一種咪唑酮衍生物的合成方法及應(yīng)用
【專利摘要】本發(fā)明提供一種咪唑酮衍生物的合成方法及應(yīng)用，利用碳二亞胺、氨基酸酯的鹽酸鹽，三級胺，催化量的三氟甲磺酸鋅鹽制備2-胺基或亞氨基取代的咪唑酮衍生物。該合成方法科學(xué)合理，提供了一條合成具有多種取代基的咪唑酮衍生物的通用方法，并且可進(jìn)一步合成更為復(fù)雜的氮雜環(huán)分子，如苯并咪唑并咪唑酮等。該方法原料易得，適用范圍廣，分離產(chǎn)率高，實(shí)驗(yàn)設(shè)備及操作簡單易行，便于進(jìn)一步的開發(fā)應(yīng)用，合成的產(chǎn)物在生物、制藥、材料等方面有潛在的應(yīng)用價(jià)值。
【專利說明】
一種咪唑酮衍生物的合成方法及應(yīng)用
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明屬于藥物化學(xué)領(lǐng)域，涉及一系列含氮雜環(huán)類化合物，尤其是咪唑酮衍生物 的合成方法及應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 胍類化合物在生物體中廣泛存在，比如人體的必需氨基酸精氨酸中就含有胍基， 許多含氮雜環(huán)類化合物中也有胍基片段，如2-胺基咪唑酮衍生物等。這些分子在化學(xué)、生 物、制藥、材料工程等廣泛的領(lǐng)域都得到了應(yīng)用。
[0003] 如下所述，已經(jīng)報(bào)道了 2-胺基咪唑酮化合物在不同領(lǐng)域中的應(yīng)用。
[0004] "The Structure of Dibromoagelaspongin-A Novel Bromine-Containing Guani dine Derivative From the Marine Sponge Agelas sp. Tetrahedron 1989,45,3487'，， "Leucettines,a Class of Potent Inhibitors of cdc2_Like Kinases and Dual Specificity, Tyrosine Phosphorylation Regulated Kinases Derived from the Marine Sponge Leucettamine B:Modulation of Alternative Pre-RNA Splicing. J. Med. Chem. 2011，54, 4172. "都記載了水生生物海綿中提取的一系列天然分子，如天然 分子Leucettines中含有2-胺基咪唑酮的結(jié)構(gòu)，該類分子有一定的激酶抑制作用。"In Vitro Metabolism of a Thrombin Inhibitor and Quantitation of Metabolically Generated Cyanide. J. Pharmaceut. Biomed. 2005, 39, 1014. " 記載了多取代的 2_ 胺 基咪唑酮對體外凝血酶的抑制作用。"Preparation ofTricyclic Compounds as CRF Receptor Antagonists U.S. Pat. Appl.Publ. 2009 US 20090186879 Al 20090723. " 記載了多環(huán)類2-胺基咪唑酮類化合物對一些活性酶存在詰抗作用。"Synthesis of Condensed Tetrahydroimidazo[1，2_a]quinazoline-l, 5-dione Derivatives. Tetrahedron2012, 68, 3098. "記載了氮雜喹啉酮并咪唑酮類化合物有應(yīng)用于生物、醫(yī)藥方 面的潛力。
[0005] 目前的國內(nèi)外文獻(xiàn)提供的此類含氮雜環(huán)類化合物的合成方法都具有其局限性。諸 如原料復(fù)雜不易得，反應(yīng)時(shí)間長，產(chǎn)率較低，官能團(tuán)容忍性不好等等。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明提供一種咪唑酮衍生物，尤其是2位被胺基或亞氨基取代的咪唑酮衍生物 的合成方法及應(yīng)用。
