專利名稱：控制釋放鎮(zhèn)痛劑懸液的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種控制釋放藥用制劑，適用于將活性成分(如鎮(zhèn)痛藥等)以液體藥劑形式給藥。
背景技術(shù)：
用于治療疼痛、炎癥和發(fā)熱的治療劑，包括鎮(zhèn)痛藥、抗炎藥和退熱藥。非類固醇類的抗炎藥(NSAID類)屬于這類治療劑的一種。它們包括丙酸衍生物、乙酸衍生物、滅酸衍生物、聯(lián)苯基羧酸衍生物，苯并噻嗪類和環(huán)氧化酶2(COX-2)選擇性NSAID。
丙酸類包括如布洛芬、甲氧萘丙酸和酮基布洛芬。尤其是布洛芬，是一種廣泛使用的、常見(jiàn)的NSAID，能夠止痛、退熱。多年來(lái)它可以非處方藥物形式購(gòu)得。布洛芬的化學(xué)名為2-(4-異丁基苯基)-丙酸。
NSAID的典型施用法為每日1至4次，日劑量范圍在約50-2000毫克，優(yōu)選約100-1600毫克，最優(yōu)選約200-1200毫克。
乙酰對(duì)氨基酚是一種常見(jiàn)的鎮(zhèn)痛劑，日劑量范圍為約325-4000毫克，優(yōu)選約650-4000毫克。1893年，Van Mering將乙酰對(duì)氨基酚首次用作藥物使用，然而從1949開(kāi)始，它才作為阿司匹林的有效替代物，廣泛用作非處方的止痛劑。乙酰對(duì)氨基酚(APAP)的藥理在B.Ameer等，Ann.Int.Med.87，202(1977)中進(jìn)行了綜述?？紤]到APAP廣泛的使用及其制造量，其制造和作為止痛劑的使用為本領(lǐng)域普通技術(shù)人員所熟悉。
已知有在12小時(shí)或24小時(shí)內(nèi)，多劑量施用NSAID類、乙酰對(duì)氨基酚以及其它藥物。例如，已知有在12至24小時(shí)內(nèi)，多劑量施用等量的布洛芬。此外，已知有施用較高起始劑量，而后施用較低的維持劑量。參見(jiàn)，如，Palmisano等，Advances inTherapy，Vol.5，No.4，7月/8月1988(使用多重劑量的酮基布洛芬(起始劑量為150mg，而后后續(xù)的劑量為75mg)和布洛芬(起始劑量為800mg，而后施用后續(xù)劑量為400mg))。
尤其是在口服的鎮(zhèn)痛藥方面，人們?yōu)榱搜娱L(zhǎng)療效的持續(xù)時(shí)間，開(kāi)發(fā)了能夠每日服用1次的控釋制劑。每日只服用一次，有利于提高患者在治療中服用推薦藥量的合作性。
長(zhǎng)久以來(lái)，控釋藥用制劑被用于優(yōu)化藥物傳遞及增強(qiáng)患者合作性，尤其是通過(guò)減少患者每日所需服用的藥劑數(shù)。為了達(dá)到此目的，常需要降低藥物或其它活性成分從藥劑中釋放至患者的腸胃(“g.i.”)液的釋放速率，尤其是為了使藥物在體內(nèi)的作用延長(zhǎng)。
口服藥到達(dá)體內(nèi)的作用位點(diǎn)的速率依賴于許多種因素，包括藥物通過(guò)腸胃道粘膜吸收至血液中的吸收速率和吸收量。然而，藥物必須首先溶解在腸胃液中，才能被吸收進(jìn)入血液。對(duì)于許多藥物來(lái)說(shuō)，被腸胃道膜吸收的速度要比其在腸胃液中溶出的速度更快，因而使藥物的溶出速度成為藥物吸收的限速步驟。因此，藥物研究人員可以通過(guò)改變藥物的溶出速率，來(lái)有效地控制藥物的吸收至血液的速率。
同樣特別需要一種藥用制劑，用于傳遞一種以上的藥物，且每種藥物的吸收速率都經(jīng)過(guò)改良調(diào)整。由于藥物的治療起效時(shí)間和療效持續(xù)時(shí)間差異很大，其各自的吸收、分布、代謝和消除也有很大差異，常常需要以不同方式調(diào)整不同藥物的釋放，或使藥劑中的第一種藥物立即釋放，而第二種藥物以“調(diào)整”的方式釋放，如延遲或受控釋放。
藥劑以受控速率傳遞藥物的常見(jiàn)機(jī)制(如持續(xù)釋放、長(zhǎng)效釋放、延長(zhǎng)釋放和延遲釋放等)包括擴(kuò)散、侵蝕和滲透。實(shí)際應(yīng)用中，常設(shè)計(jì)綜合應(yīng)用上述機(jī)制的藥劑，從而實(shí)現(xiàn)某一具體活性成分按照所需的特定控釋方案釋放。
不利的是，多種控釋的固體藥劑，其單位劑量的最終尺寸和重量較大。這類藥劑的施用會(huì)帶來(lái)問(wèn)題，尤其是對(duì)那些吞咽困難的患者，例如兒童和老年人。因此，進(jìn)一步需要提供這樣的控釋藥物，它或是可咀嚼或可口部崩解的固體形式、或是液體形式。對(duì)于許多病人來(lái)說(shuō)，更優(yōu)選液體口服藥劑，因?yàn)樗鼈兛刹唤?jīng)額外的咀嚼步驟直接吞咽。
多年來(lái)液體口服藥劑常用于傳遞即刻釋放型的藥物。參見(jiàn)如美國(guó)專利5,374,659、4,788,220、4,975,465和5,183,829。然而，將控釋藥物摻入液體藥劑中，為藥物配制帶來(lái)巨大的挑戰(zhàn)。具體的是，一般使用帶包衣的或化學(xué)鍵合的顆粒來(lái)運(yùn)送藥物的調(diào)整釋放部分。這類顆粒的性質(zhì)，必須與用于懸浮它們的液體賦形劑的性質(zhì)相匹配，從而使顆粒保持均勻分散的狀態(tài)。一個(gè)具體的挑戰(zhàn)是，防止在患者服藥前，藥物在液體藥劑的貯存過(guò)程中過(guò)早地從懸浮粒子中釋放。此外，在配制一種口服的液體控釋懸液產(chǎn)品時(shí)，在液體藥劑貯存期內(nèi)保持所需要的藥劑溶出模式和所需的藥劑均一度，也是一大挑戰(zhàn)。
在美國(guó)專利5,527,545中，活性成份顆粒依次包裹了4層包衣，從而維持液體懸液中的藥劑的釋放特性。然而，多重包被步驟不僅增加了總體成本和產(chǎn)品生產(chǎn)周期，而且所得的藥劑還無(wú)法對(duì)使用者提供即刻釋放劑型藥物。
