異黃酮衍生物及其在抗紅細胞溶血上的應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及異黃酮衍生物，尤其涉及異黃酮衍生物及其在抗紅細胞溶血上的應(yīng) 用。
【背景技術(shù)】
[0002] 異黃酮類化合物是一類數(shù)量種類繁多，并且結(jié)構(gòu)類型復(fù)雜多樣的天然有機化合 物。由于這類物質(zhì)有顯著的抗心律失常、抑制癌細胞生長、抗氧化等效果，因此被廣泛應(yīng)用 在醫(yī)藥上。但是由于該類化合物結(jié)構(gòu)的限制，其水溶性和脂溶性都不理想，進而導(dǎo)致這類化 合物的生物利用度比較低。
[0003] 異黃酮化合物因其獨特的化學(xué)結(jié)構(gòu)而對哺乳動物細胞具有許多重要的理化作用。 一方面，異黃酮化合物具有很強的的化學(xué)反應(yīng)性:實驗已經(jīng)證明，它能清除生物體內(nèi)的自由 基，具有較強的抗氧化作用；另一方面，異黃酮類化合物還具有很多重要的藥理作用，對人 類的很多疾病具有治療價值。這類化合物因為具有抑制酶的活性、抑制癌細胞生長、抗病 毒、抗菌等功能，因此對人類的衰老、腫瘤、心血管病、阿爾茨海默病(AD)等退變性疾病的預(yù) 防和治療有重要的意義。因此，異黃酮類化合物引起了國內(nèi)外化學(xué)家、藥物學(xué)家的廣泛重 視，具有十分誘人的應(yīng)用前景。
[0004] 自由基是引發(fā)人類衰老、癌癥、心血管等退變性疾病的罪魁禍首。自由基在人體內(nèi) 可直接或間接地發(fā)揮強氧化劑的作用，從而與機體內(nèi)不飽和脂肪酸等相結(jié)合，使之變成氧 化物或過氧化物，最后導(dǎo)致細胞喪失活性或變性、細胞功能發(fā)生障礙，引起機體逐漸衰老或 病變。實驗結(jié)果顯示，異黃酮類化合物具有抑制自由基的生成、降低脂質(zhì)過氧化和刺激抗氧 化酶的作用。由于其有獨特的化學(xué)結(jié)構(gòu)和性質(zhì)，以它們?yōu)橄葘?dǎo)化合物，對其進行結(jié)構(gòu)的進一 步優(yōu)化，以期獲得具有更好藥理作用的異黃酮類新化合物，是該研究領(lǐng)域的一個重要課題。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明解決的技術(shù)問題在于提供一種異黃酮衍生物及其在抗紅細胞溶血上的應(yīng) 用，該異黃酮衍生物具有較好的水溶性。
[0006] 本發(fā)明提供了一種具有式(I)結(jié)構(gòu)的異黃酮衍生物在抗紅細胞溶血上的應(yīng)用；
[0008] 其中，Μ為堿金屬或堿土金屬。
[0009] 優(yōu)選的，所述Μ為Na、Mg、K或Ca。
[0010] 優(yōu)選的，所述Μ為K。
[0011] 本發(fā)明還提供了一種具有式(I)結(jié)構(gòu)的異黃酮衍生物，
[0013] 其中，Μ為堿金屬或堿土金屬。
[0014] 本發(fā)明還提供了一種具有式(I)結(jié)構(gòu)的異黃酮衍生物的制備方法，包括：
[0015] 將具有式（II)結(jié)構(gòu)的大豆甙元與溴乙酸乙酯在無水碳酸鉀的作用下反應(yīng)，得到具 有式(III)結(jié)構(gòu)的異黃酮衍生物；
[0016] 將所述具有式(III)結(jié)構(gòu)的異黃酮衍生物與堿金屬氫氧化物或堿土金屬氫氧化物 在溶劑中反應(yīng)，得到具有式(I)結(jié)構(gòu)的異黃酮衍生物；
