專利名稱：一種高純度三氯丙酮的制備方法和用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及高純度三氯丙酮的一種制備方法，屬化工合成領(lǐng)域。特別是涉及用溶
劑精制制備高純度三氯丙酮的方法。
背景技術(shù)：
三氯丙酮是一種重要的工業(yè)原料，三氯丙酮特別是高純度的三氯丙酮有著極其廣 泛的用途，可用于抗HIV藥物、咪唑類雜環(huán)化合物、多環(huán)或橋環(huán)化合物的合成和研究。三氯 丙酮還是生產(chǎn)葉酸的重要中間體。葉酸又稱維生素M，屬于維生素的基本品種。葉酸作為抗 貧血藥，用于治療細(xì)胞貧血、大腸癌等疾病。在食品、飼料等行業(yè)中，可用作抗貧血藥物添加 劑、營養(yǎng)增補劑等。 目前國內(nèi)生產(chǎn)三氯丙酮的主要方法是丙酮直接氯化法。但該方法存在生產(chǎn)周期 長、反應(yīng)選擇性差等缺點，而且產(chǎn)品純度低、生產(chǎn)成本高。文獻(xiàn)ZL90105852介紹了丙酮在催 化劑三乙胺或二乙胺作用下和氯氣反應(yīng)制備三氯丙酮。氯化的反應(yīng)溫度為25-3(TC，反應(yīng) 時間10-20h。產(chǎn)物1，1，3-三氯丙酮的含量僅為40-50%。 EP234503介紹的三氯丙酮的制 備，產(chǎn)品含量在45%-62%。目前市售的三氯丙酮含量只有50%左右。工業(yè)生產(chǎn)也主要使 用50%左右純度的三氯丙酮來制備葉酸，但由于三氯丙酮純度低，反應(yīng)產(chǎn)物中雜質(zhì)多，得到 的葉酸質(zhì)量很難達(dá)到國際藥典的要求。同時使用低純度的三氯丙酮為起始原料，在葉酸的 合成和精制工段都產(chǎn)生大量的廢水，造成很大的環(huán)境污染。文獻(xiàn)江蘇廣播大學(xué)學(xué)報，2002， 13(6) :57-58報道了有關(guān)高純度三氯丙酮的制備方法，通過結(jié)晶的方法制備，但是只說明
是用一種特殊溶劑結(jié)晶，并未給出特殊溶劑具體是什么，因而根據(jù)文獻(xiàn)的敘述并不能實現(xiàn)， 文獻(xiàn)中的收率很低，只有45%。并且文獻(xiàn)中強調(diào)三氯丙酮待結(jié)晶的溶液中，三氯丙酮的含量 必須大于50%，而不是針對所有的三氯丙酮粗品。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是提供一種工藝簡單、操作方便、收率高、成本低的高 純度三氯丙酮的制備方法。 本發(fā)明提供一種將低純度三氯丙酮(如50%左右)提高80%及98%以上的精制 工藝。 一種高純度三氯丙酮的精制方法，采用以下技術(shù)方案 (1)將低純度液體三氯丙酮(如50% )用烴類溶劑和極性溶劑的混合溶劑重結(jié)晶 得到純度為80%的三氯丙酮晶體。 其中，三氯丙酮精制過程中，重結(jié)晶所采用烴類溶劑包括石油醚、正戊烷、正己烷、 環(huán)己烷、正庚烷、苯、甲苯等，尤以石油醚、正己烷為最佳。烴類溶劑的用量與低純度三氯丙 酮(如50% )的重量比為0. 5 3倍。以0. 6-1. 5倍為最佳。極性溶劑包括水、甲醇、乙 醇、正丙醇、異丙醇等，尤以甲醇、水為最佳。極性溶劑的用量與三氯丙酮(50%)的重量比 為0. 1 0. 5，優(yōu)選0. 1 0. 2。重結(jié)晶的溫度為10 -3(TC，優(yōu)選-10 _20°C 。
(2)用脂肪酸酯和烴類的混合溶劑，將純度80%左右三氯丙酮再次重結(jié)晶得到98%以上的高純度三氯丙酮。 其中，脂肪酸酯包括乙酸乙酉旨、乙酸甲酉旨、甲酸乙酉旨、甲酸甲酉旨、丙酸乙酉旨、丙酸甲 酯等五個碳以下的酸和5個碳以下的醇形成的所有的酯，以乙酸乙酯、乙酸甲酯為最佳； 烴類溶劑包括石油醚、正戊烷、正己烷、環(huán)己烷、正庚烷、苯、甲苯等，尤以石油醚、正己烷為