因此，更需要有一種帶有可懸浮的活性成分(如止痛劑)的液體控釋藥劑，它不僅口感好，而且以穩(wěn)定形式存在，從而確保在施用后按照所需方案釋放。因此更需要有這樣的一種鎮(zhèn)痛劑懸液產(chǎn)品，它能給患者提供即刻釋放劑型與持續(xù)釋放劑型的鎮(zhèn)痛劑。
發(fā)明簡(jiǎn)述本發(fā)明提供一種藥用制劑，適用于以液體懸液形式施用NSAID類和/或乙酰對(duì)氨基酚，所述藥劑包括以下物質(zhì)、由以下物質(zhì)組成和/或基本由以下物質(zhì)組成a)第一部分包含NSAID和/或乙酰對(duì)氨基酚，在藥劑接觸溶解介質(zhì)時(shí)，所述NSAID和/或乙酰對(duì)氨基酚基本上即刻地自藥劑中釋放；和b)第二部分，包含NSAID和/或乙酰對(duì)氨基酚的顆粒，在藥劑接觸溶解介質(zhì)時(shí)，所述NSAID和/或乙酰對(duì)氨基酚以受控的方式自顆粒中釋放。
其中所述藥用制劑的療效可以持續(xù)到施用后至少8小時(shí)。
本發(fā)明另一個(gè)實(shí)施方案涉及一種液體懸液藥劑，包括以下物質(zhì)、由以下物質(zhì)組成和/或基本由以下物質(zhì)組成a)第一部分包含NSAID和/或乙酰對(duì)氨基酚，在藥劑接觸溶解介質(zhì)時(shí)，所述NSAID和/或乙酰對(duì)氨基酚基本上即刻地自藥劑中釋放；b)第二部分，包含NSAID和/或乙酰對(duì)氨基酚的顆粒，在藥劑接觸溶解介質(zhì)時(shí)，所述NSAID和/或乙酰對(duì)氨基酚以受控的方式自顆粒中釋放；以及c)水，或水和藥學(xué)可接受的水溶性共溶劑的混合物，所述水溶性共溶劑選自乙二醇、乙醇和丙三醇，其中所述藥劑具有的療效可以持續(xù)到施用后至少12小時(shí)。
本發(fā)明另一個(gè)實(shí)施方案涉及一種將乙酰對(duì)氨基酚和/或NSAID的藥用制劑施用于需治療的哺乳動(dòng)物的方法，所述方法包括以下步驟、由以下步驟組成和/或基本由以下步驟組成對(duì)哺乳動(dòng)物施用藥劑，從而使所述哺乳動(dòng)物在所述12小時(shí)時(shí)間的一開(kāi)始時(shí)，就接受即刻釋放劑型的所述乙酰對(duì)氨基酚和/或NSAID；及在施用藥劑后的12小時(shí)期間，接受受控釋放劑型的乙酰對(duì)氨基酚和/或NSAID，其中在所述的12小時(shí)期間，不再次施用乙酰對(duì)氨基酚和/或NSAID。
本發(fā)明另一個(gè)實(shí)施方案涉及一種藥用液體懸液藥劑，包括以下物質(zhì)、由以下物質(zhì)組成和/或基本由以下物質(zhì)組成一種NSAID和/或乙酰對(duì)氨基酚的顆粒，所述顆?；居梢粚涌蒯尳M合物包被，其中所述藥用液體懸液藥劑的藥效持續(xù)至最初對(duì)哺乳動(dòng)物施用后至少約8小時(shí)。
本發(fā)明另一個(gè)實(shí)施方案涉及一種藥用液體懸液藥劑包括以下物質(zhì)、由以下物質(zhì)組成和/或基本由以下物質(zhì)組成a)包含NSAID和/或乙酰對(duì)氨基酚的顆粒，所述顆?；居?層控釋包衣包覆；和b)水、或水和藥學(xué)可接受的水溶性共溶劑的混合物，所述水溶性共溶劑選自乙二醇、乙醇和丙三醇，其中所述藥用制劑的藥效可以持續(xù)到施用后至少約8小時(shí)。
本發(fā)明另一個(gè)實(shí)施方案涉及一種將乙酰對(duì)氨基酚和/或NSAID的液體懸液藥用制劑施用于需治療的哺乳動(dòng)物的方法，所述方式包括以下步驟、由以下步驟組成和/或基本由以下步驟組成對(duì)哺乳動(dòng)物施用所述藥劑，從而使該哺乳動(dòng)物在施用所述藥劑后的約12小時(shí)時(shí)間內(nèi)，接受受控釋放劑型的所述乙酰對(duì)氨基酚和/或NSAID，其中在所述的12小時(shí)時(shí)間內(nèi)，不再次施用乙酰對(duì)氨基酚和/或NSAID。
本發(fā)明另一個(gè)實(shí)施方案涉及一種藥用液體懸液藥劑，包括以下物質(zhì)、由以下物質(zhì)組成和/或基本由以下物質(zhì)組成包含NSAID和/或乙酰對(duì)氨基酚的顆粒，所述顆粒基本由一層控釋組合物包被，所述控釋組合物由以控釋組合物總重量計(jì)約0％-90％的不溶性成膜聚合物，以及約0％-10％的腸溶聚合物組成；和b)水，或水和藥學(xué)可接受的水溶性共溶劑的混合物，所述水溶性共溶劑選自乙二醇、乙醇和丙三醇，其中所述藥用制劑的藥效可以持續(xù)到施用后至少約12小時(shí)。


圖1為描述包含即刻釋放劑型和控釋劑型的布洛芬的液體懸液藥劑的活性成分釋放(mg)和時(shí)間(小時(shí))的關(guān)系圖。
圖2為描述只包含控釋劑型的布洛芬的液體懸液藥劑的活性成分釋放(mg)和時(shí)間(小時(shí))的關(guān)系圖。
具體實(shí)施例方式
這里使用的術(shù)語(yǔ)“基本包覆”或“基本連續(xù)”是指包衣一般為連續(xù)的，并一般整體地覆蓋核心或下層，所以幾乎沒(méi)有活性組分或下層暴露在外。
這里使用的“ATDAIRD”一詞指一種有效即刻釋放劑型的具體活性成分的平均療效持續(xù)時(shí)間。例如，即刻釋放劑型的布洛芬或酮基布洛芬的典型的作用持續(xù)時(shí)間，即療效期，為4-6小時(shí)。因此，布洛芬或酮基布洛芬的ATDAIRD是5小時(shí)。即刻釋放劑型的甲氧萘丙酸典型的作用持續(xù)時(shí)間為約8-12小時(shí)。因此甲氧萘丙酸的ATDAIRD為10小時(shí)。具體活性成分的療效持續(xù)時(shí)間可通過(guò)含有具體活性成分的即刻釋放產(chǎn)品標(biāo)貼上的用藥說(shuō)明來(lái)容易地確定。
