專利名稱：用于小動(dòng)物的可注射獸醫(yī)合成物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及非類固醇類抗炎藥(NSAIDs)的使用，特別涉及適于注射的該類藥物的溶液制劑，尤其涉及在用于治療諸如同伴動(dòng)物等小動(dòng)物的獸用藥物中的使用。
背景技術(shù)：
非類固醇類抗炎藥(NSAIDs)廣泛用作獸類和人類的消炎和鎮(zhèn)痛藥物。該類藥物通常具有羧酸及其衍生物的功能。該非類固醇類抗炎藥包括卡洛芬、布洛芬、酮基布洛芬、苯惡洛芬、萘普生、舒林酸、佐美酸、芬氯酸、氨克酚酸、異丁芬酸、氟尼辛以及吲哚美辛等。不經(jīng)腸道地?cái)z入這些成分可能帶來(lái)局部刺激及誘導(dǎo)溶血副作用方面的問(wèn)題。
在EP-A-0280887專利中，F(xiàn)erro及Steffen教授了一種非類固醇類抗炎藥的制劑，其中利用膽烷酸鹽以及適量的脂類，在水系中形成混合膠態(tài)離子。當(dāng)通過(guò)注射攝入到狗體內(nèi)時(shí)，這些合成物與傳統(tǒng)制劑相比具有較低的副作用。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的一個(gè)目的是提供一種適于注射的非類固醇類抗炎藥的新藥物制劑。本發(fā)明進(jìn)一步的目的是提供適于無(wú)痛治療小動(dòng)物，尤其是同伴動(dòng)物的藥物制劑。
很驚喜地發(fā)現(xiàn)非類固醇類抗炎藥，更好的是卡洛芬(6-氯-α-甲基-咔唑-2-乙酸)或其鹽，尤其是精氨酸或賴氨酸鹽形態(tài)的卡洛芬，可通過(guò)使用適當(dāng)?shù)乃幱每沙惺艿暮铣删酆衔飫﹣?lái)制備水系制劑，從而避免或至少極大地減少傳統(tǒng)的該類藥物制劑的局部刺激和溶血的問(wèn)題。
因此，通過(guò)本發(fā)明可實(shí)現(xiàn)前述的目的，本發(fā)明提供了一種獸醫(yī)用可注射水合成物，其包括有效劑量的非類固醇類抗炎化合物以及生理可承受的氧化聚合表面活性劑。
本發(fā)明實(shí)現(xiàn)了室溫下的增強(qiáng)的穩(wěn)定性，與使用現(xiàn)有膽烷酸/脂類溶解方法相比，可獲得更好的技術(shù)效果。
根據(jù)后面的例子中所示出的一種含有卡洛芬或其生理可承受鹽作為活性成分的合成物，聚氧丙烯/聚氧乙烯成塊共聚物(泊洛沙姆)或其衍生物是適于本發(fā)明目的的一種優(yōu)選聚合物劑。該溶液特別適用于獸醫(yī)藥物，以實(shí)現(xiàn)止痛、退熱以及消炎等多種目的，例如治療馬的骨質(zhì)疏松和內(nèi)臟疼痛，貓和狗的手術(shù)前、后疼痛，以及與呼吸疾病相關(guān)的急性炎癥等。
本發(fā)明的注射溶液中包含的非類固醇類抗炎藥的量可在較寬的限制范圍內(nèi)變化，例如從0.5％到30％(w/v)，其依賴于治療對(duì)象需達(dá)到的治療效果。泊洛沙姆的量也可在較寬的限制范圍內(nèi)變化，例如0.5％到20％(w/v)，給定制劑的最高含量由粘稠狀況決定。在通常使用中，該溶液可由皮下注射器注射。
本發(fā)明提供了另一種形式的非類固醇類抗炎藥水溶液，它以適于非腸道的攝入動(dòng)物或人、尤其是如貓和狗等同伴動(dòng)物藥物形態(tài)存在。本發(fā)明的該合成物提供了比EP-0280887專利更簡(jiǎn)單的無(wú)需脂質(zhì)和膽烷酸的制劑。該更簡(jiǎn)單的制劑的進(jìn)一步的特點(diǎn)是其可保持穩(wěn)定，不會(huì)出現(xiàn)沉淀或渾濁，并且其可在室溫下保存，而與之相對(duì)，膽烷酸/脂類的制劑通常需要冷凍保存(2-8攝氏度)。
