藥物組合物及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于藥物領(lǐng)域，涉及一種維生素，尤其涉及一種脂溶性維生素％藥物組合 物及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 脂溶性維生素作為人體必需的營養(yǎng)素，臨床上危重病人需要補充，以維持每天的 正常代謝。由于脂溶性維生素均不溶于水，口服給藥生物利用度低，因此一般制備成注射 劑。
[0003] 脂溶性維生素包括維生素A、維生素D2、維生素E、維生素K1。維生素02為促進吸 收和利用鈣、磷以及骨的正常鈣化所必需，與甲狀旁腺激素及降鈣素一起調(diào)節(jié)血清鈣、磷的 濃度。維生素％能促進鈣、磷在小腸的吸收，并且可以促進骨骼去鈣。
[0004] 除維生素E相對穩(wěn)定外，其他三種成分均對光、熱和空氣不穩(wěn)定，很容易降解，因 此在其制劑的制備和貯存過程中均存在穩(wěn)定性不好的問題。
[0005] 中國專利CN102525959A、CN102357081A、CN102499939A、CN102526075A及 CN102552288A、CN101606939B、CN101940557B、CN101366712B、CN1903207A均公開了 以聚山梨酯80為脂溶性維生素增溶劑，以甘露醇為賦型劑制備成凍干劑；中國專利 CN102429864A、CN101129388B、CN1561970A均公開了以大豆油為溶劑，以卵磷脂和甘油為助 溶劑制備成乳劑。
[0006] 中國專利CN102247381A公開了一種可注射用的含維生素02及維生素E的藥物組 合物及制備方法，含維生素〇2及維生素E的藥物組合物由維生素、維生素E、注射用油組成， 介紹了制備含維生素％及維生素E的藥物組合物的工藝步驟，該專利未提及維生素D2及 維生素E的藥物組合物在何種比例下更穩(wěn)定，也未提及有關(guān)物質(zhì)的變化情況來保證藥物的 穩(wěn)定性。
[0007] 針對現(xiàn)有技術(shù)存在的不確定因素，本發(fā)明對脂溶性維生素D2藥物組合物的制劑工 藝進行了一系列研究并完成了改進和優(yōu)化，對處方進行深入研究并提供了合適的藥物組合 物用于制藥用途。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0008] 針對現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明的目的之一在于提供一種脂溶性維生素％藥物組合 物，其穩(wěn)定性得到有效提尚。
[0009] 為達此目的，本發(fā)明采用以下技術(shù)方案：
[0010] -種脂溶性維生素D2藥物組合物，按配比由以下原料組成：
[0011] 維生素D2 0 ~lg，例如：0?lg、0. 15g、0. 2g、0. 25g、0. 3g、0. 35g、0. 4g、0. 45g、 0. 5g、0. 55g、0. 6g、0. 65g、0. 7g、0. 75g、0. 8g、0. 85g、0. 9g、0. 95g、l.Og;
[0012] 抗氧劑 0~0? 3g，例如：0? 0001g、0. 0005g、0. 0009g、0. 001g、0. 005g、0. 008g、 0. 01g、0. 02g、0. 03g、0. 04g、0. 05g、0. 06g、0. 08g、0.lg、0. 15g、0. 2g、0. 25g、0. 3g;
[0013] 注射用油100ml。
[0014] 抗氧劑是一類能夠有效阻止或延緩自動氧化的物質(zhì)，是藥物輔料的一個重要組成 部分，主要用于防止藥物及其制劑的氧化變質(zhì)，以及由氧化所導(dǎo)致的變色、產(chǎn)生沉淀及其他 方面的不穩(wěn)定性。抗氧劑本身是一種還原劑，與藥物同時存在時，抗氧化劑遇氧后首先被氧 化，對易氧化的藥物成分起到保護作用，從而保證藥物制劑的穩(wěn)定性；在自氧化過程中，抗 氧劑的作用是提供電子或有效氫離子，供給自由基接受，使自氧化鏈反應(yīng)中斷。為了保證產(chǎn) 品的質(zhì)量，提高藥物穩(wěn)定性，就需要選擇合適的抗氧劑。
[0015] 其中，所述抗氧劑為亞硫酸氫鈉、維生素E、維生素C、丁基羥基茴香醚、a-生育 酚、二丁基羥基甲苯、硫代硫酸鈉、沒食子酸丙酯、抗壞血酸棕櫚酸酯、特丁基對苯二酚、亞 硫酸鈉、焦亞硫酸鈉、二丁基苯酚、硫脲中的一種。
[0016] 優(yōu)選地，所述抗氧劑為維生素E、丁基羥基茴香醚、二丁基羥基甲苯、沒食子酸丙 酯、特丁基對苯二酚中的一種。
