泊沙康唑口服混懸劑及其制備方法
【專(zhuān)利說(shuō)明】
[0001]
技術(shù)領(lǐng)域
[0002] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種泊沙康唑口服混懸劑及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0003]目前，真菌感染是有害人類(lèi)健康、危及人類(lèi)生命的一類(lèi)常見(jiàn)病。近年來(lái)，由于人體 免疫缺陷病（HIV)的流行以及對(duì)癌癥、器官移植患者使用了較強(qiáng)的免疫抑制藥物，嚴(yán)重真菌 感染及其病死率呈上升趨勢(shì)。三唑類(lèi)抗真菌藥較兩性霉素B和氟胞嘧啶抗菌活性更強(qiáng)、毒 性更低，因而被廣泛地應(yīng)用于臨床，但是第一代三唑類(lèi)藥物抗菌譜窄、生物利用度低并有藥 物相互作用和耐藥性等問(wèn)題，已不能滿(mǎn)足臨床迫切需求。第二代三唑類(lèi)抗真菌藥物泊沙康 唑的研發(fā)成功克服了上述種種局限。
[0004]泊沙康唑是新一代三唑類(lèi)抗真菌藥。在體外試驗(yàn)和臨床感染研究顯示，泊沙康唑 對(duì)微生物如曲霉屬、念珠菌屬等具有抗菌活性，也對(duì)其他唑類(lèi)藥物耐藥的酵母和霉菌具有 廣譜抗真菌活性。
[0005] 侵襲性念珠菌病是目前臨床上最常見(jiàn)的侵襲性真菌病，其治療始終是臨床的巨大 挑戰(zhàn)之一。Vazquez等主持的多中心、隨機(jī)、雙盲的研究發(fā)現(xiàn)，在合并人免疫缺陷病毒（HIV) 感染的患者中分別采用泊沙康唑和氟康唑治療口腔念珠菌感染，參與該研究的患者CD4細(xì) 胞計(jì)數(shù)平均80/_3,大部分患者未接受抗病毒治療，治療第1天分別口服氟康唑和泊沙康唑 200mg，此后連續(xù)13天給予100mg，治療結(jié)束后泊沙康唑和氟康唑組患者的臨床治愈率分別 為91. 7%和92. 5%，病原學(xué)治療成功率均為68%，但在其后第42天的隨訪中，泊沙康唑組真 菌學(xué)治療成功率（40. 6%)高于氟康唑組（26. 4%)。另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)泊沙康唑在治療氟康唑 難治性口腔念珠菌病及食道念珠菌病，臨床治愈率達(dá)73%。
[0006]惡性血液病患者的曲霉感染率已超過(guò)念珠菌，病死率更高達(dá)70-90%，合并中樞神 經(jīng)系統(tǒng)感染后病死率更高，但傳統(tǒng)抗真菌藥物的療效有限。Walsh等對(duì)193例惡性血液 病合并難治性曲霉感染分別應(yīng)用泊沙康唑、伏立康唑或棘白菌素類(lèi)藥物補(bǔ)救治療，泊沙康 唑總有效率最高（42%比26%);對(duì)侵襲性肺曲霉病的療效最好（39%比25%)，對(duì)播散性曲 霉菌病更有效（53%比45%)。Raad等在血液系統(tǒng)惡性腫瘤并侵襲性曲霉病初始治療失敗 后再給予泊沙康唑行補(bǔ)救治療，總有效率高達(dá)40%(21/53)，而高劑量?jī)尚悦顾谺脂質(zhì)體 (彡7. 5mg?kg1 ?d3組的有效率為8% (4/52)，高劑量?jī)尚悦顾谺脂質(zhì)體聯(lián)合卡泊芬凈組 的有效率為11%(4/38)，3種治療方案的歸因病死率分別為40%、65%及68%。另一項(xiàng)回顧性 研究發(fā)現(xiàn)在血液系統(tǒng)惡性腫瘤合并肺部曲霉感染的患者，泊沙康唑補(bǔ)救治療的療效與兩性 霉素B脂質(zhì)體聯(lián)合伊曲康唑相當(dāng)，優(yōu)于前者單藥治療，需要接受機(jī)械通氣治療的患者較少。
