專利名稱：酮基布洛芬與β－環(huán)糊精或其衍生物包合物的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥學(xué)領(lǐng)域，涉及一種酮基布洛芬和β-環(huán)糊精包合物或酮基布洛芬和β-環(huán)糊精衍生物包合物的制備方法。
背景技術(shù)：
酮基布洛芬是一種非甾體抗炎類藥物，對治療感冒、風(fēng)濕性炎癥有著很好的療效。但，它不溶于水與酸性溶液，生物利用度差。β-環(huán)糊精及其衍生物作為一種有選擇性包合能力的藥物分子載體，在藥劑學(xué)方面的應(yīng)用有著常用輔料難以起到的作用，其分子結(jié)構(gòu)為環(huán)形、中空的筒狀物。分子空穴內(nèi)有-CH-基和葡萄糖之間連結(jié)為糖苷的疏水的氧原子，而筒狀結(jié)構(gòu)地兩端均有親水的羥基存在，形成單分子的分子囊，可以成為包合物的主分子。其主要功用為可將藥物以分子狀態(tài)包合后增加藥物的溶解度、提高藥物的穩(wěn)定性、降低藥物的刺激性與毒副作用，提高某些藥物的生物利用度等。如把酮基布洛芬當(dāng)作客分子在一定條件下包合到其分子囊中，可提高抗炎類藥物酮基布洛芬的水溶性和生物利用度，降低藥物的刺激性與毒副作用。對于它的研究屬于較新的領(lǐng)域，前人做過一些實(shí)驗(yàn)，但理論尚不完善。目前，制備酮基布洛芬和β-環(huán)糊精包合物的方法，尚存在著成本高、包合率低、包合時間長，包合物的水溶性不高的缺點(diǎn)。因此，目前，醫(yī)療上使用的酮基布洛芬，只有腸溶制劑，還沒有胃溶制劑，還不能較好地發(fā)揮酮基布洛芬的醫(yī)療作用。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種酮基布洛芬和β-環(huán)糊精包合物或酮基布洛芬和β-環(huán)糊精衍生物包合物的制備方法，該方法與現(xiàn)有技術(shù)對比，具有包合率高、包合時間短、成本低的優(yōu)點(diǎn)。
本發(fā)明所提供的酮基布洛芬和β-環(huán)糊精包合物或酮基布洛芬和β-環(huán)糊精衍生物包合物制備方法，其特點(diǎn)是按下述步驟進(jìn)行
(1)將客分子酮基布洛芬與主分子β-環(huán)糊精或β-環(huán)糊精衍生物按摩爾比為1∶1-1∶3投料；
(2)將主分子β-環(huán)糊精或β-環(huán)糊精衍生物溶于5％-30％的乙醇溶液中，客分子酮基布洛芬溶于有機(jī)溶劑或乙醇溶劑中；
(3)在包合溫度15-70℃下，將溶于有機(jī)溶劑或乙醇溶劑中的客分子酮基布洛芬和溶于5％-30％乙醇溶液中的主分子β-環(huán)糊精或β-環(huán)糊精衍生物邊混合邊攪拌，以攪拌速度為100-400轉(zhuǎn)/分包合，包合時間為0.5-6小時；
(4)將步驟(3)所得物干燥，即得酮基布洛芬和β-環(huán)糊精包合物或酮基布洛芬和β-環(huán)糊精衍生物包合物。
本發(fā)明所說的β-環(huán)糊精的衍生物包括甲基-β-環(huán)糊精，羥丙基-β-環(huán)糊精，糖基-β-環(huán)糊精等。
下面進(jìn)一步說明本發(fā)明所提供的酮基布洛芬和β-環(huán)糊精包合物或酮基布洛芬和β-環(huán)糊精衍生物包合物制備方法步驟(1)中將客分子酮基布洛芬與主分子β-環(huán)糊精或其衍生物按摩爾比為1∶1-1∶3投料，是因?yàn)榭头肿油悸宸遗c主分子β-環(huán)糊精或其衍生物之間 形成的單分子包合，當(dāng)投料的摩爾比小于1時，顯然是包合不完全的，當(dāng)摩爾比等于1時也可能包合不完全，這是由于β-環(huán)糊精或其衍生物在一定量的溶媒中溶解不完全，限制了酮基布洛芬向β-環(huán)糊精或其衍生物分子腔內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)完全的程度，只有當(dāng)二者投料的摩爾比充分大時，才可能為酮基布洛芬提供了更多被包合的機(jī)會，但，當(dāng)二者投料的摩爾比過大時，雖為酮基布洛芬提供了更多被包合的機(jī)會，但也會因此而增加生產(chǎn)的成本，綜合考慮和實(shí)驗(yàn)證明按摩爾比為1∶2投料效果最好。