這里使用的“調(diào)整釋放”一詞適用于活性成份在溶解介質(zhì)(如腸胃液)中的釋放和溶出方式的調(diào)整。以經(jīng)調(diào)整的方式釋放的一種或多種活性成分，可包括如藥劑、包衣、或顆粒、或在它們中的任何部分，如分散于液體懸浮介質(zhì)中的顆粒。調(diào)整釋放的類型包括1)控釋；或2)延遲釋放?！翱蒯尅笔侵福┯煤?，活性成份以一種基本連續(xù)的、規(guī)律的方式從藥劑中釋放，且活性成分從藥劑中完全釋放(即排出)的時(shí)間，要比其從相應(yīng)的即刻釋放劑型中完全釋放更長(zhǎng)?？蒯尩念愋桶ㄩL(zhǎng)效釋放、持續(xù)釋放、延長(zhǎng)釋放及其類似?！把舆t釋放”是指，施用后至少一段時(shí)間內(nèi)，活性成份并不從藥劑中釋放。
這里使用的“溶解介質(zhì)”指任何適用于溶解本發(fā)明懸浮藥劑的液體環(huán)境，例如，用以測(cè)試產(chǎn)品的體外溶解介質(zhì)，或胃腸液。適合用于測(cè)試本發(fā)明懸浮藥劑中一種或多種活性成分溶出情況的體外溶解介質(zhì)包括USP 23(1995)第786頁(yè)所述的那些，此處引用以作參考。
本發(fā)明實(shí)施方案之一涉及一種控釋藥用制劑，其適合于以液體懸液形式施用活性成分，包含a)即刻釋放部分，例如包含至少一種活性成分的部分，所述活性成分從藥劑中立即釋放；和b)受控釋放部分，例如包含至少一種活性成分的部分，所述活性成分在首次給藥后的一段受控時(shí)間(例如約4-12小時(shí))內(nèi)，從藥劑中以基本連續(xù)的方式釋放進(jìn)入血液。本發(fā)明中“即刻釋放(速釋)”表示所述至少一種活性成分的釋放特征符合USP關(guān)于含該活性成分的速釋片劑的說(shuō)明。例如，就對(duì)乙酰氨基酚片劑而言，USP 24記載在pH5.8的磷酸緩沖液中，用2型USP儀(槳式)，轉(zhuǎn)速50rpm，在給藥后30分鐘內(nèi)，藥劑中的對(duì)乙酰氨基酚至少80％溶出；對(duì)布洛芬片劑而言，USP 24記載在pH7.2的磷酸緩沖液中，用2型USP儀(槳式)，轉(zhuǎn)速50rpm，在給藥后60分鐘內(nèi)，藥劑中的布洛芬至少80％溶出。參見(jiàn)USP 24，2000版，19-20和856(1999)。此外，可用pH5.6的乙酸緩沖液、2型USP儀(槳式)、轉(zhuǎn)速50rpm研究布洛芬懸浮液的溶出，即釋劑型在給藥后60分鐘內(nèi)，所含的布洛芬80％溶出。
即釋部分可含一種或多種以分子水平分散(例如熔融或溶解)在藥劑中的活性成分，或者，活性成分可以為帶包衣或無(wú)包衣顆粒形式。在活性成分為顆粒形式的實(shí)施方案中，顆粒(帶包衣或無(wú)包衣)的平均粒徑約為1-2000微米。一個(gè)實(shí)施方案中，所述顆粒為平均粒徑約1-300微米的晶體。另一實(shí)施方案中，所述顆粒為平均粒徑約25-2000微米的細(xì)粒或丸粒，例如粒徑約25-1000微米或25-400微米。
控釋部分包含至少一種具控釋特性的復(fù)合微粒形式的活性成分。在一實(shí)施方案中，控釋部分顆粒的核心可由純凈晶體形式的活性成分構(gòu)成，所述核心基本被控釋組合物包覆。任選地，顆粒核心可由一種或多種活性成份及可選成份組成的顆粒的混合物組成，所述可選成分為本領(lǐng)域熟知的粘合劑、輔料和其類似物等，這類顆粒也基本由控釋組合物包覆。在另一實(shí)施方案中，活性成份顆?？煞稚⒂谟煽蒯尳M合物組成的基質(zhì)中。在另一實(shí)施方案中，一種或多種活性成份可經(jīng)化學(xué)鍵合或“復(fù)合”到樹(shù)脂上，如離子交換樹(shù)脂，從而形成能任選地以控釋包衣包覆的顆粒。這里使用的“基本包覆”是指小于約1％(如小于約0.1％)的顆粒表面積是暴露的，如并未被所需包衣包覆。
本領(lǐng)域普通技術(shù)人員能容易地、且無(wú)需過(guò)多實(shí)驗(yàn)即可知道的是，用于上述實(shí)施方案的離子交換樹(shù)脂的選擇取決于諸多因素，例如活性成分的離子電荷。適用于NSAID活性成分的離子交換樹(shù)脂包括但不限于考來(lái)稀胺(cholestyramine)，Rohm & Hass出品，商品名為“DuoliteAP143”。與多聚樹(shù)脂復(fù)合的其他細(xì)節(jié)是本領(lǐng)域熟知的，并已公布于以下專利中如US4,221,778，4,847,077和6,001,392。
本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，藥劑的控釋部分基本不含離子交換樹(shù)脂。“基本不含離子交換樹(shù)脂”是指按藥劑中所有活性成分的總重計(jì)，離子交換樹(shù)脂的含量低于約1％，例如低于約0.5％或低于約0.1％。
顆粒上的一層或多層包衣可由任何合適的控釋組合物組成。例如，合適的控釋組合物包含，以控釋組合物總重計(jì)，約0-90％(不包括0，例如約10-60％)的不溶性成膜聚合物和約0-10％(不包括端值，例如約0.5-20％)的腸溶聚合物。所述控釋組合物中，腸溶聚合物與不溶性成膜聚合物的重量之比在約0.5∶99.5至20∶80的范圍內(nèi)，例如約5∶95至10∶90。也可將類似的控釋組合物用在基質(zhì)中，即可將活性成分顆粒分散于其中的基質(zhì)。
合適的不溶性成膜聚合物包括但不限于纖維素乙酸酯，乙基纖維素，聚(丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯、氯化甲基丙烯酸三甲基氨基乙酯)1∶2∶0.1(Rohm Pharma出品，商品名為“EUDRAGIT RS”)，以及它們的共聚物和混合物。一個(gè)實(shí)施方案中，不溶性成膜聚合物選自纖維素乙酸酯和/或乙基纖維素。