[0007] 隨著真菌耐藥性增加，泊沙康唑作為新一代三唑類(lèi)抗真菌藥物，具有廣譜、高效、 耐藥性強(qiáng)，不良反應(yīng)小等優(yōu)勢(shì)，必將廣泛應(yīng)用于臨床，具有良好的發(fā)展前景。
[0008]泊沙康唑是美國(guó)默沙東制藥公司開(kāi)發(fā)的新一代三唑類(lèi)抗真菌藥物， 化學(xué)名稱(chēng)：4- [4- [4- [4- [ [ (3R，5R) -5- (2, 4-二氟苯基）四氫化-5- (1H-1，2, 4-三 唑-1-甲基）-3-呋喃]甲氧基]苯基]-1-哌嗪基]苯基]-2-[(1S，2S)-1-乙基-2-羥丙 基]-2, 4-二氫-3H-1，2, 4-三唑-3-酮， 主成分結(jié)構(gòu)式：
其口服混懸液于2005年11月在歐洲首次上市，于2013年在中國(guó)上市，商品名：Noxafil?。泊沙康唑作為新一代三唑類(lèi)抗真菌藥物，具有抗菌譜廣、活性高、耐藥強(qiáng)、安全性 好等優(yōu)勢(shì)，目前已廣泛應(yīng)用于臨床，具有較好的發(fā)展前景。葡萄糖漿基本上轉(zhuǎn)化值較高，半 固體的，使用不方便，要溶解。其生產(chǎn)工藝復(fù)雜，需其他粉碎方式進(jìn)行預(yù)處理。低壓處理對(duì) 設(shè)備要求高，生產(chǎn)設(shè)備成本高。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0009]本發(fā)明提供一種泊沙康唑混懸液，其特征在于，其由以下重量比的成分組成：
(1)按批生產(chǎn)指令單稱(chēng)取泊沙康唑原料、聚山梨酯-80、二甲硅油、苯甲酸鈉、枸櫞酸、枸 櫞酸鈉、甘油、黃原膠和麥芽糖漿。
[0010] (2)向配料桶中加入配制總量30%的純化水及聚山梨酯-80,攪拌溶解后加入處方 量泊沙康唑，繼續(xù)攪拌至分散均勻后繼續(xù)加入二甲硅油，并分散均勻，備用。
[0011] (3)上述分散均勻的藥液均質(zhì)處理，，均質(zhì)結(jié)束后向均質(zhì)機(jī)中加入配制的純化水， 沖洗殘留藥液，加入至配料桶中。
[0012] (4)向配料桶中加入經(jīng)均質(zhì)處理的藥液，加入苯甲酸鈉，攪拌直至混合均勻后向配 液罐中緩慢加入黃原膠，邊加邊恒速攪拌，加完黃原膠后繼續(xù)攪拌，在不攪拌的情況下靜置 30min，后加入配料灌中。
[0013] (5)向配液罐中加入甘油、麥芽糖漿，邊加邊恒速攪拌直至混合均勻。
[0014] (6)取處方量二氧化鈦加純化水分散均勻后加至配液罐中，邊加邊恒速攪拌直至 混合均勻后加入香精，攪拌直至混合均勻。
[0015] (7)以pH4. 0的枸櫞酸一枸櫞酸鈉緩沖液調(diào)節(jié)pH至4. 3-4. 7。
[0016] (8)向配液罐中加入純化水至全量并混合均勻，中間體取樣進(jìn)行中間控制檢測(cè)，合 格后供灌裝。
[0017] 其中步驟3)中均質(zhì)處理壓力為30_60MPa。
[0018] 其中步驟3)中均質(zhì)處理至原料粒徑：小于3ym的顆粒數(shù)彡65%，小于10ym的顆 粒數(shù)彡99%，中位值[d(0? 5)]在I. 5~1. 85ym之間； 其中步驟3)均質(zhì)結(jié)束后向均質(zhì)機(jī)中加入配制總量10%的純化水。