步驟(2)中所采用的溶媒系統(tǒng)，將主分子β-環(huán)糊精或β-環(huán)糊精衍生物溶于5％-30％的乙醇溶液中，客分子酮基布洛芬溶于有機(jī)溶劑或乙醇溶劑中，乙醇溶液與有機(jī)溶劑混溶性較好，與乙醇溶劑相溶性更好，有利于客分子酮基布洛芬向主分子的腔內(nèi)轉(zhuǎn)移。綜合考慮和實(shí)驗(yàn)證明，β-環(huán)糊精或β-環(huán)糊精衍生物溶于的20％乙醇溶液中包合效果最好。
步驟(3)中所說的在包合溫度15-70℃下，將步驟(2)中溶于各自溶媒系統(tǒng)的主分子與客分子，邊混合、邊攪拌，主要原因在于在適宜的溫度下有助于主分子與客分子在各自溶媒系統(tǒng)中溶解，有助于酮基布洛芬分子向β-環(huán)糊精或其衍生物分子腔內(nèi)運(yùn)行，有助于β-環(huán)糊精或其衍生物對酮基布洛芬分子的包合，但，溫度又不能太高，持續(xù)高溫對包合物的形成不利，溫度以25-60℃為好；攪拌也是為了幫助客分子向主分子的腔內(nèi)轉(zhuǎn)移；攪拌速度的快慢主要影響分子運(yùn)動的速度，攪拌速度的選擇還與所用設(shè)備有關(guān)，如磁攪拌器相對速度可以慢一些，攪拌速度選擇在100-400轉(zhuǎn)/分，以300-400轉(zhuǎn)/分為最佳；包合時間在一定范圍內(nèi)影響包合率，但，超過一定的時間后包合率無明顯增加，這是因?yàn)榘系揭欢顟B(tài)時，繼續(xù)攪拌只是形成解離與包合的動態(tài)平衡；本發(fā)明包合時間選擇0.5-6小時，以1-2小時為最好，步驟(4)目的將前步產(chǎn)生的酮基布洛芬和β-環(huán)糊精包合物或酮基布洛芬和β-環(huán)糊精衍生物包合物進(jìn)行干燥，以得到固態(tài)的包合物，可采用烘箱或冷凍干燥，但利用烘箱干燥時溫度不宜太高，70℃以下為宜。采用本方法制備酮基布洛芬和β-環(huán)糊精包合物或酮基布洛芬和β-環(huán)糊精衍生物包合物時，應(yīng)對客分子與主分子投料比、溶媒系統(tǒng)、包合溫度、攪拌速度及包合時間等綜合考慮，以達(dá)到最好效果。
本發(fā)明所提供的酮基布洛芬和β-環(huán)糊精包合物或酮基布洛芬和β-環(huán)糊精衍生物包合物制備方法具有包合率高、包合時間短、包合成本低及包合物的水溶性好的優(yōu)點(diǎn)。采用本發(fā)明所提供的方法進(jìn)行β-環(huán)糊精及其衍生物對酮基布洛芬的包合，經(jīng)紅外光譜，X-衍射譜，核磁芯振譜證實(shí)酮洛芬分子的異丙酸及相連的苯環(huán)進(jìn)入了β-環(huán)糊精或其衍生物的分子內(nèi)腔形成包合物。所得包合物的包合率經(jīng)UV法和DSC法測定均獲得滿意的結(jié)果。其包合率在50％以上，如工藝條件選擇適當(dāng)可實(shí)現(xiàn)95-100％的包合率，包合時間在0.5-6小時，如工藝條件選擇適當(dāng)，1-2小時即可實(shí)現(xiàn)較高的包合率。本發(fā)明所提供的包合方法，由于包合時間短、包合率高，大大降低了制備酮基布洛芬和β-環(huán)糊精包合物或酮基布洛芬和β-環(huán)糊精衍生物包合物的成本。利用本發(fā)明制備的酮基布洛芬和β-環(huán)糊精包合物或酮基布洛芬和β-環(huán)糊精衍生物包合物，包合物的水溶性得到了很大地提高，所得包合物不但溶于水，且溶于酸性溶液，因此，利用本發(fā)明制備的酮基布洛芬和β-環(huán)糊精包合物或酮基布洛芬和β-環(huán)糊精衍生物包合物，可以用來制作酮基布洛芬的胃溶制劑，這樣就可大大地提高酮基布洛芬的醫(yī)療作用。
具體實(shí)施例方式下面結(jié)合實(shí)施例來說明本發(fā)明的實(shí)施方式。本發(fā)明所提供的酮基布洛芬和β-環(huán)糊精包合物或酮基布洛芬和β-環(huán)糊精衍生物包合物的制備方法，可采用沉淀法、共沉淀法、捏合法、固體分散法、研磨法等工藝，按本發(fā)明所提供的方法步驟進(jìn)行包合，即可實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的目的。首先，將客分子酮基布洛芬與主分子β-環(huán)糊精或其衍生物按投料摩爾比(表1-4中所示為投料摩爾比)稱出，然后在一定溫度下，經(jīng)一定的時間，將它們分別溶于各自的溶媒系統(tǒng)后，再將酮基布洛芬的溶液緩慢地加入到β-環(huán)糊精或其衍生物的溶液中，使二者混合，在本發(fā)明所提供方法規(guī)定的包合溫度條件下，選擇適當(dāng)?shù)臄嚢杷俣龋瑢⒍叩幕旌先芤簲嚢?，進(jìn)行包合，不斷攪拌不斷包合，當(dāng)攪拌到一定時間后，包合完畢，將所得物過濾、干燥，得到酮基布洛芬和β-環(huán)糊精包合物或酮基布洛芬和β-環(huán)糊精衍生物包合物。表1-4所列為本發(fā)明的實(shí)施例的方法條件，其中，投料摩爾比是指客分子酮基布洛芬與主分子β-環(huán)糊精或其衍生物的投料摩爾比，各表中未標(biāo)出干燥條件，干燥可采用烘箱在70℃溫度下烘干或采用冷凍干燥。各表中所列包合率是將制備的酮基布洛芬包合物測定含量，并用UV法或DSC掃描，計算出的包合率。