[0017] 本發(fā)明的抗氧劑的用量合理，符合藥用輔料的安全用量，能有效提高脂溶性維生 素D2藥物組合物的穩(wěn)定性，保證了臨床用藥的安全性。
[0018] 由于脂溶性維生素％不溶于水，本發(fā)明采用注射用油作為溶劑。其中，所述注射 用油為芝麻油、玉米油、花生油、茶油、大豆油、藏紅花油、棉子油中的一種。
[0019] 優(yōu)選地，所述注射用油為芝麻油、花生油、大豆油、棉子油中的一種。
[0020] 本發(fā)明的目的之二在于提供一種脂溶性維生素02藥物組合物的制備方法，包括以 下步驟：
[0021] (1)注射用油加熱保溫，加入原料維生素D2、抗氧劑，攪拌至完全溶解，保溫；
[0022] (2)加入活性炭，攪拌均勻，保溫后過濾脫碳；
[0023] (3)加壓過濾，再經(jīng)微孔濾膜精密過濾得到維生素D2混合藥液；
[0024] (4)燈檢后使用棕色安瓿瓶充氮灌封；
[0025] (5)包裝后制備得到脂溶性維生素D2藥物組合物。
[0026] 加活性炭起脫色、吸附原料中的雜質(zhì)，可以提高藥液的澄明度。安瓿瓶灌封前填充 氮氣，有效防止藥物及其制劑的氧化變質(zhì)，可以有效提高藥物的穩(wěn)定性。
[0027] 其中，步驟（1)之前還包括如下步驟：對加工區(qū)、設(shè)備、配料器具、灌封設(shè)備消毒； 步驟（1)中的保溫溫度為40~60°(：，例如40°(：、45°(：、50°(：、55°(：、60°(：;步驟（2)中的保 溫時間為〇. 5h~2h，例如0. 5h、lh、l. 5h、2h;步驟（3)中的微孔濾膜尺寸為0. 22ym~ 0. 8ym,例如 0? 22ym、0. 25ym、0. 3ym、0. 35ym、0. 4ym、0. 45ym、0. 5ym、0. 55ym、 0. 6um、0. 65um、0. 7um、0. 75um、0. 8umD
[0028] 其中，所述消毒溫度為110~130°C，所述消毒的時間為10~30min;步驟（4)之 后還包括濕熱滅菌、檢漏的步驟，所述濕熱滅菌溫度為110~130°C，所述濕熱滅菌時間為 10 ~30min〇
[0029] 與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的有益效果為：一種脂溶性維生素D2藥物組合物及其制 備方法，按配比由〇~Ig維生素D2、0~0. 3g抗氧劑、100mL注射用油組成。本發(fā)明的原料 中加入抗氧劑，防止藥物及其制劑的氧化變質(zhì)，以及由氧化所導(dǎo)致的變色、產(chǎn)生沉淀及其他 方面的不穩(wěn)定性；并且抗氧劑的用量合理，保證了臨床用藥的安全性，本發(fā)明的脂溶性維生 素D2藥物組合物穩(wěn)定性良好。
[0030] 本發(fā)明的脂溶性維生素％藥物組合物加入抗氧劑，制備過程中充氮保護，使制備 的脂溶性維生素％藥物組合物穩(wěn)定性變好，并且簡化了制備工藝，操作安全簡便，便于生產(chǎn) 工業(yè)化。
【具體實施方式】
[0031] 下面通過【具體實施方式】來進一步說明本發(fā)明的技術(shù)方案。
[0032] 如無具體說明，本發(fā)明的各種原料均可市售購得，或根據(jù)本領(lǐng)域的常規(guī)方法制備 得到。
[0033] 雜質(zhì)是指藥物中存在的無治療作用或影響藥物的穩(wěn)定性和療效，甚至對人健康有 害的物質(zhì)。雜質(zhì)的來源，主要有兩個：一是由生產(chǎn)過程中引入；二是在貯藏過程中受外界條 件的影響，引起藥物理化性持發(fā)生變化而產(chǎn)生。由于所用原料不純或所用原料中有一部分 未反應(yīng)完全，以及反應(yīng)中間產(chǎn)物與反應(yīng)副產(chǎn)物的存在，在精制時未能完全除去，都會使產(chǎn)品 中存在雜質(zhì)。在貯藏過程中在溫度、濕度、日光、空氣等外界條件影響下，或因微生物的作 用，引起藥物發(fā)生水解、氧化、分解、異構(gòu)化、晶型轉(zhuǎn)變、聚合、潮解和發(fā)霉等變化，使藥物中 產(chǎn)生有關(guān)的雜質(zhì)。不僅使藥物的外觀性狀發(fā)生改變，更重要的是降低了藥物的穩(wěn)定性和質(zhì) 量，甚至失去療效或?qū)θ梭w產(chǎn)生毒害。為了檢測藥物穩(wěn)定性，常用的影響因素實驗包括高溫 試驗、高濕實驗和光照試驗。高溫試驗一般溫度高于加速試驗溫度l〇°C以上（如50°C、60°C 等），高濕試驗通常采用相對濕度75%或更