[0019] 步驟6)純化水為總量5%， 以lmol/L枸櫞酸、lmol/L枸櫞酸鈉配制枸櫞酸-枸櫞酸鈉緩沖液 其中，步驟8)配制結(jié)束至開(kāi)始灌裝不超過(guò)4小時(shí)，如4小時(shí)內(nèi)中間體檢驗(yàn)未結(jié)束，則不 等待中間體檢驗(yàn)結(jié)果，直接進(jìn)行灌裝。
[0020] 本發(fā)明的泊沙康唑口服混懸液自制樣品30分鐘的平均溶出度均大于85% 本發(fā)明的泊沙康唑口服混懸液含量均勻度應(yīng)為標(biāo)示量的95. 0~105. 0%，含苯甲酸鈉 (C7H5NaO2)應(yīng)為 1. 80~2. 20mg/ml。
[0021] 本發(fā)明的泊沙康唑口服混懸液有關(guān)物質(zhì)的限度為：雜質(zhì)I不超過(guò)0. 2%，雜質(zhì)II不 超過(guò)0. 2%，其他單雜不超過(guò)0. 2%，總雜質(zhì)不超過(guò)0. 4%。
[0022] 本發(fā)明的泊沙康唑口服混懸液黏度為900~3200cp。
[0023] 本發(fā)明的泊沙康唑口服混懸液生產(chǎn)工藝簡(jiǎn)單，節(jié)約了部分工藝，僅需8道工序即 可完成本品的配制，可大大降低生產(chǎn)耗時(shí)及生產(chǎn)成本； 泊沙康唑原料僅需進(jìn)行低壓處理即可達(dá)到目標(biāo)粒徑，且無(wú)需其他粉碎方式進(jìn)行預(yù)處 理。低壓處理對(duì)設(shè)備要求低，可大大降低生產(chǎn)設(shè)備成本； 麥芽糖漿有低轉(zhuǎn)化值的，液體狀的直接用； 從制劑處方工藝研究結(jié)果看，工藝穩(wěn)定，適合產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)；質(zhì)量研究結(jié)果和穩(wěn)定性研究 結(jié)果表明，本品的質(zhì)量穩(wěn)定可控，本品的包裝符合運(yùn)輸、存儲(chǔ)和使用過(guò)程中的要求。
【具體實(shí)施方式】
[0024] 實(shí)施例1 處方
制備方法： (1)按批生產(chǎn)指令單稱(chēng)取泊沙康唑原料、聚山梨酯-80、二甲硅油、苯甲酸鈉、枸櫞酸、枸 櫞酸鈉、甘油、黃原膠、麥芽糖漿、二氧化鈦、香精，嚴(yán)格執(zhí)行一人稱(chēng)量、一人復(fù)核，同時(shí)填寫(xiě) 稱(chēng)量、復(fù)核記錄。
[0025](2)向配料桶中加入配制總量30%的純化水及聚山梨酯-80,攪拌溶解后加入處方 量泊沙康唑，繼續(xù)攪拌至分散均勻后繼續(xù)加入二甲硅油，并分散均勻，備用。
[0026](3)上述分散均勾的藥液經(jīng)均質(zhì)機(jī)(壓力30_60MPa)處理，至原料粒徑：小于3ym的顆粒數(shù)彡65%，小于10ym的顆粒數(shù)彡99%，中位值[d(0. 5)]在I. 5~1. 85ym之間，均質(zhì) 結(jié)束后向均質(zhì)機(jī)中加入配制總量10%的純化水，沖洗均質(zhì)機(jī)中殘留藥液，加入至配料桶中。
[0027] (4)向配料桶中加入經(jīng)均質(zhì)機(jī)處理的藥液，加入苯甲酸鈉，攪拌直至混合均勻后向 配液罐中緩慢加入黃原膠，邊加邊恒速攪拌，加完黃原膠后繼續(xù)攪拌，在不攪拌的情況下靜 置30min讓黃原膠水化，后加入配料灌中。
[0028] (5)向配液罐中加入甘油、麥芽糖衆(zhòng)，邊加邊恒速攪拌直至混合均勻。
[0029] (6)取處方量二氧化鈦加加配制總量5%的純化水分散均勻后加至配液罐中，邊加 邊恒速攪拌直至混合均勻后加入