[0007] 該合成方法從便宜易得的一般化工原料合成碳二亞胺、氨基酸酯等出發(fā)，成本低， 效率高，與已有的方法相比具有較大的優(yōu)勢。
[0008] 本發(fā)明所述的咪唑酮衍生物的合成方法，包括以下步驟：
[0009] a)將式I所示的氨基酸酯的鹽酸鹽、以及三氟甲磺酸鋅和三級胺加入有機(jī)溶劑中 溶解；
[0010] b)將式II所示碳二亞胺加入步驟a)的反應(yīng)液中，50-100°C下攪拌反應(yīng)4-10h小 時(shí)；
[0011] C)將步驟b)的反應(yīng)液經(jīng)后處理得到式III所示的2-胺基咪唑酮，或式IV所示的 2_亞胺基咪唑酮；
[0012] 上述反應(yīng)過程的基本反應(yīng)式如下：
[0013]
[0014] 其中，
[0015] R\R2相同或不同，分別表示取代或非取代的C1 12烴基、取代或非取代的C6 12芳基、 非取代的C3 7雜環(huán)基或在雜環(huán)上被取代的C 3 7雜環(huán)基；
[0016] R3、R4相同或不同，為取代或非取代的C i 12經(jīng)基、取代或非取代的C i 12烷氧基、取 代或非取代的C2 12烷氧基羰基、取代或非取代的C6 12芳基、非取代的C3 7雜環(huán)基或在雜環(huán)上 被取代的C3 7雜環(huán)基；
[0017] 上述取代基選自氫原子、羥基、烷氧基、鹵素、擬鹵素、硝基、三氟甲基、羰基、酯基 或酰胺基等官能團(tuán)；
[0018] R'3N為三級胺。
[0019] 優(yōu)選地，R1為烷基、芐基、或取代的苯基、吡啶、吡咯等雜環(huán)基，R2為烷基、芐基、或 取代的苯基、吡啶、吡咯等雜環(huán)基，R 3為取代的烷基、芐基、或取代的苯基等，R4取代的烷基、 芐基、或取代的吡啶、吡咯等雜環(huán)基。
[0020] 上述取代基包括氣原子、羥基、烷氧基、鹵素等官能團(tuán)；
[0021] 本發(fā)明的合成方法可在空氣中進(jìn)行。
[0022] 關(guān)于合成方法所用的有機(jī)溶劑，包括苯、甲苯或四氫呋喃，優(yōu)選無水苯。
[0023] 本發(fā)明合成方法，步驟a)在室溫下溶解即可，室溫優(yōu)選25°C，可以有5°C的波動(dòng)， 即 20-30 °C。
[0024] 步驟a)中的三級胺優(yōu)選三乙胺或4-(Ν，Ν' -二甲基胺基）吡啶。
[0025] 步驟b)優(yōu)選在80°C下反應(yīng)8h。該步驟中可采用油?。ɡ绻栌?，石蠟油等）或 其他方式加熱，只要維持反應(yīng)溫度在80°C左右即可。
[0026] 本發(fā)明的各種反應(yīng)原料或試劑的摩爾比優(yōu)選范圍如表1所示：
[0027] 表1.各種反應(yīng)原料或試劑的優(yōu)選摩爾比
[0029] 本發(fā)明方法對碳二亞胺化合物與有機(jī)溶劑的比例沒有特別限制，只要能使反應(yīng)液 均勾攪拌即可，優(yōu)選Immol的碳二亞胺化合物溶于體積大于3mL的有機(jī)溶劑。
[0030] 本發(fā)明三氟甲磺酸鋅會(huì)與氨基酸酯結(jié)合，起到活化作用。因此氨基酸酯的鹽酸鹽 和三級胺的加入摩爾當(dāng)量為應(yīng)稍高于碳二亞胺的當(dāng)量數(shù)。
[0031] 本發(fā)明中，后處理先是簡單的反應(yīng)液濃縮，反應(yīng)液濃縮過程可采用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀濃 縮。對濃縮后的產(chǎn)物進(jìn)行純化，所述純化過程可用一定極性的溶劑作洗脫劑，色譜柱分離即 可。所選洗脫劑根據(jù)產(chǎn)物的不同極性有一定差異。一般情況下，洗脫劑選用體積比為石油 醚：乙酸乙酯=6:1混合溶劑。所使用色譜柱如實(shí)驗(yàn)室常用硅膠柱或高效液相色譜等。
[0032] 另一方面，本發(fā)明還提供了本發(fā)明化合物在合成苯并咪唑并咪唑酮衍生物的應(yīng) 用。
[0033] 式如下：
[0034]
[0035] 式中，
