專利名稱：尼扎替丁的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種尼扎替丁的制備方法。
本發(fā)明解決其技術(shù)問題所采用的技術(shù)方案是一種尼扎替丁的制備方法，具有如下工藝流程a、2-(二甲胺基甲基)4-羥甲基噻唑的制備將二甲胺基硫代乙酰胺鹽酸鹽與碳酸氫鈉投入甲苯中，于室溫?cái)嚢鑳尚r(shí)，過濾除鹽，料液中加1，3-二氯丙酮，微加熱攪拌使溶解，將此液放入滴液漏斗中。
將甲苯與碳酸氫鈉投入反應(yīng)瓶中，升溫到55-60攝氏度，慢慢滴入前游離后的二甲胺基硫代乙酰胺與1，3-二氯丙酮的混合液，約3-4小時(shí)滴畢，然后在相同溫度下，保溫?cái)嚢?小時(shí)，冷卻過濾除鹽，加入等體積的石油醚，冷卻結(jié)晶，過濾得2-(二甲胺基甲基)4-氯甲基噻唑啉，收率90％。
將過濾得到的濕品，加入KOH的水溶液，室溫?cái)嚢?小時(shí)，用氯仿分三次提取，合并氯仿提取液，用水洗一次，用無水硫酸鈉干燥氯仿液，用氣相色譜測(cè)定含量，計(jì)算出料的總量，按180∶500的濃鹽酸分三次提取，第一次用濃鹽酸總量的一半，在冷卻條件下慢慢滴入，后兩次提取時(shí)可一次性加入，收率90％。
將T.H.F投入反應(yīng)瓶，再加KBH4，攪拌1小時(shí)，慢慢加入AlCl3，再攪0.5小時(shí)，然后25-30攝氏度之間加入羧酸酯，加畢后于25-30攝氏度攪2小時(shí)，先升溫蒸出部分T.H.F后，再減壓蒸出T.H.F，然后加水，用氯仿分三次提出，通過板層分析純度，回收氯仿后，真空蒸餾，收集130-140攝氏度1-2mm/Hg餾份。
b、2，2-(二甲胺基甲基)4-(2-氨乙基硫甲基)噻唑的制備按2-(二甲胺基甲基)4-羥甲基噻唑∶鹽酸半胱胺∶36％濃鹽酸＝180∶160∶500的比例投入反應(yīng)瓶，在微回流下反應(yīng)15小時(shí)，減壓蒸出部分鹽酸，然后加水，用30％液堿堿化到PH10以上，用氯仿分三次提取，合并氯仿液后，用0.3％食鹽水提取4次，合并水提液，液相色譜測(cè)定含量，計(jì)算出總量，水層減壓蒸出，收率80％。
c、尼扎替丁成品的制取上水提取液按1∶1.05摩爾加入2-甲硫基2-甲胺基硝基乙烯，于室溫?cái)?0小時(shí)，真空蒸去甲硫醇后加丙酮，加熱溶解，再加活性碳，加熱回流30分鐘，趁熱過濾，濾液用熱丙酮洗滌，濾液冷卻到0攝氏度，加入晶種，再冷卻到-10攝氏度，攪4小時(shí)，過濾，濾餅用丙酮洗滌多次，到合格為止。
母液回收，母液減壓蒸干，然后加水，用30％液堿使呈強(qiáng)堿性，用氯仿提三次，氯仿層呈糊狀，水層則為清液，合并氯仿層，用蒸餾水洗一次，減壓回收氯仿后加無水乙醇、活性碳，回流30分鐘趁熱過濾，濾液冷卻結(jié)晶，過濾，用丙酮洗滌，合并收率90％。純度99.5％。
進(jìn)一步地所述2-(二甲胺基甲基)4-羥甲基噻唑的制備還可以是二甲胺基硫代乙酰胺鹽酸鹽，溴代丙酮酸二乙酯，NaHCO3和乙醇混合后加熱4小時(shí)，加活性碳，脫色30分鐘過濾除鹽，蒸除部分溶劑，冷卻結(jié)晶，得產(chǎn)品，MP151.5-153.5攝氏度，收率85％。