合適的腸溶聚合物包括但不限于羥基丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯，羥基丙基甲基纖維素乙酸酯琥珀酸酯，纖維素乙酸酯鄰苯二甲酸酯，聚乙酸乙烯酯鄰苯二甲酸酯，聚甲基丙烯酸酯基聚合物，以及它們的共聚物和混合物。合適的聚甲基丙烯酸酯基聚合物例如但不限于聚(甲基丙烯酸，甲基丙烯酸甲酯)1∶2，Rohm Pharma GmbH出品，商品名為“EUDRAGIT S”，和聚(甲基丙烯酸，甲基丙烯酸甲酯)1∶1，Rohm Pharma GmbH出品，商品名為“EUDRAGIT L”。一個(gè)實(shí)施方案中，腸溶聚合物選自非丙烯酸酯類混合物，例如羥基丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯，羥基丙基甲基纖維素乙酸酯琥珀酸酯，纖維素乙酸酯鄰苯二甲酸酯，聚乙酸乙烯酯鄰苯二甲酸酯，以及它們的共聚物和混合物。
一個(gè)實(shí)施方案中，控釋組合物基本不含腸溶聚合物，即，例如，按控釋組合物總重計(jì)，控釋組合物含低于約1％或低于約0.25％的腸溶聚合物。
按帶包衣顆粒總干重計(jì)，被控釋組合物包被的活性成分顆粒包含約5-40％(例如約10-30％)的控釋組合物，所述控釋組合物的形式為至少一層包衣。
帶包衣的活性成分顆粒的制備可采用任意本領(lǐng)域已知的合適方法。合適的顆粒形成和包被方法包括高速剪切造粒，流化床造粒，例如轉(zhuǎn)鼓造粒，流化床包被，凝聚，噴霧干燥，噴霧凝結(jié)等，并可參見(jiàn)例如Pharmaceutical DosageFormsTablet Vol.3，Herbert A.Lieberman和Leon Lachman編輯，第2、3和4章(1982)。一種實(shí)施方案中，以控釋組合物包被后顆粒的平均粒徑約為20-400微米，例如約50-300微米。
本發(fā)明的藥劑可包含一種或多種活性成分。合適的活性成分范圍廣泛，其中包括但不限于藥物，礦物質(zhì)，維生素和其他保健品，口腔護(hù)理劑，香料，以及它們的混合物。合適的藥物包括鎮(zhèn)痛藥，消炎藥，抗關(guān)節(jié)炎藥，麻醉藥，抗組胺藥，止咳藥，抗生素，抗感染藥，抗病毒藥，抗凝血藥，抗抑郁藥，抗糖尿病藥，止吐藥，抗胃腸脹氣藥，抗真菌藥，抗痙攣藥，食欲抑制劑，支氣管擴(kuò)張藥，心血管藥物，中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物，中樞神經(jīng)系統(tǒng)刺激劑，解充血藥，口服避孕藥，利尿劑，化痰劑，腸胃病藥，偏頭疼藥，暈船藥，祛痰劑，肌肉松弛劑，骨質(zhì)疏松制劑，聚二甲基硅氧烷類，呼吸系統(tǒng)藥物，助眠藥物，尿道藥物，以及它們的混合物。
適合的增味劑包括薄荷醇、胡椒薄荷、薄荷香料、水果香料、巧克力、香草、泡泡糖香料(bubblegum flavors)、咖啡香料、利口酒香料，及其組合物和類似物。
例如，適合的腸胃病藥包括制酸劑，如碳酸鈣、氫氧化鎂、氧化鎂、碳酸鎂、氫氧化鋁、碳酸氫鈉、二羥化鋁碳酸鈉；興奮性刺激劑，例如雙醋苯啶、鼠李皮、丹蒽醌、番瀉葉、酚酞、蘆薈、蓖麻油、蓖麻醇酸和去氧膽酸及其混合物；H2受體拮抗劑，例如法莫替丁、雷尼替丁、西米替丁、尼扎替?。毁|(zhì)子泵抑制劑，例如奧美拉唑或南索拉唑；腸胃細(xì)胞保護(hù)劑，如硫糖鋁和膠體次枸櫞酸鉍；腸胃動(dòng)力劑，如普盧卡必利；幽門螺桿菌抗生素，例如克拉仙霉素、阿莫西林、四環(huán)素和甲硝唑；止瀉藥，如地芬諾酯和氯苯哌酰胺；甘羅溴銨；止吐劑，例如奧坦西??；鎮(zhèn)痛藥，例如5-氨基水楊酸。
例如，適合的聚二甲基硅氧烷，包括但不局限于二甲基硅油和二甲硅油，公開(kāi)于美國(guó)專利4,906,478，5,275,822和6,103,260，將它們的內(nèi)容摘錄性的附于此作為參照。這里使用的術(shù)語(yǔ)″二甲硅油″是指更寬泛的聚二甲基硅氧烷家族，包括但不局限于二甲硅油和二甲聚硅氧烷。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，至少一種活性成分可選自雙醋苯啶、法莫替丁、雷尼替丁、西米替丁、普盧卡必利、地芬諾酯、氯苯哌酰胺、乳糖酶、5-氨基水楊酸、鉍、制酸劑和藥學(xué)上可接受的鹽、酯類、異構(gòu)體及其混合物。
在另一實(shí)施方案中，至少一種活性成分選自鎮(zhèn)痛藥，消炎藥和退熱藥，如非類固醇類的抗炎藥(NSAID類)，包括a)丙酸衍生物，如布洛芬、甲氧萘丙酸、酮基布洛芬及類似物；b)乙酸衍生物，如吲哚美辛、雙氯芬酸、舒林酸、托美汀及類似物；c)滅酸衍生物，如甲滅酸、甲氯滅酸、氟滅酸及類似物；d)聯(lián)苯基羧酸衍生物，如雙氟尼酸、氟苯乙酰水楊酸和類似物；e)苯并噻嗪類，如吡羅昔康、舒多昔康、伊索昔康、美洛昔康及類似物；f)環(huán)氧化酶2(COX-2)選擇性NSAID類；和g)上述的藥學(xué)上可接受的鹽。
在一具體實(shí)施方案中，至少一種活性成分選自丙酸衍生物NSAID，它們是藥學(xué)上可接受的鎮(zhèn)痛藥/非類固醇類的抗炎藥，具有游離的-CH(CH3)COOH或-CH2CH2COOH或藥學(xué)上可接受的鹽類，如-CH(CH3)COO-Na+或CH2CH2COO-Na+，它們一般直接連接或通過(guò)羰基官能團(tuán)連接至環(huán)狀化合物，優(yōu)選芳香環(huán)化合物。
有用的丙酸衍生物例如包括布洛芬，甲氧萘丙酸、苯噁丙酸、甲氧萘丙酸鈉、芬布芬、氟吡洛芬、非諾洛芬、芬卜布洛芬(fenbuprofen)、酮基布洛芬、吲哚布洛芬、吡洛芬、卡布芬(carpofen)、噁丙嗪、吡喃洛芬、微布洛芬(microprofen)、苯噁硫丙酸、舒洛芬、阿明洛芬、安得返萘丁美酮、氟聯(lián)苯丙酸、布氯酸和藥學(xué)上可接受的鹽、衍生物及其組合。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，丙酸衍生物選自布洛芬、酮基布洛芬、氟苯布洛芬和藥學(xué)上可接受的鹽及其混合物。
在另一實(shí)施方案中，丙酸衍生物是布洛芬、2-(4-異丁基苯基)丙酸或其藥學(xué)上可接受的鹽，例如布洛芬的精氨酸、賴氨酸或組氨酸鹽。其它布洛芬的藥學(xué)上可接受的鹽描述于美國(guó)專利4,279,926、4,873,231、5,424,075和5,510,385，內(nèi)容摘入本文以作參考。