非類固醇類抗炎化合物的含量可為2.5％到7.5％(w/v)或更多，較優(yōu)的為2.5％到5％(w/v)。然而，本領(lǐng)域人員可理解的是，如果給料容積中的小容積變化并不明顯，則可以使用一個(gè)比0.25％(w/v)低的有用范圍，例如在使用諸如卡洛芬等非類固醇類抗炎化合物治療貓科動(dòng)物時(shí)。
其中，精氨酸的含量約為1％到20％(w/v)。
其中，泊洛沙姆一般可用以下公式表示HO(CH2CH2O)X(CCH3HCH2O)Y(CH2CH2)zH，其中X，Y和Z為獨(dú)立地和選擇地控制變量。這些變量X，Y和Z分別可為2到128間的所有數(shù)字，并代表因商業(yè)來(lái)源不同而有微小差異的目標(biāo)值。一較優(yōu)的泊洛沙姆的例子可以是HO(CH2CH2O)75(CCH3HCH2O)30(CH2CH2)75H。
本發(fā)明提供了一種可注射水合成物，包括含量至少為0.25％、較優(yōu)為0.5％到30％(w/v)的卡洛芬或其生理可承受的鹽，含量為0.5％到20％(w/v)的、從聚氧丙烯/聚氧乙烯成塊共聚物組中選出的聚合體，防腐劑，以及足夠的供注射的水。
根據(jù)本發(fā)明，還提供了一種制造室溫下穩(wěn)定的獸醫(yī)用可注射的水溶液的方法，包括將卡洛芬或其生理可承受的鹽與泊洛沙姆混合，再加入足夠多的注射用水。另外，還可包括防腐劑。較優(yōu)地，泊洛沙姆為HO(CH2CH2O)75(CCH3HCH2O)30(CH2CH2)75H。
此外，本發(fā)明還涉及使用聚氧丙烯/聚氧乙烯成塊共聚物以生產(chǎn)不錯(cuò)的非固醇化合物的注射水溶液。


下面將結(jié)合附圖及實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步說(shuō)明。
圖1為在皮下注射劑量現(xiàn)有的卡洛芬后血漿的平均濃度，以及注射在實(shí)例中給出的制劑后血漿的平均濃度的對(duì)比圖。
具體實(shí)施例方式
現(xiàn)在將結(jié)合附圖通過(guò)示意性的例子進(jìn)一步描述本發(fā)明，所述附圖示出了在注射本發(fā)明的制劑后，狗的血漿中的卡洛芬含量水平的數(shù)據(jù)。
實(shí)例1一種適當(dāng)?shù)目宸抑苿谠搶?shí)施例中作為精氨酸鹽提供，可通過(guò)以下步驟制備按照標(biāo)準(zhǔn)工業(yè)流程將下述成分放置在一起，形成混合物，所述混合物在加適量的注射用水后達(dá)到注射用量卡洛芬5.0％(w/v)L-精氨酸EP 3.1％(w/v)普洛沙姆F68(泊洛沙姆188，NF，EP)5.0％(w/v)羥苯甲酯M(BP，EP，USP/NF)0.15％(w/v)(防腐劑)注射用水加至100％(w/v)
其他適于制劑的實(shí)例包括實(shí)例2卡洛芬5.0％(w/v)L-精氨酸EP 3％(w/v)普洛沙姆F68(泊洛沙姆188，NF，EP)10％(w/v)丙二醇20％(w/v)注射用水加至100％(w/v)實(shí)例3卡洛芬5.0％(w/v)L-精氨酸EP 3％(w/v)普洛沙姆F68(泊洛沙姆188，NF，EP)2.4％(w/v)丙二醇20％(w/v)注射用水加至100％(w/v)實(shí)例4卡洛芬5.0％(w/v)L-精氨酸EP 3％(w/v)普洛沙姆F68(泊洛沙姆188，NF，EP)12％(w/v)丙二醇20％(w/v)注射用水加至100％(w/v)