表1酮基布洛芬和β-環(huán)糊精包合物的制備方法實(shí)施例
表2酮基布洛芬和甲基-β-環(huán)糊精包合物的制備方法實(shí)施例
表3酮基布洛芬和羥丙基-β-環(huán)糊精包合物的制備方法實(shí)施例
表4酮基布洛芬和糖基-β-環(huán)糊精包合物的制備方法實(shí)施例
從表1-4所列實(shí)施例可知，用本發(fā)明所提供的方法制備的酮基布洛芬和β-環(huán)糊精包合物或酮基布洛芬和β-環(huán)糊精衍生物包合物其包合率較高，包合時間短，如制備方法的各步驟條件選擇適當(dāng)，包合率可達(dá)到90％以上，甚至100％。
權(quán)利要求
1、一種酮基布洛芬和β-環(huán)糊精包合物或其衍生物包合物的制備方法其特征在于按下述步驟進(jìn)行
(1)客分子酮基布洛芬與主分子β-環(huán)糊精或β-環(huán)糊精衍生物按摩爾比為1∶1-1∶3投料；
(2)將主分子β-環(huán)糊精或β-環(huán)糊精衍生物溶于5％-30％的乙醇溶液中，客分子酮基布洛芬溶于有機(jī)溶劑或乙醇溶劑中；
(3)在包合溫度15℃-70℃下，將溶于有機(jī)溶劑或乙醇溶劑中的客分子酮基布洛芬和溶于5％-30％乙醇溶劑中的主分子β-環(huán)糊精或β-環(huán)糊精衍生物邊混合邊攪拌，以攪拌速度為100-400轉(zhuǎn)/分包合，包合時間為0.5-6小時；
(4)將步驟(3)所得物干燥，即得酮基布洛芬和β-環(huán)糊精包合物或酮基布洛芬和β-環(huán)糊精衍生物包合物。
2、根據(jù)權(quán)利要求1所述酮基布洛芬和β-環(huán)糊精包合物或其衍生物包合物的制備方法，其特征在于所述β-環(huán)糊精的衍生物包括β-環(huán)糊精、甲基-β-環(huán)糊精、羥丙基-β-環(huán)糊精、糖基-β-環(huán)糊精。
3、根據(jù)權(quán)利要求1或2所述酮基布洛芬和β-環(huán)糊精包合物或其衍生物包合物的制備方法，其特征在于步驟(1)中客分子酮基布洛芬與主分子β-環(huán)糊精或酮基布洛芬和β-環(huán)糊精衍生物按摩爾比為1∶2投料。
4、根據(jù)權(quán)利要求1或2所述酮洛芬和β-環(huán)糊精包合物或其衍生物包合物的制備方法，其特征在于步驟(2)中所述客分子酮基布洛芬溶于有機(jī)溶劑或乙醇溶劑中，所述的有機(jī)溶劑包括丙酮、乙醚、乙酸乙酯。
5、根據(jù)權(quán)利要求1或2所述酮基布洛芬和β-環(huán)糊精包合物或其衍生物包合物的制備方法，其特征在于步驟(2)中所述β-環(huán)糊精或β-環(huán)糊精衍生物溶于20％的乙醇溶液中。
全文摘要
本發(fā)明屬于藥學(xué)領(lǐng)域，涉及一種酮基布洛芬與β－環(huán)糊精或其衍生物包合物的制備方法。該方法是將客分子酮基布洛芬與主分子β－環(huán)糊精或其衍生物按摩爾比為1∶1－1∶3投料，將客分子溶于有機(jī)溶劑或乙醇溶劑中，主分子溶于5％－30％的乙醇溶液中，在包合溫度15－70℃下，將二者混合、攪拌、干燥，攪拌速度為100－400轉(zhuǎn)/分，包合時間為0.5－6小時。本發(fā)明所提供的酮基布洛芬和β－環(huán)糊精包合物或酮基布洛芬和β－環(huán)糊精衍生物包合物制備方法具有包合率高、包合時間短、包合成本低及包合物的水溶性好的優(yōu)點(diǎn)，所得包合物不但溶于水，且可溶于酸性溶液，可以用來制作酮基布洛芬的胃溶制劑。
文檔編號A61K31/185GK1461642SQ0211047
公開日2003年12月17日 申請日期2002年5月29日 優(yōu)先權(quán)日2002年5月29日
發(fā)明者張惠蘭, 張秋瑾, 張春曉, 朱玲, 張福田 申請人:張秋瑾