[0019]本發(fā)明還提供了一種具有式(I)結(jié)構(gòu)的異黃酮衍生物在制備抗紅細胞溶血藥物上 的應(yīng)用，
[0021] 其中，Μ為堿金屬或堿土金屬。
[0022] 本發(fā)明還提供了一種具有式（I)結(jié)構(gòu)的異黃酮衍生物在制備預(yù)防和/或治療抗紅 細胞溶血藥物和/或保健品上的應(yīng)用，
[0024]其中，Μ為堿金屬或堿土金屬。
[0025]本發(fā)明還提供了一種制劑，包括具有式（I)結(jié)構(gòu)的異黃酮衍生物與藥學(xué)上可接受 的輔料，
[0027]其中，Μ為堿金屬或堿土金屬。
[0028] 優(yōu)選的，所述制劑的劑型為顆劑、片劑、膠囊劑或丸劑。
[0029] 本申請?zhí)峁┝艘环N具有式（I)結(jié)構(gòu)的異黃酮衍生物在抗紅細胞溶血上的應(yīng)用。本 申請?zhí)峁┑漠慄S酮類衍生物具有良好的水溶性，可以較好的清除自由基，具有抗紅細胞溶 血的作用。實驗結(jié)果表明，本申請?zhí)峁┑漠慄S酮衍生物具有良好的抗紅細胞溶血的作用。
【附圖說明】
[0030]圖1為本發(fā)明實施例2中人體紅細胞溶血度在不同異黃酮衍生物濃度下變化的曲 線圖；
[0031 ]圖2為本發(fā)明實施例3中溶血度隨時間的變化曲線圖。
【具體實施方式】
[0032] 為了進一步理解本發(fā)明，下面結(jié)合實施例對本發(fā)明優(yōu)選實施方案進行描述，但是 應(yīng)當(dāng)理解，這些描述只是為進一步說明本發(fā)明的特征和優(yōu)點，而不是對本發(fā)明權(quán)利要求的 限制。
[0033] 本申請?zhí)峁┝艘环N具有式(I)結(jié)構(gòu)的異黃酮衍生物，
[0035] 其中，Μ為堿金屬或堿土金屬，優(yōu)選為Na、Mg、K或Ca，更優(yōu)選為K。
[0036] 本發(fā)明還提供了一種具有式(I)結(jié)構(gòu)的異黃酮衍生物的制備方法，包括：
[0037]將具有式（II)結(jié)構(gòu)的大豆甙元與溴乙酸乙酯在無水碳酸鉀的作用下反應(yīng)，得到具 有式(III)結(jié)構(gòu)的異黃酮衍生物；
[0038]將所述具有式(III)結(jié)構(gòu)的異黃酮衍生物與堿金屬氫氧化物或堿土金屬氫氧化物 在溶劑中反應(yīng)，得到具有式(I)結(jié)構(gòu)的異黃酮衍生物；
[0041 ]其中，所述堿金屬堿土金屬均同上所述，在此不再贅述。
[0042]按照本發(fā)明，在制備具有式（I)結(jié)構(gòu)的異黃酮衍生物的過程中，首先將具有式(II) 結(jié)構(gòu)的大豆甙元與溴乙酸乙酯在無水碳酸鉀質(zhì)子吸收劑及碘化鉀催化劑的作用下，在有機 溶劑中加熱回流，反應(yīng)后得到具有式(III)結(jié)構(gòu)的4'，7_二氧乙酸乙酯異黃酮。其中，所述具 有式（II)結(jié)構(gòu)的大豆甙元與溴乙酸乙酯的摩爾比優(yōu)選為1:(1~4)，更優(yōu)選為1: (2~3)，最 優(yōu)選為1:2.5;所述具有式(II)結(jié)構(gòu)的4S7-二氧乙酸乙酯異黃酮與無水碳酸鉀的摩爾比優(yōu) 選為1: (2~5)，更優(yōu)選為1: (3~4);在本發(fā)明提供的一些實施例中，所述具有式(II)結(jié)構(gòu)的 4S7-二氧乙酸乙酯異黃酮與無水碳酸鉀的摩爾比優(yōu)選為1:3.4;所述具有式（II)結(jié)構(gòu)的 4'，7_二氧乙酸乙酯異黃酮與碘化鉀的摩爾比優(yōu)選為1: (0.05~0.2)，更優(yōu)選為1: (0.08~ 0.15);在本發(fā)明提供的一些實施例中，所述具有式（II)結(jié)構(gòu)的4\7_二氧乙酸乙酯異黃酮 與碘化鉀的摩爾比優(yōu)選為1:0.1;所述有機溶劑為本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的有機溶劑即可，并 無特殊的限制，本發(fā)明優(yōu)選為丙酮;在本發(fā)明中，所述回流反應(yīng)優(yōu)選在保護氣氛中進行;所 述保護氣氛為本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的保護氣氛即可，并無特殊的限制，本發(fā)明中優(yōu)選為氮 氣。
[0043]為了得到純凈的4S7-二氧乙酸乙酯異黃酮，本申請在反應(yīng)之后優(yōu)選進行了提純， 所述提純?yōu)楸绢I(lǐng)域技術(shù)人員熟知的技術(shù)手段，此處不再進行特別的限制，本發(fā)明優(yōu)選按照 以下步驟進行提純:反應(yīng)之后旋蒸回收有機溶劑，然后將產(chǎn)物洗滌至中性，再用堿性溶液洗 滌，最后水洗至中性，得到式（III)結(jié)構(gòu)的4S7-二氧乙酸乙酯異黃酮。
[0044]本申請然后以異黃酮的酯類衍生物4S7-二氧乙酸乙酯異黃酮與堿金屬氫氧化物 或堿土金屬氫氧化物為原料，在乙醇溶劑中反應(yīng)，得到具有式（I)結(jié)構(gòu)的異黃酮衍生物。其 中，所述反應(yīng)的溫度優(yōu)選為40°C~60°C，更優(yōu)選為45°C~55°C，再優(yōu)選為50°C ;所述反應(yīng)的 時間優(yōu)選為2~5h，更優(yōu)選為2~4h，再優(yōu)選為2.5~3.5h，最優(yōu)選為3h。
[0045] 在上述過程中，反應(yīng)后優(yōu)選對得到的反應(yīng)物進行提純，以保證異黃酮衍生物的純 度。所述提純的過程為本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的，此處不進行特別的限制，本發(fā)明中優(yōu)選按照 以下步驟進行提純:將反應(yīng)物倒入冰水中，攪拌，過濾后進行鹽析，最后用氯化鈉溶液洗滌， 得到具有式(I)結(jié)構(gòu)的異黃酮衍生物。上述反應(yīng)按照如下所述反應(yīng)式進行：
[0046]
[0047] 本發(fā)明在獲得異黃酮脂溶性衍生物后，對其進行水解處理，從而得到了一種具有 較好水溶性和抗人體紅細胞溶血性的異黃酮衍生物，其制備方法簡單、步驟少、原料易得、 產(chǎn)率較高，可作為研究異黃酮衍生物藥理作用的基礎(chǔ)。
[0048] 本申請還提供了所述具有式（I)結(jié)構(gòu)的異黃酮衍生物在抗紅細胞溶血上的應(yīng)用。 所述異黃酮衍生物的濃度優(yōu)選為2.0 X 10_5mol/L~2.1 X l(r4mol/L，更優(yōu)選為5.0 X 10- 5mol/L~2.1 X 10-4mol/L，再優(yōu)選為1.0 X 10-4mol/L~2.1 X 10-4mol/L，再優(yōu)選為1.5 X 10- 4mol/L~2.1X10-4mol/L。
[0049] 本申請還提供了具有式(I)結(jié)構(gòu)的異黃酮衍生物在制備抗紅細胞溶血藥物上的應(yīng) 用。
[0050] 本申請還提供了具有式（I)結(jié)構(gòu)的異黃酮衍生物在制備預(yù)防和/或治療抗紅細胞 溶血藥物和/或保健品上的應(yīng)用。
[0051