Virosaine A的哌嗪基和咪唑基衍生物的組合物在抗心衰藥物中的應用
【專利摘要】本發(fā)明涉及有機合成和藥物化學領域,具體涉及組合物及其在制備抗心衰藥物上的用途。本發(fā)明公開了一種組合物及其制備方法。藥理學實驗表明,本發(fā)明的組合物具有抗心衰作用,具有開發(fā)抗心衰藥物的價值。
【專利說明】
Vi rosa i ne A的脈瞎基和咪性基衍生物的組合物在抗心衰藥 物中的應用
技術領域
[0001] 本發(fā)明設及有機合成和藥物化學領域,具體設及組合物、制備方法及其用途。
【背景技術】
[0002] 屯、衰化ear化ilure,HF)是指屯、臟功能異常導致屯、臟累血量不能滿足組織代謝需 要的一種病理生理狀態(tài)。病因是屯、臟負荷過重、屯、肌本身舒張受限,及任何原因?qū)е碌某跏?屯、肌損傷;而感染、貧血、妊娠、分娩、屯、律素亂、肺栓塞、甲亢、糖尿病、抑制屯、臟藥誘發(fā)加重 HF。發(fā)病機理過去認為HF發(fā)生發(fā)展的機制是血流動力學異常;20世紀80年代后期認識到神 經(jīng)-內(nèi)分泌激素的激活起重要作用(交感?肥TRAST等激活);90年代W后逐漸明確了 "屯、肌重 塑"(remodelling)是導致屯、衰的發(fā)生發(fā)展的基本機制。屯、衰又分為急性屯、衰和慢性屯、衰。
[0003] 目前對于屯、衰的治療,臨床上沒有特效藥物,大部分藥物在緩解屯、衰癥狀的同時 具有不可避免的毒副作用,從天然產(chǎn)物中尋找化合物或先導化合物并進行結構修飾獲得其 衍生物,從而得到高效低毒的潛在藥物最有重要價值。
[0004] 本發(fā)明設及的化合物I是一個2012年發(fā)表(Bing-Xin Zhao et al ., 2012.Virosaines A and B,Two New Birdcage-Shaped Securinega Alkaloids with an Unprecedented Skeleton from Flueggea virosa.Organic Letters 14(2012)3096- 3099)的化合物,我們對化合物I進行了結構修飾,獲得了兩個新的衍生物即化合物HI和化 合物IV,并用化合物ΠΙ和化合物IV制備了組合物并對該組合物抗抗屯、衰活性進行了評價, 其具有抗屯、衰活性。
【發(fā)明內(nèi)容】
[0005] 本發(fā)明公開了一個新的組合物,該組合物由化合物ΙΠ 和化合物IV組成,該組合物 中化合物ΠI和化合物IV的質(zhì)量百分數(shù)分別為65 %和35 %。
[0006]
[0007] 本發(fā)明公開的組合物可W制成藥學上可接受的鹽或藥學上可接受的載體。
[0008] 藥效學實驗表明,本發(fā)明的組合物具有較好的抗屯、衰作用。本發(fā)明的藥學上可接 受的鹽具有同樣的藥效。
[0009] W下通過實施例對本發(fā)明作進一步詳細的說明,但本發(fā)明的保護范圍不受具體實 施例的任何限制,而是由權利要求加 W限定。
【具體實施方式】
[0010] 實施例1化合物Virosaine A的制備
[0011] 化合物Virosaine A(I)的制備方法參照Bing-Xin Zhao等人發(fā)表的文獻(Bing- Xin Zhao et al.,2012.Virosaines A and B,Two New Birdcage-Shaped Securinega Alkaloids with an Unprecedented Skeleton from Flueggea virosa.Organic Letters 14(2012)3096-3099)的方法。
[0012]
[0013] 實施例SVirosaine A的0-漠乙基衍生物(II)的合成
[0014] 將化合物I(235mg,1.00mmol)溶于20mL苯,向溶液中加入四下基漠化錠(TBAB) (0.08邑),1,2-二漠乙燒(3.760邑,20.00臟〇1)和51^的50%氨氧化鋼溶液?;旌衔镌?5攝氏 度攬拌化。她之后將反應液倒入冰水中,立即用二氯甲燒萃取兩次,合并有機相溶液。然后 對有機相溶液依次用水和飽和食鹽水洗涂3次,再用無水硫酸鋼干燥,最后減壓濃縮去除溶 劑得到產(chǎn)物粗品。產(chǎn)物粗品用硅膠柱層析純化(流動相為:石油酸/丙酬=100:1.0,v/v),收 集棟色集中洗脫帶并揮去溶劑即得到化合物II的棟色粉末(26Img,78% )。
[001 引 iHMffi(500MHz,DMS0-d6)S5.91(s,lH),4.07(s,lH),3.81(s,2H),3.59(s,lH), 3.43(s,2H),3.33(s,lH),2.26(s,lH),1.58(d J = 9.8Hz,3H),1.41(s,2H).