[0036] R3、R5和R6相同或不同，表示取代或非取代的C1 12烴基、取代或非取代的C1 12烷氧 基、取代或非取代的C2 12烷氧基羰基、取代或非取代的C6 12芳基、非取代的C3 7雜環(huán)基或在 雜環(huán)上被取代的C3 7雜環(huán)基；取代基選自氫原子、鹵素、擬鹵素、硝基、三氟甲基、羰基、酯基 或酰胺基等官能團(tuán)。
[0037] 本發(fā)明化合物2-胺基咪唑酮在有機(jī)合成領(lǐng)域具有較為廣泛的用途，可用于合成 各類雜環(huán)化合物，用于合成具有生物活性的分子，用于合成其它已知和未知的化合物，用于 藥物篩選、合成和開發(fā)，用于合成生物活性分子，以及用于合成已知和未知的新型材料等。
[0038] 本發(fā)明利用碳二亞胺、氨基酸酯的鹽酸鹽、三氟甲磺酸鋅和三級胺制備2-胺基取 代咪唑酮衍生物，產(chǎn)率較高，合成方法科學(xué)合理，從而提供了一條合成具有多種取代基的咪 唑酮衍生物的通用方法。該方法原料便宜易得，適用范圍廣，分離產(chǎn)率高，實(shí)驗(yàn)設(shè)備及操作 簡單易行，便于進(jìn)一步開發(fā)應(yīng)用。
【具體實(shí)施方式】
[0039] 下面結(jié)合實(shí)施例進(jìn)一步描述本發(fā)明，但不以任何方式限制本發(fā)明的范圍。
[0040] 實(shí)施例1--制備式IIIa所示化合物（R1= R2= Cy，R3= R4= H):
[0041]
[0042] 室溫下，向25mL的反應(yīng)管中加入I. 05mmol甘氨酸乙酯的鹽酸鹽、I. 05mmol的三乙 胺和0. 05mmol三氟甲磺酸鋅，加入5mL苯溶解。然后加入I. 0 mmol的N, Ν' -二環(huán)己基碳 二亞胺，80°C反應(yīng)8小時(shí)。反應(yīng)體系為黃色懸濁液。濃縮反應(yīng)液，硅膠柱脫色分離，用石油 醚：乙酸乙酯=6:1的混合溶劑做洗脫劑，得到咪唑酮衍生物（IIIa) 239mg (純度>98%，黃 色固體），分離產(chǎn)率91 %。
[0043] 該化合物的核磁數(shù)據(jù)如下：? NMR(400MHz，CDCl3) : δ L 24 (d，J = 6. 2Hz，6H，CH3)， I. 42,（d，J = 7. 0Hz，6H，CH3)，3· 92 (s，2H，CH2)，4· 13-4. 25 (m，2H，CH) ; 13CNMR(100MHz，CDCl 3) : δ 19. 73, 22. 85, 43. 56, 55. 76, 60. 09, 155. 35, 180. 22.
[0044] 實(shí)施例2--制備式IIIb所示化合物（R1= R2= 4-MeC 6H4, R3= R 4= Η):
[0045]
[0046] 室溫下，向25mL的反應(yīng)管中加入I. 05mmol甘氨酸乙酯的鹽酸鹽、I. 05mmol的三乙 胺和0. 05mmol三氟甲磺酸鋅，加入5mL苯溶解。然后加入1.0 mmol的N, Ν'-二對甲基苯基 碳二亞胺，80°C反應(yīng)8小時(shí)。反應(yīng)體系為黃色懸濁液。濃縮反應(yīng)液，硅膠柱脫色分離，用石 油醚：乙酸乙酯=6:1的混合溶劑做洗脫劑，得到咪唑酮衍生物（Ilib) 262mg(純度>98%， 黃色固體），分離產(chǎn)率94%。
[0047] 該化合物的核磁數(shù)據(jù)如下：1!1匪1?(4001抱，0)(：13):32.29(8,3!1，01 3)，2· 38 (brs, 3H, CH3), 3. 90 (brs, 1H, CH2), 4. 22 (brs, 1H, CH2), 4. 38 (brs, 1H, NH), 6. 81-6. 83(m, 2H, CH), 7. 07-7. 09(m, 2H, CH), 7. 24-7. 29 (m, 4H, CH) ;13C 匪R(100MHz, CDCl3) :δ 20. 72, 21. 15, 46. 90, 119. 55, 120. 01, 127. 11, 129. 73, 130. 88, 132. 42, 138. 25, 144. 75, 150. 82, 170. 64.