實(shí)例5卡洛芬5.0％(w/v)L-精氨酸EP 3％(w/v)普洛沙姆F68(泊洛沙姆188，NF，EP)3.5％(w/v)丙二醇20％(w/v)注射用水加至100％(w/v)實(shí)例6卡洛芬5.0％(w/v)L-精氨酸EP 3.1％(w/v)普洛沙姆F68(泊洛沙姆188，NF，EP)5％(w/v)丙二醇20％(w/v)注射用水加至100％(w/v)實(shí)例7卡洛芬5.0％(w/v)L-精氨酸EP 3.1％(w/v)普洛沙姆F68(泊洛沙姆188，NF，EP)5％(w/v)注射用水加至100％(w/v)實(shí)例8
卡洛芬5.0％(w/v)L-精氨酸EP 3.1％(w/v)普洛沙姆F68(泊洛沙姆188，NF，EP)7％(w/v)丙二醇20％(w/v)注射用水加至100％(w/v)實(shí)例9卡洛芬5.0％(w/v)L-精氨酸EP 3.1％(w/v)普洛沙姆F68(泊洛沙姆188，NF，EP)5％(w/v)苯甲醇1％(w/v)注射用水加至100％(w/v)實(shí)例10卡洛芬5.0％(w/v)L-精氨酸EP 3.1％(w/v)普洛沙姆F68(泊洛沙姆188，NF，EP)6％(w/v)注射用水加至100％(w/v)實(shí)例11卡洛芬5.0％(w/v)L-精氨酸EP 3％(w/v)
普洛沙姆F68(泊洛沙姆188，NF，EP)5％(w/v)苯甲醇1％(w/v)注射用水加至100％(w/v)實(shí)例12卡洛芬5.0％(w/v)L-精氨酸EP 3.1％(w/v)普洛沙姆F68(泊洛沙姆188，NF，EP)5％(w/v)苯甲醇0.3％(w/v)注射用水加至100％(w/v)實(shí)例13卡洛芬5.0％(w/v)L-精氨酸EP 2.7％(w/v)普洛沙姆F68(泊洛沙姆188，NF，EP)5％(w/v)苯甲醇1％(w/v)注射用水加至100％(w/v)實(shí)例14卡洛芬5.0％(w/v)L-精氨酸EP 3.3％(w/v)普洛沙姆F68(泊洛沙姆188，NF，EP)5％(w/v)
苯甲醇1％(w/v)注射用水加至100％(w/v)實(shí)例15卡洛芬5.0％(w/v)L-精氨酸EP 3.1％(w/v)普洛沙姆F68(泊洛沙姆188，NF，EP)5％(w/v)苯甲醇1％(w/v)SFS 0.25％(w/v)注射用水加至100％(w/v)實(shí)例16卡洛芬5.0％(w/v)L-精氨酸EP 3.1％(w/v)普洛沙姆F68(泊洛沙姆188，NF，EP)5％(w/v)苯甲醇1％(w/v)SFS 0.1％(w/v)注射用水加至100％(w/v)實(shí)例17卡洛芬5.0％(w/v)L-精氨酸EP 3.1％(w/v)
普洛沙姆F68(泊洛沙姆188，NF，EP)5％(w/v)苯甲醇1％(w/v)SFS 0.4％(w/v)注射用水加至100％(w/v)實(shí)例18卡洛芬5.0％(w/v)L-精氨酸EP 2.5％(w/v)普洛沙姆F68(泊洛沙姆188，NF，EP)5％(w/v)苯甲醇1％(w/v)SFS 0.25％(w/v)注射用水加至100％(w/v)實(shí)例19卡洛芬5.0％(w/v)L-精氨酸EP 3.1％(w/v)普洛沙姆F68(泊洛沙姆188，NF，EP)3％(w/v)苯甲醇1％(w/v)SFS 0.25％(w/v)注射用水加至100％(w/v)以下示出了未獲得滿意的商業(yè)目的之制劑的例子