在本發(fā)明的另一具體實(shí)施方案中，至少一種活性成分可選自乙酰對(duì)氨基酚、乙酰水楊酸，布洛芬，甲氧萘丙酸、酮基布洛芬、氟吡洛芬、雙氯芬酸、環(huán)苯扎珠、美洛昔康、羅非考昔、塞來(lái)考昔和藥學(xué)上可接受的鹽、酯類、異構(gòu)體及其混合物。
在本發(fā)明的另一具體實(shí)施方案中，至少一種活性成分可選自假麻黃堿、n-去甲麻黃堿、氯苯那敏、右美沙芬、可他敏、阿司咪唑、特非那定、非索非那定、氯雷他定、地氯雷他定、西替立嗪，它們的混合物和藥學(xué)上可接受的鹽，酯類、異構(gòu)體及其混合物。
在另一具體實(shí)施方案中，至少一種活性成分為NSAID和/或乙酰對(duì)氨基酚和它們藥學(xué)上可接受的鹽。
在一個(gè)實(shí)施方案中，療效劑量的一種或多種活性成分構(gòu)成一個(gè)“單位劑量”，其可以為粉末或水性懸液的形式。這里使用的“療效劑量”，是指通過(guò)口服給藥能產(chǎn)生所需治療應(yīng)答的活性成分的量。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員可容易地根據(jù)各種因素，確定用于特定病人的活性成份的“療效劑量”，所述因素例如，施用的具體活性成分；活性成分的生物利用度特征；所需的藥品用法；病人的年齡和體重；以及類似因素。這里使用的“單位劑量”可以為方便患者口服施用1劑特定產(chǎn)品的任何量。
在本實(shí)施方案中，“單位劑量”附有服用說(shuō)明書，其中教導(dǎo)患者服用一定量的活性成分，該量可能是數(shù)個(gè)單位劑量，該量取決于例如患者的年齡和體重等因素。通常，單位劑量的懸浮液含有針對(duì)最小的患者的治療有效量的活性成分。例如，適合的單位劑量可包括1茶匙(約5mL)、1湯匙(約15mL)、1滴或1毫升。
根據(jù)本發(fā)明，含NSAID和/或乙酰對(duì)氨基酚的藥劑可施用于一需要治療(尤其是鎮(zhèn)痛治療)的哺乳動(dòng)物，在單次施用后，藥物中的活性成分在較長(zhǎng)一段時(shí)間內(nèi)持續(xù)釋放到血液中，如約8-12小時(shí)時(shí)間內(nèi)。在時(shí)間0點(diǎn)，就通過(guò)即刻釋放部分中的活性成分對(duì)哺乳動(dòng)物提供(即給藥)起始劑量的NSAID和/或乙酰對(duì)氨基酚。在最初施用含有活性成分的藥劑后約4小時(shí)后，例如約8小時(shí)、10小時(shí)或12小時(shí)后，控釋部分的活性成分持續(xù)釋放到血液中。換言之，初始給藥起約4小時(shí)后，例如約8、10或12小時(shí)后，本發(fā)明藥劑仍保留有未溶出的活性成分。
在實(shí)施本發(fā)明時(shí)，所述藥劑可包含，按活性成分總重計(jì)，約25-75％活性成分的即刻釋放部分，和約75-25％活性成分的受控釋放部分。可將即刻釋放部分和受控釋放部分與賦形劑混合，既可制成形成干混物以便根據(jù)需要隨時(shí)懸混，也可制成立即可用的懸浮液。
賦形劑的合適組成可包括但不限于造型劑(structuring agent)；溶脹劑；表面活性劑；糖；緩沖劑，如檸檬酸和檸檬酸鈉；甘油和鹽酸，磷酸鈉，和磷酸鉀；防腐劑和殺菌劑，例如對(duì)羥基苯甲酸酯；色素；以及各種制藥業(yè)常用的香料和甜味劑。
合適的甜味劑例如但不限于任何已知甜味劑，例如糖，糖醇，高甜度甜味劑，以及它們的混合物。合適的糖包括但不限于蔗糖，右旋糖，高果糖玉米糖漿和麥芽糖。合適的糖醇包括但不限于山梨糖醇，木糖醇和甘露糖醇。合適的高甜度甜味劑包括但不限于三氯蔗糖(sucralose)，阿斯巴騰，糖精和安賽蜜(acesulfame K)。
一個(gè)實(shí)施方案中，采用有效量的緩沖劑使液體懸浮藥劑中控釋部分所含至少一種活性成分的pKa大于液體懸浮藥劑的總體pH。
此外，賦形劑還可包含水，或水與本領(lǐng)域熟知的、藥學(xué)上可接受的水溶性共溶劑的混合物，所述共溶劑例如乙二醇、乙醇和丙三醇。
在某些實(shí)施方案中，藥劑可包含各種已知的懸浮系統(tǒng)，例如通常包含一種或多種造型劑和/或一種或多種溶脹劑的系統(tǒng)。一個(gè)實(shí)施方案中，藥劑包含，按液體懸浮藥劑總重計(jì)，約0.1-10％的懸浮系統(tǒng)。合適的懸浮系統(tǒng)可參見(jiàn)美國(guó)專利5,374,659，5,621,005和5,409,907中描述的那些，內(nèi)容摘入本文以作參考。
適用于本發(fā)明的造型劑，包括親水性聚合物，例如水膠體。合適水膠體例如藻酸鹽，瓊脂，胍爾膠，槐豆，角叉菜聚糖，刺云實(shí)(tara)，阿拉伯樹(shù)膠，黃蓍膠，果膠，黃原膠，結(jié)冷膠(gellan)，麥芽糖糊精，半乳甘露聚糖，石臍素，昆布多糖，小核菌葡聚糖(scleroglucan)，阿拉伯樹(shù)膠，旋復(fù)花粉，刺梧桐，whelan，鼠李糖，zooglan，methylan，幾丁質(zhì)，環(huán)糊精，殼聚糖，以及它們的混合物。本發(fā)明某些實(shí)施方案中，造型劑是黃原膠。
黃原膠是一種高分子量的天然碳水化合物，確切地說(shuō)，是一種多糖。一種適用于本發(fā)明的黃原膠為由一種黃桿菌屬的菌(Xanthomonas campestris)產(chǎn)生的高分子量的多糖。用于生產(chǎn)這種多糖的技術(shù)和菌種公開(kāi)于美國(guó)專利4,752,580和3,485,719，將公開(kāi)內(nèi)容摘錄于此作為參考。在一實(shí)施方案中，黃原膠在1％鹽溶液中的粘度為約1000-1700cP(mPa-sec)，該數(shù)值于25℃下，以LV型Brookfield Synchro-Lectric粘度計(jì)在60rpm、3號(hào)轉(zhuǎn)子下測(cè)量。適合的黃原膠可購(gòu)自如，CP Kelco，其商品名為“Keltrol“、“Keltrol TF”和“Keltrol 1000”。