[0048] 實(shí)施例 3--制備式 IIIc 所示化合物（R1 = Βη，R2= 2, 6- 1PrC3H6, R3= R4= Η):
[0049]
[0050] 室溫下，向25mL的反應(yīng)管中加入I. 05mmol甘氨酸乙酯的鹽酸鹽、I. 05mmol的 4-(N，N-二甲基胺基）吡啶和0. 05mmol三氟甲磺酸鋅，加入5mL苯溶解。然后加入1.0 mmol 的1-芐基-3-(2, 6-二異丙基苯基）二亞胺，50°C反應(yīng)4小時(shí)。反應(yīng)體系為黃色懸濁液。濃 縮反應(yīng)液，硅膠柱脫色分離，用石油醚：乙酸乙酯=6:1的混合溶劑做洗脫劑，得到咪唑酮 衍生物（IIIc) 255mg (純度>98%，黃色固體），分離產(chǎn)率71 %。
[0051] 該化合物的核磁數(shù)據(jù)如下：? NMR(400MHz, CDCl3): δ 1. 08-1. 10 (m, 12H, CH3)，2. 82-2. 8 9 (m, 2H, CH), 3. 85 (s, 2H, CH2), 4. 25 (brs, 1H, NH), 4. 91 (s, 2H, CH2), 7. 00-7. 10 (m, 3H, CH), 7. 27-7. 34(m, 3H, CH), 7. 50-7. 52(m, 2H, CH) ;13C NMR(100MHz, CDCl3) : δ 23. 39, 23. 42, 28. 08， 42. 61, 46. 90, 123. 20, 123. 51, 127. 59, 128. 34, 128. 63, 136. 48, 139. 81, 142. 02 ,147. 92, 170. 98.
[0052] 實(shí)施例 4--制備式 IIId 所示化合物（R1= R2= Cy，R3= Me，R4= Η):
[0053]
[0054] 室溫下，向25mL的反應(yīng)管中加入I. 05mmol丙氨酸乙酯的鹽酸鹽、I. 05mmol的三乙 胺和0. 05mmol三氟甲磺酸鋅，加入5mL苯溶解。然后加入1.0 mmol的N, Ν'-二環(huán)己基碳二 亞胺，l〇〇°C反應(yīng)10小時(shí)。反應(yīng)體系為黃色懸濁液。濃縮反應(yīng)液，硅膠柱脫色分離，用石油 醚：乙酸乙酯=6:1的混合溶劑做洗脫劑，得到咪唑酮衍生物（IIId) 225mg(純度>98%，黃 色固體），分離產(chǎn)率83%。
[0055] 該化合物的核磁數(shù)據(jù)如下：蟲腿(4001^，(1)(：13):3 1.10-1.35(111，13!1，5〇12，1〇13)，1· 54-1. 67 (m, 6H, CH2), 1. 77-1. 98 (m, 4H, CH2), 3. 61 (brs, 1H, CH), 3. 95 (q, J = 7. 2Hz, 1H, CH), 4. 0 2 - 4. 08 (brs, IH , CH) ；13CNMR(100MHz, CDCl3) :δ 13. 97, 17. 53, 18. 02, 24. 59, 24. 77, 24. 97, 25. 49, 25. 63, 25. 79, 29. 04, 33. 79, 51. 01, 51 .98, 60. 17, 157. 02, 174. 81.
[0056] 實(shí)施例 5--制備式 IIIe 所示化合物（R1 = R2= fr，R3= Me，R4= CH2SH):
[0057]
[0058] 室溫下，向25mL的反應(yīng)管中加入I. 05mmol半胱氨酸乙酯的鹽酸鹽、I. 05mmol的三 乙胺和0. 05mmol三氟甲磺酸鋅，加入5mL四氫呋喃溶解。然后加入1.0 mmol的Ν，Ν' -二 異丙基碳二亞胺，80°C反應(yīng)10小時(shí)。反應(yīng)體系為黃色懸濁液。濃縮反應(yīng)液，硅膠柱脫色分 離，用石油醚：乙酸乙酯=6:1的混合溶劑做洗脫劑，得到咪唑酮衍生物（IIIe) 132mg(純 度>98 %，黃色固體），分離產(chǎn)率67 %。
[0059] 該化合物的核磁數(shù)據(jù)如下=1H NMR (400MHz，CDCl3) : δ L 12 (d，J = 6. 4Hz, 3H, CH3), I. 24 (d, J = 6. 4Hz, 3H, CH3), I. 34, (d, J = 7. 2Hz, 6H, CH3), 2. 30- (d, J = 7. 0Hz, 2H, CH2), 3. 86-3. 94 (m, 2H, CH), 4. 19 (brs, 1H, CH), 5. 00-5. 01 (m, 1H, NH) ； 13C NMR (I 00MHz, CDCl3) : δ 17. 95, 19. 74, 22. 93, 23. 09, 23. 30, 41. 44, 43. 49, 157. 26, 174. 82.