本發(fā)明的尼扎替丁的制備方法，在1，3-二氯丙酮與游離的二甲胺基硫代乙酰胺混合滴入反應(yīng)溶液，既有原理又提高了收率，操作中溶劑是可以變更的，如還可以改用氯仿及其它溶劑；2-(二甲胺基甲基)4-羥甲基噻唑，通過氯仿或甲苯及其它溶劑提取后，通過蒸除溶劑后或用濃鹽酸提取，不經(jīng)減壓蒸餾，直接投入下步與半胱胺鹽酸鹽進(jìn)行反應(yīng)；在尼扎替丁結(jié)晶后，母液中再回收尼扎替丁的方法，既簡(jiǎn)便質(zhì)量又好，此法也可以直接處理成縮反應(yīng)的后處理，用氯仿提取后，回收氯仿后再用無水乙醇，活性炭脫色過濾，成品在無水乙醇中結(jié)晶出來；用KBH4加無水AlCl3還原2-(二甲胺基甲基)4-羧酸乙酯噻唑。
本發(fā)明與原有尼扎替丁的制備方法相比，在由二甲胺基硫代乙酰胺與溴代丙酮酸二乙酯縮合生成2-(二甲胺基甲基)4-羧酸乙酯噻唑，再還原成2-(二甲胺基甲基)4-羥甲基噻唑時(shí)，還原劑不用十分昂貴的三乙基硼氫化鋰，而是用十分便宜的KBH4和等摩爾的無水AlCl3，可還原等摩爾的羧酸酯；原有技術(shù)在進(jìn)行縮合反應(yīng)時(shí)用的溶劑有甲苯或丙酮等，有把縮合物分離出來或直接與KOH水溶液水解的方法，也有用甲醇鈉在甲醇溶液中水解的方法，本發(fā)明是將分離出來的縮合物用KOH水溶液水解的方法，水解后的產(chǎn)物，用氯仿提取后，發(fā)現(xiàn)產(chǎn)物十分純，通過分析，幾乎沒有雜斑點(diǎn)，而有關(guān)文獻(xiàn)的方法，均需通過高真空減壓蒸餾純化，氯仿提取后的料液可通過氣相色譜的分析方法，測(cè)得含量，脫水后用計(jì)算量的濃鹽酸提取，直接投下步反應(yīng)，或用蒸餾除去溶劑后，直接投下步反應(yīng)，這樣省去了高真空蒸餾的麻煩，從而也提高了收率；在回收母液的成品方法，一般說來，用某種溶劑將水中的目的物提出時(shí)，目的物必需溶于溶劑中，而本發(fā)明方法是尼扎替丁成油狀濁液懸于氯仿中，上部水層則是澄清的溶液，蒸除溶劑后，在乙醇中結(jié)晶出來的尼扎替丁，純度極高。
將100ml甲苯與32g碳酸氫鈉投入反應(yīng)瓶中，升溫到55-60攝氏度，慢慢滴入前游離后的二甲胺基硫代乙酰胺與1，3-二氯丙酮的混合液，約3-4小時(shí)滴畢，然后在相同溫度下，保溫?cái)嚢?小時(shí)，冷卻過濾除鹽，加入等體積的石油醚，冷卻結(jié)晶，過濾得52g2-(二甲胺基甲基)4-氯甲基噻唑啉，收率90％。
將過濾得到的濕品，加入30gKOH與130ml配成的水溶液，室溫?cái)嚢?小時(shí)，用200ml氯仿分三次提取，合并氯仿提取液，用20ml水洗一次，用無水硫酸鈉干燥氯仿液，用氣相色譜測(cè)定含量，計(jì)算出料的總量，按180∶500的濃鹽酸分三次提取，第一次用濃鹽酸總量的一半，在冷卻條件下慢慢滴入，后兩次提取時(shí)可一次性加入，收率90％。
B法二甲胺基硫代乙酰胺鹽酸鹽154g，溴代丙酮酸二乙酯195g，NaHCO3100g，乙醇1000ml，將上物混合后加熱4小時(shí)，加活性碳5g，脫色30分鐘過濾除鹽，蒸除部分溶劑，冷卻結(jié)晶，得產(chǎn)品，MP151.5-153.5攝氏度，收率85％。
將200ml T.H.F投入反應(yīng)瓶，再加KBH40.1M，攪拌1小時(shí)，慢慢加入AlCl30.1M，再攪0.5小時(shí)，然后25-30攝氏度之間加入0.1M的羧酸酯，加畢后于25-30攝氏度攪2小時(shí)，先升溫蒸出部分T.H.F后，再減壓蒸出T.H.F，然后加水100ml，用氯仿100ml分三次提出，通過板層分析純度，回收氯仿后，真空蒸餾，收集130-140攝氏度1-2mm/Hg餾份。
二、2，2-(二甲胺基甲基)4-(2-氨乙基硫甲基)噻唑的制法.