溶脹劑會(huì)在接觸合適的水性環(huán)境后膨脹，但不形成網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)。預(yù)膠化淀粉是一種特別好的溶脹劑。預(yù)膠凝淀粉又稱“預(yù)制”淀粉，將其預(yù)煮使之溶脹，加入冷水后則迅速變厚。一種特別適合的預(yù)膠化淀粉是從變性、穩(wěn)化、蠟質(zhì)玉米食用淀粉制備的，National Starch Company出品，商品名為“INSTANT STARCH，ULTRASPERSE-M”。其他合適的溶脹劑包括但不限于微晶纖維素和/或羥丙基乙基纖維素。
在一實(shí)施方案中，懸浮系統(tǒng)由黃原膠造型劑及預(yù)膠化的淀粉溶脹劑組成。在另一實(shí)施方案中，懸浮系統(tǒng)包括，以液體懸液藥劑的總重量計(jì)，約0.01-1％或約0.05-0.40％的黃原膠，和約1-10％或約0.5-3.0％的預(yù)膠化淀粉(可購(gòu)自National Starch公司，商品名為“INSTANT STARCH，ULTRASPERSE-M”)。
在一實(shí)施方案中，本發(fā)明藥劑是以水性藥用懸浮液組合物的形式存在，包含，按每單位劑量藥用水性懸浮液中活性成分總重計(jì)(w/v或g/100ml)，約0-40％(不包括0)的至少一種活性成分，例如約0.05-0.2％、或約1.6-10％、或約15-40％。
一實(shí)施方案中，活性成分是氯雷替定(loratidine)，按每單位劑量水性懸浮液藥劑中活性成分總重計(jì)(w/v)，懸浮液藥劑中活性成分的量約為0.05-0.2％，相當(dāng)于每茶匙水性懸浮液藥劑含約2.5-10mg氯雷替定。
另一實(shí)施方案中，活性成分是對(duì)乙酰氨基酚，按每單位劑量水性懸浮液藥劑中活性成分總重計(jì)(w/v)，懸浮液藥劑中活性成分的量約為1.6-3.2％，相當(dāng)于每茶匙水性懸浮液藥劑含約80-160mg。另一含對(duì)乙酰氨基酚的實(shí)施方案中，按每單位劑量水性懸浮液藥劑中活性成分總重計(jì)(w/v)，懸浮液藥劑中活性成分的量約為5-10％，相當(dāng)于每1.6ml水性懸浮液藥劑含約80-160mg。
另一實(shí)施方案中，活性成分是布洛芬，按每單位劑量水性懸浮液藥劑中活性成分總重計(jì)(w/v)，懸浮液藥劑中活性成分的量約為每茶匙水性懸浮液藥劑含50-200mg，例如50-100mg，或每1ml水性懸浮液藥劑含約40mg活性成分，相當(dāng)于，按每單位劑量水性懸浮液藥劑中活性成分總重計(jì)(w/v)，約1-4％。
本發(fā)明的一種實(shí)施方案涉及一種液體可計(jì)量的懸液組合物，包括以懸浮液總重量計(jì)的a)約0.05-40％的至少一種活性成分；b)約20-70％的水；c)約0.1-10％的懸浮系統(tǒng)；d)約0-40％的甜味劑，例如約20-40％；和e)約0-0.2％的輔料。在該實(shí)施方案中，以活性成分的總重量計(jì)，約50-75％的活性成分在即刻釋放劑型部分中，而約25-50％的活性成分在受控釋放劑型部分中。在同一實(shí)施方案中，以懸浮液的總重量計(jì)，約0.025-30％的藥劑由即刻釋放部分的活性成分組成，約0.0125-0.025％的藥劑由受控釋放部分的活性成分組成。
某些實(shí)施方案中，在約25℃，用DV-1+粘度計(jì)，用#31轉(zhuǎn)子，12rpm轉(zhuǎn)速測(cè)定，本發(fā)明懸浮液的粘度約為400-1500cP。
本發(fā)明的另一實(shí)施方案涉及一種帶有活性成分顆粒的水性懸浮液藥劑，所述活性成分顆粒被一層控釋包衣基本覆蓋或包裹，或者，所述活性成分顆粒分散在由控釋組合物組成的基質(zhì)中。
本發(fā)明的藥劑旨在通過(guò)每日一次或兩次給藥來(lái)提供有效量的活性成分，例如NSAID和/或?qū)σ阴０被印ｆ?zhèn)痛藥的“有效量”指足以緩解患者疼痛的量。例如，布洛芬的典型成人劑量約為2.9-12mg/kg體重，每4至6小時(shí)給藥一次，典型的日劑量約為11.6-72mg/kg體重/天。所以，對(duì)于一個(gè)70kg成人施用有效量的布洛芬，需要每日一次或兩次施用約5-60ml含布洛芬(例如40mg/ml)的本發(fā)明制劑。布洛芬典型的小兒用量約為5-10mg/kg體重，每4至6小時(shí)給藥一次，典型的日劑量約為20-60mg/kg體重/天。對(duì)15kg兒童施用有效量的布洛芬，需要每日一次或兩次施用約5-30ml含布洛芬(例如20mg/ml)的本發(fā)明制劑。
口服本發(fā)明藥劑，使患者既可獲得即刻釋放劑型的活性成分(例如NSAID和/或?qū)σ阴０被?，又可獲得受控釋放劑型的活性成分，所述受控釋放劑型可在給藥后約6小時(shí)、例如8小時(shí)或10小時(shí)后，仍從藥劑中持續(xù)釋放活性成分。本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)在于，我們出人意料地發(fā)現(xiàn)了如何在整個(gè)儲(chǔ)存期內(nèi)、在整個(gè)療程內(nèi)有效地穩(wěn)定藥劑中控釋部分的釋放特征，不論藥劑是液體劑型(如懸浮液)還是可在臨用前重新水化的無(wú)水劑型。具體地說(shuō)，我們克服了避免活性成分在服用前從顆粒中釋放的難題，同時(shí)實(shí)現(xiàn)了活性成分能在腸胃液中從同樣這些顆粒中的受控釋放。
本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)在于，本發(fā)明制劑可以多種形式使用，例如(i)可精確計(jì)量的單劑量無(wú)水制劑或液體懸浮液；(ii)多劑量細(xì)粒制劑，該形式具有極高的劑量靈活性，可根據(jù)需要量取不同量的細(xì)粒制成懸液；(iii)多劑量懸浮液；和(iv)含有懸浮活性成分的濃縮滴劑，該形式尤其適用于兒科。