比較實(shí)例1卡洛芬5.0％(w/v)L-精氨酸EP 3％(w/v)普洛沙姆F68(泊洛沙姆188，NF，EP)20％(w/v)丙二醇20％(w/v)注射用水加至100％(w/v)比較實(shí)例2卡洛芬5.0％(w/v)L-精氨酸EP 3.1％(w/v)普洛沙姆F68(泊洛沙姆188，NF，EP)2％(w/v)苯甲醇1％(w/v)SFS 0.25％(w/v)注射用水加至100％(w/v)還使用現(xiàn)有技術(shù)的制劑(來(lái)自EP0280887)做了一個(gè)比較，所述比較制劑包括約26％(w/v)的膽烷酸和卵磷脂，與卡洛芬制劑具有類似濃度。該制劑證明與前述膽烷酸/脂質(zhì)制劑等同，但使用了僅5％(w/v)的本發(fā)明的聚合活性表面劑添加劑。本發(fā)明的該合成物可充分地減少注入治療目標(biāo)體內(nèi)地輔助配合劑的負(fù)擔(dān)。還可發(fā)現(xiàn)該制劑具有較低的副作用，且在觀察相關(guān)狗時(shí)沒(méi)有發(fā)現(xiàn)諸如膨脹、硬化、軟化、發(fā)熱、發(fā)紅或疼痛等注射部位反應(yīng)。
根據(jù)本發(fā)明的合成物的進(jìn)一步的好處是其室溫下的穩(wěn)定性。大量實(shí)例中給出的制劑在環(huán)境溫度下被觀察了11個(gè)月，而沒(méi)有發(fā)現(xiàn)藥效損失。這些被化驗(yàn)的實(shí)例在生產(chǎn)時(shí)包括5.16％的卡洛芬，7個(gè)月之后為5.10％，而11個(gè)月后為5.26％，這些表面的不同是由于微小的水分損失。如今可用的制劑通常需要控制在2-8攝氏度冷藏，即需要冰箱、冷凍室或冷藏箱存儲(chǔ)。
為了評(píng)估在狗體內(nèi)注射劑量大約為4mg/kg的根據(jù)實(shí)例的合成物后狗體內(nèi)的卡洛芬的含量水平，采用了一個(gè)研究，以比較注射現(xiàn)有的同類產(chǎn)品后的效果。
藥物動(dòng)力學(xué)的研究結(jié)果被列于以下的表中，并顯示于圖1的圖中。該表對(duì)比在皮下注射劑量約4mg/kg的現(xiàn)有的卡洛芬后血漿的平均濃度，以及注射在上述實(shí)例中給出的制劑后血漿的平均濃度。這些結(jié)果的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析證實(shí)符合歐洲指導(dǎo)方針(European Guidelines)的生物等值(EMEA/CVMP/016-00/Final第8欄)。
表1


權(quán)利要求
1.一種獸醫(yī)用可注射水合成物，其特征在于，包括含量約0.5到30％((w/v))的非類固醇類抗炎化合物，以及含量約0.5到20％((w/v))的生理可承受氧化聚合表面活性劑。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的可注射水合成物，其特征在于，所述非類固醇類抗炎化合物是從以下組分中選擇的卡洛芬、布洛芬、酮基布洛芬、苯惡洛芬、萘普生、舒林酸、佐美酸、芬氯酸、氨克酚酸、異丁芬酸、氟尼辛以及吲哚美辛。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的可注射水合成物，其特征在于，所述非類固醇類抗炎化合物為卡洛芬(6-氯-α-甲基-咔唑-2-乙酸)或其生理可承受的鹽。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的可注射水合成物，其特征在于，所述卡洛芬鹽為精氨酸鹽形態(tài)。
5.根據(jù)權(quán)利要求3所述的可注射水合成物，其特征在于，所述卡洛芬鹽為賴氨酸鹽形態(tài)。
6.根據(jù)權(quán)利要求1到3中任一項(xiàng)所述的可注射水合成物，其特征在于，所述非類固醇類抗炎化合物的含量約為2.5％到7.5％(w/v)。
7.根據(jù)權(quán)利要求1到3中任一項(xiàng)所述的可注射水合成物，其特征在于，所述非類固醇類抗炎化合物的含量約為2.5％到5％(w/v)。
