī)藥界和病人的推崇。現(xiàn)有技術(shù)的生產(chǎn)工藝復(fù)雜、生產(chǎn)成本高、污染大，且其 成品收率低。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003] 本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是：針對現(xiàn)有技術(shù)存在的不足，提供一種生產(chǎn)工藝簡 單、產(chǎn)品純度高、收率高的酮基布洛芬的制備方法。
[0004] 為解決上述技術(shù)問題，采用以下技術(shù)方案予以實現(xiàn)：一種酮基布洛芬的制備方法， 依次包括以下步驟：
[0005] 1)3-(1_氰乙基）苯甲酸甲酯制備階段
[0006] 將摩爾比為1~3 : 1~20 : 0.01~3的3-氰甲基苯甲酸甲酯、碳酸二甲酯、 碳酸鉀加入干燥高壓反應(yīng)釜中，攪拌，緩慢升溫至100~300°C，壓力控制在0. 5~6MPa，保 溫5~50小時反應(yīng)結(jié)束；反應(yīng)液通過壓濾、水洗至中性，然后蒸餾脫除過量的碳酸二甲酯， 真空精餾得到3-(1_氰乙基）苯甲酸甲酯；
[0007] 2)3-(1_氰乙基）苯甲酸制備階段
[0008] 向水解反應(yīng)釜中加入重量比為1~5 : 1~5的水、3-(1_氰乙基）苯甲酸甲酯， 攪拌，溫控0~30°C滴加重量份為1~10的液堿；滴畢，室溫下反應(yīng)1~5小時；加入重量 份1~5的水稀釋，緩慢滴加硫酸，直至PH< 5 ;離心、水洗得3-(1-氰乙基）苯甲酸粗品； 向反應(yīng)釜中加入重量份0. 5~2的碳酸二甲酯重復(fù)結(jié)晶精制1~2次，離心、洗滌、干燥即 得3-(1_氰乙基）苯甲酸；
[0009] 3)3-(1_氰乙基）苯甲酰氯制備階段
[0010] 向酰氯化反應(yīng)釜中加入重量比為1~5 : 1~5 : 1~10的3-(1-氰乙基）苯 甲酸、苯、氯化亞砜，攪拌，緩慢升溫至70~80°C，保溫5~20小時反應(yīng)結(jié)束；然后蒸餾脫 除過量的苯和氯化亞砜，真空精餾得到3-(1_氰乙基）苯甲酰氯；
[0011] 4)2-(3_苯甲酰苯基）丙腈制備階段
[0012] 向傅克反應(yīng)釜中加入重量比為1~5 : 0. 5~2的苯、無水三氯化鋁，攪拌，溫控 0~40°C滴加1~10重量份的3-(1-氰乙基）苯甲酰氯，緩慢升溫至70~80°C，保溫3~ 10小時反應(yīng)結(jié)束；降溫至40°C，用濃度為1~3 %，重量份3~10的鹽酸溶液水解，靜置分 層、有機層水洗至PH= 6~7,然后蒸餾脫除過量的苯，高真空精餾得到2-(3-苯甲酰苯基） 丙腈粗品，向反應(yīng)釜中加入重量份1~5的甲醇重復(fù)結(jié)晶精制3~5次，離心、洗滌、干燥即 得2-(3-苯甲酰苯基）丙腈；
[0013] 5)酮基布洛芬制備階段
[0014] 向水解反應(yīng)釜中投入重量比為1~3 : 1.5~5 : 0. 7~2的水、硫酸、2-(3_苯 甲酰苯基）丙腈，攪拌，緩慢升溫至120~140°C，保溫3~10小時反應(yīng)結(jié)束；降溫至70°C， 靜置分去下層酸水，加入重量比為1~5 : 1~5的甲苯：石油醚，重復(fù)結(jié)晶精制1~2次， 離心、洗滌、干燥即得酮基布洛芬成品。
[0015] 與現(xiàn)有技術(shù)相比較，本發(fā)明的有益效果是：本發(fā)明以3-氰甲基苯甲酸甲酯為主要 原料，經(jīng)甲基化反應(yīng)、水解反應(yīng)、酰氯化反應(yīng)、傅克反應(yīng)和水解反應(yīng)最終制成成品，其成品純 度高，收率高達90%以上。另外，本發(fā)明生產(chǎn)工藝簡單、生產(chǎn)成本低、污染小。
【具體實施方式】
[0016] 本發(fā)明各步驟的主要反應(yīng)方程式為：
[0017] 1)3-(1-氰乙基）苯甲酸甲酯制備階段：
[0018]
[0027] 下面結(jié)合具體實施例對本發(fā)明作進一步說明：