此外，由于本發(fā)明制劑便于服用和吞咽，而且減少了活性成分的每日給藥次數(shù)，患者總體合作性良好。對(duì)兒科來(lái)說(shuō)，便于吞咽和服用還會(huì)有更多好處。
現(xiàn)有技術(shù)中的控釋藥物懸浮劑需要在藥物活性成分上添加一系列的腸溶包衣來(lái)獲得保存期內(nèi)穩(wěn)定的懸浮劑。與之不同的是，本發(fā)明的懸浮藥物顆粒只需要一層新型的緩釋包衣就可在水或其他水溶性共溶劑中穩(wěn)定存在。
以下實(shí)施例將進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明，但不構(gòu)成對(duì)本發(fā)明的限制。
實(shí)施例1控釋包衣溶液的制備制備包衣溶液將甲基丙烯酸酯共聚物，Rohm Parma，Inc.的“EudragitL-100”，和纖維素乙酸酯分散在溶劑中，按溶劑總重計(jì)，該溶劑含98％丙酮和2％水。
按濕包衣溶液總重計(jì)，所得包衣溶液含7.6％纖維素乙酸酯，0.4％甲基丙烯酸酯共聚物，90.2％丙酮和1.8％水。
按干包衣溶液總重計(jì)，相應(yīng)的固體量為95.00％纖維素乙酸酯和5.00％甲基丙烯酯共聚物。
實(shí)施例2帶包衣的活性成分的制備布洛芬預(yù)混合物的制備將布洛芬USP粉末與膠體二氧化硅混合，形成如下布洛芬預(yù)混物含量重量百分比*二氧化硅膠體2.00％布洛芬USP 98.00％*以布洛芬預(yù)混合物的總重量計(jì)帶包衣的布洛芬細(xì)粒的制備用實(shí)施例1制備的濕控釋包衣溶液來(lái)包被以上制備的布洛芬混合物，包被速度為約20.0g/min，采用Clatt-GPCG-5/9Wurster流化床包衣裝置，產(chǎn)品溫度約29-32℃。所得帶包衣的布洛芬細(xì)粒含，按布洛芬細(xì)粒加控釋包衣總干重計(jì)，約20％控釋包衣。
實(shí)施例3含即釋劑型和控釋劑型的懸浮液底料的制造懸浮液底料的制備

如表A所示，將純水USP加入帶有Scott Turbon高速剪切造粒器的混合罐中，以約500-1000rpm的轉(zhuǎn)速攪拌混合以產(chǎn)生良好的渦流。然后加入預(yù)膠化淀粉和黃原膠，混合20分鐘。然后加入甘油，混合5分鐘。然后加入蔗糖，混合10分鐘。然后依次加入聚山梨醇酯80NF，檸檬酸USP和苯甲酸鈉NF，所得混合物繼續(xù)混合10分鐘。然后加入剩下的純水，混合成懸浮液底料。
制備具活性成份的懸浮液將2000.0mg的布洛芬USP經(jīng)50目篩過(guò)濾后，邊攪拌邊加入25.0mL上述制備的懸浮液底料，直至混合物均一。
1276mg依照實(shí)施例2制備的帶有控釋包衣的布洛芬(其中包括78.4％活性布洛芬)以60-80目的篩過(guò)濾，并將其加入混合物中。
然后將所得懸浮液用懸浮底料稀釋至100.0ml體積，并攪拌直至混合物均一。將所得懸浮液過(guò)40目篩，得到最后的濾后懸浮液，其中含100mg/5ml的速釋布洛芬和50mg/5ml控釋布洛芬。按最終濾后懸浮液總量計(jì)，布洛芬顆粒的相對(duì)量為布洛芬USP(即釋劑型)……….……100.0mg/5mL帶包衣的布洛芬(控釋劑型)…….….….50.0mg/5mL實(shí)施例4含即釋劑型和控釋劑型的懸浮液底料的溶出分析在USP II型儀(槳式)的三個(gè)槽中各加入900ml pH5.6乙酸鹽緩沖液作為溶出介質(zhì)。在三個(gè)容器中各加入5.0ml實(shí)施例3制備的最終懸浮液樣本，37℃，50rpm混合至均勻。
分別在0.5，1，2，3，4，6，8和12小時(shí)后，從槽中取出10m懸浮液/緩沖液作為樣品。
然后分別測(cè)定各10ml樣品中布洛芬濃度，用配置了Waters717自動(dòng)加樣器和Waters486檢測(cè)儀的高壓液相色譜(HPLC)進(jìn)行，檢測(cè)儀的波長(zhǎng)設(shè)定為254nm，由此獲得布洛芬在0.5，1，2，3，4，6，8和12小時(shí)的溶出曲線。將每份樣品與含0.167mg布洛芬/ml乙酸鹽緩沖液(pH5.6)溶出介質(zhì)的標(biāo)準(zhǔn)布洛芬樣品比較，標(biāo)準(zhǔn)樣品為布洛芬100％溶出所必需的理論濃度。
用于HPLC中的流動(dòng)相用含有55％乙腈和45％18mM的磷酸鉀緩沖液的樣品制備。加樣量為200μL，運(yùn)行時(shí)間約7分鐘，抽吸速率為1.5mL/分鐘。分析用柱為Phenomenex LUNA5μm C8(4.6mm×15cm)。
此溶出分析的結(jié)果列于圖1中顯示本發(fā)明懸浮液同時(shí)含有即釋劑型和控釋劑型的活性成分，由此可在自初次給藥后約12小時(shí)內(nèi)由控釋部分釋放布洛芬。
實(shí)施例5含控釋劑型的懸浮液底料的制備重復(fù)實(shí)施例3的步驟，但不加入2000.0mg的布洛芬USP。
所得的最終濾后懸浮液包含100mg/5mL的控釋劑型的布洛芬。
實(shí)施例6含控釋劑型的懸浮液底料的溶出分析重復(fù)實(shí)施例4的步驟，但使用實(shí)施例5中的最終懸浮液的樣品。
溶出分析的結(jié)果列于圖2)中，顯示本發(fā)明的懸浮液包含控釋劑型的活性成份，同時(shí)基本上不具有即刻釋放劑型的活性成份，其中，控釋劑型在施用后12小時(shí)的時(shí)間內(nèi)釋放布洛芬。
權(quán)利要求
1.一種藥用液體懸液藥劑，包含NSAID和/或乙酰對(duì)氨基酚的顆粒，所述顆?；颈灰粚涌蒯尳M合物包覆，其中所述藥用液體懸液藥劑的療效，可以持續(xù)到最初施用于哺乳動(dòng)物后至少約8小時(shí)。
2.如權(quán)利要求1所述的藥劑，還包括一種用于施用所述顆粒的賦形劑.