按2-(二甲胺基甲基)4-羧甲基噻唑∶鹽酸半胱胺∶36％濃鹽酸＝180∶160∶500投入反應(yīng)瓶，在微回流下反應(yīng)15小時(shí)，減壓蒸出部分鹽酸，然后加水100ml，用30％液堿堿化到PH10以上，用氯仿200ml分三次提取，合并氯仿液后，用0.3％食鹽水100ml×2，50ml×2提取4次，合并水提液，液相色譜測(cè)定含量，計(jì)算出總量，水層減壓蒸出到160-170ml時(shí)，收率80％。
三、尼扎替丁成品的制取上水提取液按1∶1.05摩爾加入2-甲硫基2-甲胺基硝基乙烯，于室溫?cái)?0小時(shí)，真空蒸去甲硫醇后加丙酮500ml，加熱溶解，再加活性碳2g，加熱回流30分鐘，趁熱過濾，濾液用熱丙酮洗滌，濾液冷卻到0攝氏度，加入晶種，再冷卻到-10攝氏度，攪4小時(shí)，過濾，濾餅用丙酮洗滌多次，到合格為止。
母液回收，母液減壓蒸干，然后加水500ml，用30％液堿使呈強(qiáng)堿性，用氯仿提三次，每次50ml，氯仿層呈糊狀，水層則為清液，合并氯仿層，用蒸餾水20ml洗一次，減壓回收氯仿后加無水乙醇50ml，活性碳2g，回流30分鐘趁熱過濾，濾液冷卻結(jié)晶，過濾，用丙酮洗滌，合并收率90％，純度99.5％。
權(quán)利要求
1.一種尼扎替丁的制備方法，其特征是具有如下工藝流程a、2-(二甲胺基甲基)4-羥甲基噻唑的制備將二甲胺基硫代乙酰胺鹽酸鹽與碳酸氫鈉投入甲苯中，于室溫?cái)嚢鑳尚r(shí)，過濾除鹽，料液中加1，3-二氯丙酮，微加熱攪拌使溶解，將此液放入滴液漏斗中；將甲苯與碳酸氫鈉投入反應(yīng)瓶中，升溫到55-60攝氏度，慢慢滴入前游離后的二甲胺基硫代乙酰胺與1，3-二氯丙酮的混合液，約3-4小時(shí)滴畢，然后在相同溫度下，保溫?cái)嚢?小時(shí)，冷卻過濾除鹽，加入等體積的石油醚，冷卻結(jié)晶，過濾得2-(二甲胺基甲基)4-氯甲基噻唑啉，收率90％；將過濾得到的濕品，加入KOH的水溶液，室溫?cái)嚢?小時(shí)，用氯仿分三次提取，合并氯仿提取液，用水洗一次，用無水硫酸鈉干燥氯仿液，用氣相色譜測(cè)定含量，計(jì)算出料的總量，按180∶500的濃鹽酸分三次提取，第一次用濃鹽酸總量的一半，在冷卻條件下慢慢滴入，后兩次提取時(shí)可一次性加入，收率90％；將T.H.F投入反應(yīng)瓶，再加KBH4，攪拌1小時(shí)，慢慢加入AlCl3，再攪0.5小時(shí)，然后25-30攝氏度之間加入羧酸酯，加畢后于25-30攝氏度攪2小時(shí)，先升溫蒸出部分T.H.F后，再減壓蒸出T.H.F，然后加水，用氯仿分三次提出，通過板層分析純度，回收氯仿后，真空蒸餾，收集130