[0060] 實(shí)施例 6--制備式 IIIf 所示化合物（R1= R2= Cy，R3= Bn，R4= Η):
[0061]
[0062] 室溫下，向25mL的反應(yīng)管中加入I. 05mmol苯丙氨酸乙酯的鹽酸鹽、I. 05mmol的三 乙胺和0. 05mmol三氟甲磺酸鋅，加入5mL四氫呋喃溶解。然后加入1.0 mmol的Ν，Ν' -二 環(huán)己基碳二亞胺，80°C反應(yīng)8小時(shí)。反應(yīng)體系為黃色懸濁液。濃縮反應(yīng)液，硅膠柱脫色分 離，用石油醚：乙酸乙酯=6:1的混合溶劑做洗脫劑，得到咪唑酮衍生物（IIIf) 290mg(純 度>98 %，黃色固體），分離產(chǎn)率82 %。
[0063] 該化合物的核磁數(shù)據(jù)如下：? NMR(400MHz，CDCl3) : δ 1. 13-1. 27 (m，8H，CH2), 1. 34-1. 43 (m, 4H, CH2), I. 61-1. 71 (m, 8H, CH2), 3. 14 (d, J = 6. 4Hz, 2H, CH2), 3. 36 (brs, 1H, C Η)，3.73 (brs, 2H，CH)，4.20 (brs, ΙΗ,ΝΗ)，7.10-7. 18 (m, 5H, CH) ; 13C NMR (100MHz, CDCl3) :δ 24. 25, 24. 65, 24. 87, 25. 05, 25. 58, 25. 84, 29. 83, 33. 07, 33. 26, 33. 90, 37. 75, 49. 96, 51 .65, 65. 87, 126. 18, 127. 33, 130. 22, 136. 05, 154. 25, 181. 36.
[0064] 實(shí)施例 7--制備式 IIIf 所示化合物（R1= R2= Cy，R3= Βη，R4= Η):
[0065]
[0066] 室溫下，向25mL的反應(yīng)管中加入I. 05mmol酪氨酸乙酯的鹽酸鹽、I. 05mmol的三乙 胺和0. 05mmol三氟甲磺酸鋅，加入5mL甲苯溶解。然后加入1.0 mmol的N, Ν'-二環(huán)己基碳 二亞胺，80°C反應(yīng)8小時(shí)。反應(yīng)體系為黃色懸濁液。濃縮反應(yīng)液，硅膠柱脫色分離，用石油 醚：乙酸乙酯=6:1的混合溶劑做洗脫劑，得到咪唑酮衍生物（IIIf) 290mg(純度>98%，黃 色固體），分離產(chǎn)率82%。
[0067] 該化合物的核磁數(shù)據(jù)如下：? NMR(400MHz，CDCl3) : δ L 13-1. 27 (m，8H，CH2)，1 .34-1. 67 (m, 12H, CH2), 3. 14 (d, J = 6. 4Hz, 2H, CH2), 3. 36 (brs, 1H, CH), 3. 73 (brs, 2H, CH )，4· 20 (brs, 1H, NH)，4· 20 (brs, 1H, OH)，7· 10-7. 14 (m, 4H, CH) ; 13C 匪R (100MHz, CDCl3) :δ 24. 15, 24. 63, 24. 87, 25. 14, 25. 58, 25. 85, 29. 83, 33. 07, 33. 26, 34. 01, 37. 75, 49. 96, 51 .67, 65. 87, 126. 18, 127. 36, 131. 13, 134. 05, 158. 55, 181. 36.