3.如權(quán)利要求2所述的藥劑，其中所述賦形劑有一種或多種選自下組的物質(zhì)組成懸浮系統(tǒng)、表面活性劑、甜味劑、緩沖劑、防腐劑、增味劑及其混合物。
4.如權(quán)利要求2所述的藥劑，其中所述賦形劑包括水，或水和藥學(xué)可接受的水溶性共溶劑的混合物，所述水溶性共溶劑選自乙二醇、乙醇和丙三醇。
5.如權(quán)利要求1所述的藥劑，其中所述顆粒包含一基本被控釋組合物包覆的核心。
6.如權(quán)利要求5所述的藥劑，其中所述控釋組合物包含，以包衣總干重計(jì)，約0％-100％的不溶性成膜聚合物，和約0％-10％的腸溶聚合物。
7.如權(quán)利要求5所述的藥劑，其中所述控釋包衣基本不含腸溶聚合物，且顆粒所含的至少一種有效成分的pKa值大于液體懸液藥劑的pH。
8.如權(quán)利要求5所述的藥劑，其中控釋包衣中的不溶性成膜聚合物和腸溶聚合物的重量比為約80∶20至約99∶1。
9.如權(quán)利要求5所述的藥劑，其中所述不溶性成膜聚合物選自下組物質(zhì)醋酸纖維素、乙基纖維素、重量比為1∶2∶0.1的聚(丙烯酸乙酯、異丁烯酸甲酯、三甲銨乙基異丁烯酸氯化物)，以及共聚物和它們的混合物。
10.如權(quán)利要求5所述的藥劑，其中所述腸溶聚合物選自下組物質(zhì)羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯，羥丙基甲基纖維素乙酸琥珀酸酯，醋酸纖維素鄰苯二甲酸酯，聚乙烯乙酸鄰苯二甲酸酯、聚甲基丙烯酸酯基聚合物，和共聚物及其混合物。
11 如權(quán)利要求10所述的藥劑，其中所述聚甲基丙烯酸酯基聚合物為重量比為1∶2的聚(甲基丙烯酸，異丁烯酸甲酯)，和/或重量比為1∶1的聚(異丁烯酸、異丁烯酸甲酯)。
12 如權(quán)利要求5所述的藥劑，其中所述帶包衣的顆粒包含，以帶包衣顆粒的總干重計(jì)，約10-40％的控釋組合物。
13.如權(quán)利要求1所述的藥劑，其中所述療效是緩解疼痛。
14.如權(quán)利要求1所述的藥劑，其中所述NSAID為一種丙酸衍生物NSAID。
15.一種用于為需要治療的哺乳動(dòng)物治療疼痛的方法，包括施用有效劑量的如權(quán)利要求1所述的藥劑，從而在施用藥劑后的至少約12小時(shí)內(nèi)為哺乳動(dòng)物提供疼痛緩解。
16.一種藥用液體懸液藥劑，包含a)包含NSAID和/或乙酰對(duì)氨基酚的顆粒，所述顆?；居梢粚涌蒯尠掳?；及b)水、或水和藥學(xué)可接受的水溶性共溶劑的混合物，所述水溶性共溶劑選自乙二醇、乙醇和丙三醇，其中所述藥用制劑的療效可以持續(xù)到其施用后至少約8小時(shí)。
17.如權(quán)利要求16所述的藥用液體懸液，還包括，以液體懸液總重量計(jì)a)約0.05％-40％的包含NSAID和/或乙酰對(duì)氨基酚的顆粒，所述顆?；居梢粚涌蒯尠掳?；和b)約20-70％的水、或水和藥學(xué)可接受的水溶性共溶劑的混合物，所述水溶性共溶劑選自乙二醇、乙醇和丙三醇，其中所述藥用制劑的療效可以持續(xù)到施用后至少約8小時(shí)。
18.一種用于為需要治療的哺乳動(dòng)物治療疼痛的方法，包括施用有效劑量的如權(quán)利要求17所述的藥劑，從而在施加藥劑后的至少約12小時(shí)內(nèi)對(duì)哺乳動(dòng)物提供疼痛緩解。
19.一種將乙酰對(duì)氨基酚和/或NSAID以液體懸液藥用制劑形式施用于需要該藥的哺乳動(dòng)物的方法，所述方法包括對(duì)哺乳動(dòng)物施用所述藥劑，從而使哺乳動(dòng)物在施用所述藥劑的約12小時(shí)期間接受控釋劑型的所述乙酰對(duì)氨基酚和/或NSAID，其中在所述12小時(shí)的時(shí)間段內(nèi)沒(méi)有再次施用乙酰對(duì)氨基酚和/或NSAID。
20.一種藥用液體懸液藥劑，包含a)包含NSAID和/或乙酰對(duì)氨基酚的顆粒，所述顆粒基本由一層控釋組合物包覆，所述控釋組合物，以控釋組合物總重量計(jì)，由約0％-90％的不溶性成膜聚合物和約0％-10％的腸溶聚合物組成；和b)水，或水和藥學(xué)可接受的水溶性共溶劑的混合物，所述水溶性共溶劑選自乙二醇、乙醇和丙三醇，其中所述藥用制劑的療效可以持續(xù)到施用后至少約12小時(shí)。
21.如權(quán)利要求20所述的藥用液體懸液藥劑，還包括以藥劑總重量計(jì)的a)約0.05％-40％的包含NSAID和/或乙酰對(duì)氨基酚的顆粒，所述顆?；居梢粚涌蒯尳M合物包覆，所述控釋組合物由，以控釋組合物總重量計(jì)，0％-90％的不溶性成膜聚合物、和約0％-10％的腸溶聚合物組成；及b)約20％-70％的水，或水和藥學(xué)可接受的水溶性共溶劑的混合物，所述水溶性共溶劑選自乙二醇、乙醇和丙三醇，其中所述藥用制劑的療效可以持續(xù)到施用后至少約12小時(shí)。
22.如權(quán)利要求21所述的藥劑，其中控釋包衣中的不溶性成膜聚合物和腸溶聚合物的重量比為約99∶1至80∶20。
全文摘要
本發(fā)明提供一種非類固醇類的抗炎藥的施用方法，尤其是將布洛芬、或乙酰對(duì)氨基酚等丙酸衍生物以液體懸液形式施用。本方法可以提高療效，延長(zhǎng)作用時(shí)間，在緩解疼痛方面尤其顯著。
文檔編號(hào)A61K31/167GK1874753SQ200480032150
公開(kāi)日2006年12月6日 申請(qǐng)日期2004年10月21日 優(yōu)先權(quán)日2003年10月30日
發(fā)明者D·W·懷恩, G·麥克納利, N·帕里克 申請(qǐng)人:麥克內(nèi)爾-Ppc股份有限公司