最佳。脂肪酸酯與烴類溶劑的比例為i : io i : i，優(yōu)選i : 5 i : 2?；旌先軇?br> 的用量為三氯丙酮重量1 10倍，優(yōu)選2 5倍。精制的結(jié)晶的溫度為10 -30°C，優(yōu) 先-10 -20°C。 用含量82%的三氯丙酮為原料合成葉酸，收率為60%以上，葉酸HPLC含量98X以 上，質(zhì)量符合USP、 EP等藥典要求。
具體實施方式

實施例l 含量80%以上三氯丙酮的制備在250ml燒瓶加入含量52%的三氯丙酮50ml (約75克)，50mL石油醚和10ml水，
常溫攪拌20分鐘，然后緩慢將混合體系降溫至_15°C，降溫過程有大量的晶體析出，然后控
制溫度在-15t:攪拌2小時后，過濾，用石油醚洗滌濾餅，烘干，得到類白色晶體47克，GC含
量為82%，收率98. 8%。 高純度三氯丙酮的制備 250ml燒瓶加入上述所得到的三氯丙酮47g、乙酸乙酯-石油醚(1 : 2)120ml，常 溫攪拌20分鐘，然后緩慢將混合體系降溫至_15°C，降溫過程有大量的晶體析出，然后控制 溫度在-15t:攪拌2小時后，過濾，用乙酸乙酯-石油醚(1 : 2)洗滌濾餅，烘干，得到晶體 30g， GC含量為98. 5%，收率77. 8%。
實施例2 含量80%以上三氯丙酮的制備在250ml燒瓶加入含量48 %的三氯丙酮50ml (約75克)，150mL石油醚和30ml 甲醇，常溫攪拌20分鐘，然后緩慢將混合體系降溫至_3(TC，降溫過程有大量的晶體析出， 然后控制溫度在_301:攪拌2小時后，過濾，用石油醚洗滌濾餅，烘干，得到類白色晶體44. 5 克，GC分析含量為82 % ，收率100 % 。
高純度三氯丙酮的制備 250ml燒瓶加入上述所得到的三氯丙酮44. 5g、乙酸甲酯-甲苯(1 : 5)120ml，常 溫攪拌20分鐘，然后緩慢將混合體系降溫至_3(TC，降溫過程有大量的晶體析出，然后控制 溫度在-30°〇攪拌2小時后，過濾，用乙酸甲酯-甲苯(1 : 2)洗滌濾餅，烘干，得到晶體 28g， GC分析含量為98. 2 % ，收率76. 7 % 。
實施例3 含量80%以上三氯丙酮的制備 在250ml燒瓶加入含量52%的三氯丙酮50ml (約75克)，25mL甲苯和5ml水，常 溫攪拌20分鐘，然后緩慢將混合體系降溫至l(TC，降溫過程有大量的晶體析出，然后控制 溫度在l(TC攪拌2小時后，過濾，用石油醚洗滌濾餅，烘干，得到晶體47. 5克，GC分析含量 為82. 5%，收率100%。
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高純度三氯丙酮的制備 250ml燒瓶加入上述所得到的三氯丙酮47. 5g、乙酸甲酯-正己烷(1 : 5)120ml， 常溫攪拌20分鐘，然后緩慢將混合體系降溫至l(TC，降溫過程有大量的晶體析出，然后控 制溫度在l(TC攪拌2小時后，過濾，用乙酸甲酯-正己烷(1 : 2)洗滌濾餅，烘干，得到晶體 31g， GC分析含量為98. 2%，收率79. 6%。
實施例4 葉酸的制備(以82%含量三氯丙酮為原料) 在三口燒瓶中，加入800ml水、9. 6克對氨基鹽，升溫至40。C。加入三氨基10. 6克 (95%)，焦亞硫酸鈉6克。半小時以后，一次性加入含量82%的三氯丙酮18克。滴加10% 的碳酸鈉溶液使反應(yīng)體系保持pH3. 2 3. 3， 5 6小時后，反應(yīng)基本完成。過濾、洗滌、抽 干，得到葉酸粗品。 將上述粗品加入三口燒瓶中，然后加入15ml硫酸溶液(50% )，然后滴加濃硫酸 10ml左右使固體完全溶解。在溫度為4(TC時，緩慢加入900ml水。繼續(xù)攪拌0.5小時。靜 置2小時后，過濾、水洗滌，得到酸精制濕品。 將酸精制的濕品加入900ml的水中，然后升溫至9(TC，滴加30%氫氧化鈉，至pH =9。加活性碳脫色。過濾。濾液用6X稀鹽酸將溶液的pH值調(diào)至3左右，攪拌0.5h。降 溫至5(TC -60°C。靜置O. 5-1小時。過濾、水洗滌、乙醇洗滌，濾餅干燥，得葉酸固體8. 3克， 收率55 % 。 HPLC含量98. 5 % ，質(zhì)量符合USP31版要求。