[0068] 實(shí)施例 8--制備式 IIIg 所示化合物（R1= R2= Cy，R3= R4= -(CH2)3-):
[0069]
[0070] 室溫下，向25mL的反應(yīng)管中加入I. 05mmol脯氨酸乙酯的鹽酸鹽、I. 05mmol的三乙 胺和0. 05mmol三氟甲磺酸鋅，加入5mL苯溶解。然后加入1.0 mmol的N, Ν' -二環(huán)己基碳 二亞胺，80°C反應(yīng)8小時(shí)。反應(yīng)體系為黃色懸濁液。濃縮反應(yīng)液，硅膠柱脫色分離，用石油 醚：乙酸乙酯=6:1的混合溶劑做洗脫劑，得到咪唑酮衍生物（IIIg)215mg(純度>98%，無 色固體），分離產(chǎn)率71 %。
[0071] 該化合物的核磁數(shù)據(jù)如下=1H NMR (400MHz，CDCl3) : δ L 24-1. 2 7 (m, 1H, CH2) , 1. 8 4-1. 9 8 (m, 2H, CH2) , 2. 29-2. 30 (m, 1H, CH2) ,2. 94 (brs, 2H ,CH2) , 3. 90 (t, J = 8. 0Hz, IH, CH) , 6. 9 3-7. 01 (m, 3H, CH) , 7. 2 2-7. 2 6 (m, 2 H, CH) , 7. 3 2-7. 3 4 (m, 1H, CH) , 7. 46 (brs, 4H, CH) ； 13C NMR (I OOMHz, CDC13) :δ 27. 23, 28. 63, 50. 20, 64. 76, 122. 17, 122. 34, 127. 14, 128. 00, 128. 70, 128. 84, 132. 87, I 47. 81, 152. 39, 172. 77.
[0072] 實(shí)施例9--制備式IVh所示化合物（R1= R2= Ph，R3= R4= -(CH2)3-):
[0073]
[0074] 室溫下，向25mL的反應(yīng)管中加入I. 05mmol脯氨酸乙酯的鹽酸鹽、I. 05mmol的 4- (N，Ν' -二甲基胺基）吡啶和0. 05mmol三氟甲磺酸鋅，加入5mL苯溶解。然后加入1.0 mmol 的Ν，Ν' -二（對氯苯基）碳二亞胺，50°C反應(yīng)4小時(shí)。反應(yīng)體系為黃色懸濁液。濃縮反應(yīng) 液，硅膠柱脫色分離，用石油醚：乙酸乙酯=6:1的混合溶劑做洗脫劑，得到咪唑酮衍生物 (IIIh) 215mg (純度>98%，無色固體），分離產(chǎn)率71 %。
[0075] 該化合物的核磁數(shù)據(jù)如下：1!1匪1?(4001抱，0)(：13):3 1.24-1.27(111，1!1，012)，1· 84-1. 98 (m, 2H, CH2), 2. 29-2. 30 (m, 1H, CH2), 2. 94 (brs, 2H, CH2), 3. 90 (t, J = 8. OHz, 1H, CH )，6. 93-7. 01 (m, 3H, CH)，7. 32-7. 34 (m, 1H, CH)，7. 46 (brs, 4H, CH) ;13C NMR(K)OMHz, CDCl3) :δ 27. 23, 28. 63, 50. 20, 64. 76, 122. 17, 122. 34, 127. 14, 128. 00, 128. 70, 128. 84, 132. 87, 1 47. 81, 152. 39, 172. 77.