8.根據(jù)權(quán)利要求1到7中任一項(xiàng)所述的可注射水合成物，其特征在于，其中包括含量約為1到20％(w/v)的精氨酸。
9.一種獸醫(yī)用可注射水合成物，其特征在于，包括含量至少為0.25％((w/v)的最好為卡洛芬的非類固醇類抗炎化合物，以及含量約為0.5到20％的生理可承受氧化聚合表面活性劑。
10.根據(jù)權(quán)利要求1到9中任一項(xiàng)所述的可注射水合成物，其特征在于，所述氧化聚合表面活性劑是從聚氧丙烯/聚氧乙烯成塊共聚物(泊洛沙姆)或其衍生物中選擇的。
11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的可注射水合成物，其特征在于，所述泊洛沙姆的含量約為2到12％((w/v)。
12.根據(jù)權(quán)利要求10所述的可注射水合成物，其特征在于，所述泊洛沙姆中包含有機(jī)溶劑。
13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的可注射水合成物，其特征在于，所述有機(jī)溶劑的含量范圍為0.5到20％(w/v)。
14.根據(jù)權(quán)利要求12或13所述的可注射水合成物，其特征在于，所述泊洛沙姆的含量為1％到12％(w/v)。
15.根據(jù)權(quán)利要求10到14所述可注射水合成物，其特征在于，所述泊洛沙姆為HO(CH2CH2O)X(CCH3HCH2O)Y(CH2CH2)ZH，其中X約為75，Y約為30，Z約為75。
16.一種獸醫(yī)用可注射水合成物，其特征在于，包括含量約為0.25％到30％(w/v)的卡洛芬精氨酸鹽，以及含量約為0.5到20％(w/v)的泊洛沙姆。
17.根據(jù)權(quán)利要求16所述的獸醫(yī)用可注射水合成物，其特征在于，包括含量為1到20％(w/v)的精氨酸。
18.一種可注射水合成物，其特征在于，包括含量為0.25％到30％(w/v)的卡洛芬或其生理可承受鹽，含量為0.5％到20％(w/v)的從聚氧丙烯/聚氧乙烯成塊共聚物中選出的聚合物，防腐劑，以及足夠注射的水。
19.一種制造在室溫下穩(wěn)定的獸醫(yī)用可注射水合成物的方法，其特征在于，包括將有效劑量的卡洛芬或其生理可承受鹽與泊洛沙姆混在一起，再加入足夠多的注射用水。
20.根據(jù)權(quán)利要求19所述的方法，其特征在于，所述泊洛沙姆為HO(CH2CH2O)X(CCH3HCH2O)Y(CH2CH2)ZH，其中X約為75，Y約為30，Z約為75。
21.根據(jù)權(quán)利要求19或20所述的制造可注射水合成物的方法，其特征在于，還包括加入防腐劑的步驟。
22.一種根據(jù)本發(fā)明實(shí)例1到19中的任何一個(gè)所制成的獸醫(yī)用可注射水合成物。
23.一種按本發(fā)明實(shí)例1中的充分描述制造可注射水合成物的方法。
24.用于制造局部可容忍的非類固醇成分含水注射液的聚氧丙烯/聚氧乙烯成塊共聚物的使用。
全文摘要
一種獸醫(yī)用可注射的水溶液，包括含量約為0.25到30％(w/v)的非類固醇類抗炎化合物，以及含量約為0.5到20％(w/v)的生理可承受的氧化聚合表面活性劑。
文檔編號(hào)A61K9/08GK1646169SQ03807580
公開(kāi)日2005年7月27日 申請(qǐng)日期2003年3月31日 優(yōu)先權(quán)日2002年4月2日
發(fā)明者威廉·布萊克利, 莉蓮·克羅米, 肖恩·達(dá)菲 申請(qǐng)人:諾布魯克實(shí)驗(yàn)有限公司