比較例1 葉酸的制備(以52%三氯丙酮為原料) 在三口燒瓶中，加入800ml水、9. 6克對氨基鹽，升溫至40。C。加入三氨基10. 6克 (95%)，焦亞硫酸鈉6克。半小時以后，一次性加入含量52%的三氯丙酮28克。滴加10% 的碳酸鈉溶液使反應(yīng)體系保持pH = 3. 2-3. 3， 。 5 6小時后，反應(yīng)基本完成。過濾、洗滌、 抽干，得到葉酸粗品。 將上述粗品加入三口燒瓶中，然后加入15ml硫酸溶液(50% )，然后滴加濃硫酸 10ml左右使固體完全溶解。在溫度為4(TC時，緩慢加入900ml水。繼續(xù)攪拌0. 5小時。靜 置2小時后，過濾、水洗滌，得到酸精制濕品。 將酸精制的濕品加入900ml的水中，然后升溫至9(TC，滴加30%氫氧化鈉，至pH =9。加活性碳脫色。過濾。濾液用6X稀鹽酸將溶液的pH值調(diào)至3左右，攪拌0.5h。降 溫至50°C -60°C 。靜置0. 5-1小時。過濾、水洗滌、乙醇洗滌，濾餅干燥，得葉酸固體7. 4克。 收率49%。 HPLC含量97. 3%。
權(quán)利要求
一種高純度三氯丙酮的制備方法，其特征在于第一次結(jié)晶所用的溶劑為烴類溶劑和極性溶劑的混合溶劑，第二次結(jié)晶的溶劑為烴類溶劑和脂肪酸酯的混合溶劑。
2. 如權(quán)利要求1所述高純度三氯丙酮的精制方法，其中所述烴類溶劑包括石油醚、正 戊烷、正己烷、環(huán)己烷、正庚烷、苯、甲苯。
3. 如權(quán)利要求2所述的方法，其中所烴類溶劑為石油醚、正己烷。
4. 如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述極性溶劑為水、甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇。
5. 如權(quán)利要求4所述的方法，其中所述極性溶劑為水和甲醇。
6. 如權(quán)利要求1所述的方法，脂肪酸酯為乙酸乙酯、乙酸甲酯。
7. 如權(quán)利要求6所述的方法，其中所述脂肪酸酯為乙酸乙酯。
8. 如權(quán)利要求1所述的方法，其中第一次結(jié)晶中烴類溶劑的用量與50%三氯丙酮的重 量比為0. 5 3倍。
9. 如權(quán)利要求8所述的方法，其中第一次結(jié)晶中烴類溶劑的用量與50%三氯丙酮的重 量比為O. 6-1. 5倍。
10. 如權(quán)利要求l所述的方法，第二次重結(jié)晶中，脂肪酸酯與烴類溶劑的比例為i : io i : i。
11. 如權(quán)利要求io所述的方法，第二次重結(jié)晶中，脂肪酸酯與烴類溶劑的比例為 i : 5 i : 2。
12. 如權(quán)利要求i所述的方法，第二次重結(jié)晶中，混合溶劑的用量為三氯丙酮重量i io倍。
13. 如權(quán)利要求1所述的方法，第二次重結(jié)晶中，混合溶劑的用量為三氯丙酮重量2 5倍。
14. 如權(quán)利要求1所述的方法，兩次結(jié)晶的溫度均為10°C _30°C。
15. 如權(quán)利要求14所述的方法，兩次結(jié)晶的溫度均為_10°C _20°C。
全文摘要
本發(fā)明公開了高純度三氯丙酮的一種制備方法。采用溶劑精制的方法制備高純度的三氯丙酮。第一步采用烴類溶劑和極性溶劑的混合溶劑重結(jié)晶，第二步采用脂肪酸酯和烴類溶劑的混合溶劑重結(jié)晶，可將低純度三氯丙酮提高到80％及98％以上。
文檔編號C07C49/16GK101768066SQ200810205158
公開日2010年7月7日 申請日期2008年12月31日 優(yōu)先權(quán)日2008年12月31日
發(fā)明者吳范宏, 朱勇剛, 熊楊, 肖繁花, 黃紅軍 申請人:上海華理生物醫(yī)藥有限公司;浙江圣達(dá)藥業(yè)有限公司