[0076] 合成應(yīng)用例 制備式V所不化合物
[0077]
[0078] 室溫下，向25mL的反應(yīng)管中加入1.0 mmol咪唑酮衍生物（IIIb)，加入5mL乙 腈溶解，加入1.0 mmol PhI (OAc)2,80°C反應(yīng)2h。反應(yīng)完成后體系降至室溫，硅膠柱脫色 分離，用石油醚：乙酸乙酯=2:1的混合溶劑做洗脫劑，得到苯并咪唑并咪唑酮衍生物 (V) 233mg (純度>98 %，黃色固體），分離產(chǎn)率84 %。
[0079] 該化合物的核磁數(shù)據(jù)如下：? NMR(400MHz，CDCl3) : δ 2. 40 (s，3H，CH3)，2. 47 (s ,3Η, CH3), 4. 68 (s, 2H, CH2), 7. 03-7. 05 (m, 2H, CH), 7. 33 (d, J = 8. 2Hz, 2H, CH), 7. 55 (d, J =8. 2Hz, 1H, CH) , 7. 70 (d, J = 8. 4Hz, 2H, CH) ；13C NMR (100MHz, CDCl3) :δ 21. 17, 21. 64, 47. 49, 108. 74, 119. 06, 123. 54, 123. 76, 129. 85, 130. 01, 131. 62, 132. 43, 137. 99, 142. 12, 153. 61，170. 00。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種咪唑酮衍生物的合成方法，包括以下步驟： a) 將式I所示的氨基酸酯的鹽酸鹽、以及三氟甲磺酸鋅和三級胺加入有機(jī)溶劑中溶 解； b) 將式II所示碳二亞胺加入步驟a)的反應(yīng)液中，50-KKTC下攪拌反應(yīng)4-10h小時(shí)； c) 將步驟b)的反應(yīng)液經(jīng)后處理得到式III所示的2-胺基咪唑酮，或式IV所示的2-亞 胺基咪唑酮； 上述反應(yīng)過程的基本反應(yīng)式如下：R1、R2相同或不同，分別表示取代或非取代的C i 12經(jīng)基、取代或非取代的C6 12芳基、非 取代的C3 7雜環(huán)基或在雜環(huán)上被取代的C 3 7雜環(huán)基； R3、R4分別表示取代或非取代的C i 12烴基、取代或非取代的C i 12烷氧基、取代或非取代 的C2 12烷氧基羰基、取代或非取代的C6 12芳基、非取代的C 3 7雜環(huán)基或在雜環(huán)上被取代的 C3 7雜環(huán)基； 上述取代基選自氫原子、鹵素、擬鹵素、硝基、三氟甲基、羰基、酯基或酰胺基； r'3n為三級胺。2. 如權(quán)利要求1所述的咪唑酮衍生物的合成方法，其特征在于，反應(yīng)過程在空氣中進(jìn) 行。3. 如權(quán)利要求1所述的咪唑酮衍生物的合成方法，其特征在于，所述有機(jī)溶劑包括苯、 甲苯或四氫呋喃。4. 如權(quán)利要求1所述的咪唑酮衍生物的合成方法，其特征在于，步驟a)的溶解溫度為 20-30。。。5. 如權(quán)利要求1所述的咪唑酮衍生物的合成方法，其特征在于，步驟a)中所述三級胺 為三乙胺或4-(Ν，Ν' -二甲基胺基）吡啶。6. 如權(quán)利要求1所述的咪唑酮衍生物的合成方法，其特征在于，步驟b)在80°C下反應(yīng) 8h〇7. 如權(quán)利要求1所述的咪唑酮衍生物的合成方法，其特征在于，氨基酸酯的鹽酸鹽、三 氟甲磺酸鋅、三級胺和碳二亞胺的摩爾比為1. 05 :0. 05 :1. 05 :1。8. 如權(quán)利要求1所述的咪唑酮衍生物的合成方法，其特征在于，步驟c)中后處理包括 反應(yīng)液濃縮，以用對濃縮后的產(chǎn)物進(jìn)行純化。9. 根據(jù)權(quán)利要求1-8任一所述的咪唑酮衍生物的合成方法合成的產(chǎn)物在合成苯并咪 唑并咪唑酮衍生物的應(yīng)用。10. 如權(quán)利要求9所述的應(yīng)用，其特征在于，當(dāng)式IV中R4= H，吋，合成苯并咪唑并咪唑酮衍生物的基本反應(yīng)式如下： 式中，R3、R5和R6相同或不同，表示取代或非取代的C i 12烴基、取代或非取代的C i 12烷氧基、 取代或非取代的C2 12烷氧基羰基、取代或非取代的C6 12芳基、非取代的C3 7雜環(huán)基或在雜環(huán) 上被取代的C37雜環(huán)基；取代基選自氫原子、鹵素、擬鹵素、硝基、三氟甲基、羰基、酯基或酰 胺基。
【文檔編號】C07D233/88GK105859630SQ201510033006
【公開日】2016年8月17日
【申請日】2015年1月22日
【發(fā)明人】張文雄, 遲樾, 席振峰
【申請人】北京大學(xué)