-140攝氏度1-2mm/Hg餾份；b、2，2-(二甲胺基甲基)4-(2-氨乙基硫甲基)噻唑的制備按2-(二甲胺基甲基)4-羥甲基噻唑∶鹽酸半胱胺∶36％濃鹽酸＝180∶160∶500的比例投入反應(yīng)瓶，在微回流下反應(yīng)15小時(shí)，減壓蒸出部分鹽酸，然后加水，用30％液堿堿化到PH10以上，用氯仿分三次提取，合并氯仿液后，用0.3％食鹽水提取4次，合并水提液，液相色譜測(cè)定含量，計(jì)算出總量，水層減壓蒸出，收率80％；c、尼扎替丁成品的制取上水提取液按1∶1.05摩爾加入2-甲硫基2-甲胺基硝基乙烯，于室溫?cái)?0小時(shí)，真空蒸去甲硫醇后加丙酮，加熱溶解，再加活性碳，加熱回流30分鐘，趁熱過濾，濾液用熱丙酮洗滌，濾液冷卻到0攝氏度，加入晶種，再冷卻到-10攝氏度，攪4小時(shí)，過濾，濾餅用丙酮洗滌多次，到合格為止；母液回收，母液減壓蒸干，然后加水，用30％液堿使呈強(qiáng)堿性，用氯仿提三次，氯仿層呈糊狀，水層則為清液，合并氯仿層，用蒸餾水洗一次，減壓回收氯仿后加無水乙醇、活性碳，回流30分鐘趁熱過濾，濾液冷卻結(jié)晶，過濾，用丙酮洗滌，合并收率90％。純度99.5％。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的尼扎替丁的制備方法，其特征是所述2-(二甲胺基甲基)4-羥甲基噻唑的制備還可以是二甲胺基硫代乙酰胺鹽酸鹽，溴代丙酮酸二乙酯，NaHCO3和乙醇混合后加熱4小時(shí)，加活性碳，脫色30分鐘過濾除鹽，蒸除部分溶劑，冷卻結(jié)晶，得產(chǎn)品，MP151.5-153.5攝氏度，收率85％。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種尼扎替丁的制備方法。具有如下工藝流程a、2－(二甲胺基甲基)4－羥甲基噻唑的制備，b、2，2－(二甲胺基甲基)4－(2－氨乙基硫甲基)噻唑的制備，c、尼扎替丁成品的制取。在1，3－二氯丙酮與游離的二甲胺基硫代乙酰胺混合滴入反應(yīng)溶液，2－(二甲胺基甲基)4－羥甲基噻唑，通過氯仿或甲苯及其它溶劑提取后，通過蒸除溶劑后或用濃鹽酸提取，不經(jīng)減壓蒸餾，直接投入下步與半胱胺鹽酸鹽進(jìn)行反應(yīng)；在尼扎替丁結(jié)晶后，母液中再回收尼扎替丁，既簡(jiǎn)便質(zhì)量又好，用KBH
文檔編號(hào)A61P1/00GK1397553SQ0213812
公開日2003年2月19日 申請(qǐng)日期2002年8月19日 優(yōu)先權(quán)日2002年8月19日
發(fā)明者卞路聲 申請(qǐng)人:卞路聲