[0028] 實施例1
[0029] 本實施例酮基布洛芬的制備方法，包括3-(1_氰乙基）苯甲酸甲酯制備階段、 3-(1_氰乙基）苯甲酸制備階段、3-(1_氰乙基）苯甲酰氯制備階段、2_(3_苯甲酰苯基）丙 腈制備階段和酮基布洛芬階段，具體步驟如下：
[0030] 1)3-(1-氰乙基）苯甲酸甲酯制備階段
[0031] 將摩爾比為3 : 20 : 1的3-氰甲基苯甲酸甲酯、碳酸二甲酯、碳酸鉀加入干燥高 壓反應(yīng)釜中，于攪拌下，緩慢升溫至180°C，壓力控制在3MPa以下，保溫30小時反應(yīng)結(jié)束； 反應(yīng)液通過壓濾、水洗至中性，然后蒸餾脫除過量的碳酸二甲酯，高真空精餾得到3-(1_氰 乙基）苯甲酸甲酯；
[0032] 2)3-(1_氰乙基）苯甲酸制備階段
[0033] 向水解反應(yīng)釜中加入重量份為1 : 1的水、3-(1_氰乙基）苯甲酸甲酯，攪拌，溫 控20°C以下滴加重量份液堿2;滴畢，室溫下反應(yīng)3小時。加入重量份為1水的稀釋，緩慢 滴加硫酸，直至PH< 5;離心，水洗得3-(1_氰乙基）苯甲酸粗品。向反應(yīng)釜中加入重量份 1.5的碳酸二甲酯結(jié)晶精制1次，離心、洗滌、干燥即得3-(1_氰乙基）苯甲酸；
[0034] 3)3-(1_氰乙基）苯甲酰氯制備階段
[0035] 向酰氯化反應(yīng)釜中加入重量份為1 : 1 : 5的3-(1_氰乙基）苯甲酸、苯、氯化 亞砜，于攪拌下，緩慢升溫至80°C，保溫15小時反應(yīng)結(jié)束；然后蒸餾脫除過量的苯和氯化亞 砜，高真空精餾得到3-(1_氰乙基）苯甲酰氯；
[0036] 4)2_(3_苯甲酰苯基）丙腈制備階段
[0037] 向傅克反應(yīng)釜中加入重量份為3 : 2的苯、無水三氯化鋁，于攪拌下，溫控30°C以 下滴加重量份1. 5的3-(1-氰乙基）苯甲酰氯，緩慢升溫至80°C，保溫6小時反應(yīng)結(jié)束；降 溫至40°C，用濃度為2%，重量份8的鹽酸溶液水解，靜置分層、有機層水洗至PH= 7,然后 蒸餾脫除過量的苯，高真空精餾得到2-(3_苯甲酰苯基）丙腈粗品。向反應(yīng)爸中加入重量 份甲醇3重復(fù)結(jié)晶精制3次，離心、洗滌、干燥即得2-(3-苯甲酰苯基）丙腈；
[0038] 5)酮基布洛芬階段
[0039] 向水解反應(yīng)釜中投入重量比為2 : 4 : 1.5的水、硫酸、2_(3_苯甲酰苯基）丙腈， 于攪拌下，緩慢升溫至130°C，保溫8小時反應(yīng)結(jié)束；降溫至70°C，靜置分去下層酸水，加入 重量份為3 : 3的甲苯、石油醚結(jié)晶精制1次，離心、洗滌、干燥即得酮基布洛芬成品。經(jīng)檢 測，酮基布洛芬成品的純度高達99. 5 %，收率高達99 %。
[0040] 實施例2
[0041] 本實施例酮基布洛芬的制備方法，包括3-(1_氰乙基）苯甲酸甲酯制備階段、 3-(1_氰乙基）苯甲酸制備階段、3-(1_氰乙基）苯甲酰氯制備階段、2-(3_苯甲酰苯基）丙 腈制備階段和酮基布洛芬階段，具體步驟如下：
[0042] 1)3-(1_氰乙基）苯甲酸甲酯制備階段
[0043] 將摩爾比為1 : 10 : 1的3-氰甲基苯甲酸甲酯、碳酸二甲酯、碳酸鉀加入干燥高 壓反應(yīng)釜中，于攪拌下，緩慢升溫至130°C，壓力控制在1. 5MPa以下，保溫50小時反應(yīng)結(jié)束； 反應(yīng)液通過壓濾、水洗至中性，然后蒸餾脫除過量的碳酸二甲酯，高真空精餾得到3-(1_氰 乙基）苯甲酸甲酯；
[0044] 2)3-(1_氰乙基）苯甲酸制備階段
[0045] 向水解反應(yīng)釜中加入重量比為3 : 2的水、3-(1_氰乙基）苯甲酸甲酯，攪拌，溫 控30°C以下滴加重量份5的液堿；滴畢，室溫下反應(yīng)5小時。加入重量份3的水稀釋，緩慢 滴加硫酸，直至PH< 5;離心、水洗得3-(1_氰乙基）苯甲酸粗品。向反應(yīng)釜中加入重量份 〇. 5的碳酸二甲酯重復(fù)結(jié)晶精制2次，離心、洗滌、干燥即得3-(1_氰乙基）苯甲酸