[0016] "C 醒R(125MHz,DMS0-d6)Sl71.81(s),106.71(s),79.95(s),74.33(s),69.81 (s),66.68(s),44.21(s),35.56(s),33.28(s),25.85(s),21.88(s).
[0017] HRMS(ESI)m/z[M+扣+calcd for Cm出7BrN04:342.0:341;found 342.0:343.
[001 引
[0019] 實施例3Virosaine A的0-(贓嗦基)乙基衍生物(III)的合成
[0020] 將化合物II(17Img,0.5mmo 1)溶于20mL乙臘當中,向其中加入無水碳酸鐘(690mg, S.Ommol),艦化鐘(168mg,1 .Ommol)和無水贓嗦(3446mg,40mmol),混合物加熱回流池。反應 結束后將反應液倒入冰水中,用等量二氯甲燒萃取2次,合并有機相。依次用水和飽和食鹽 水洗涂合并之后的有機相,再用無水硫酸鋼干燥,減壓濃縮去除溶劑得到產(chǎn)物粗品。產(chǎn)物粗 品用硅膠柱層析純化(流動相為:石油酸/丙酬= 100: l.〇,v/v),收集棟色集中洗脫帶并揮 去溶劑即得到化合物π I的淡棟色固體(123.2mg,71 % )。
[00別]1h 醒R(500MHz,DMS0-d6)S5.90(s,lH),4.04(s,lH),3.59(s,lH),3.50(s,2H), 3.40(d J = 65.9Hz,lH),2.64(s,4H),2.54(s,2H),2.31(s,4H),2.22(s,lH),1.62(s,2H), 1.56(s,lH),1.43(s,2H),0.97(s,lH).
[0022] "C NMR(125MHz,DMS0-d6)Sl71.84(s),106.72(s),79.94(s),74.33(s),66.72(d, J=9.2Hz),54.45(s),54.16(s),45.25(s),44.20(s),35.56(s),25.86(s),21.87(s).
[0023] HRMS(ESI):m/z[M+H]+calcd for Cl姐26化〇4:348.1923;found::M8.1927。
[0024]
[0025]
[0026] 實施例4Virosaine A的0-(咪挫基)乙基衍生物(IV)的合成
[0027] 將化合物II(17Img,0.5mmo 1)溶于25mL乙臘當中,向其中加入無水碳酸鐘(690mg, 5. Ommo 1),艦化鐘(2 5 2mg,1.5mmo 1)和咪挫(8 7 Omg,1 Ommo 1),混合物加熱回流化。反應結束 后將反應液倒入25mL冰水中,用等量二氯甲燒萃取3次,合并有機相。依次用水和飽和食鹽 水洗涂合并之后的有機相,再用無水硫酸鋼干燥,減壓濃縮去除溶劑得到產(chǎn)物粗品。產(chǎn)物粗 品用硅膠柱層析純化(流動相為:石油酸/丙酬= 100:0.3,v/v),收集棟色集中洗脫帶并揮 去溶劑即得到化合物IV的淡棟色固體(144. lmg,71%)。
[002引 1h NMR(500MHz,DMS0-d6)S7.86(s,lH),7.12(s,lH),6.71(s,lH),5.99(s,lH), 4.09(s,lH),3.89(d,J=16.4Hz,2H),3.80(s,2H),3.58(s,lH),3.35(s,lH),2.31(s,lH), 1.68(s,lH),1.58(s,2H),1.44(s,2H).
[0029] ?3〇 NMR(125MHz,DMS0-d6)i3c 醒R(125MHz,Common 醒R Solvents)Sl71.82(s), 139.64(s),128.67(s),119.31(s),106.70(s),79.92(s),74.31(s),67.61(s),66.66(s), 44.20(s),43.75(s),35.52(s),25.85(s),21.86(s).
[0030] HRMS(ESI):m/z[M+H]+calcd for Cl訊20化〇4:330.1454;found:330.1458。
[0031]
[0032] 實施例5組合物抗屯、衰活性
[0033] (一)實驗例:組合物對犬急性屯、力衰竭的治療作用
[0034] 1材料:動物--健康成年犬體重12.5~13.5kg。戊己比妥鋼(Sigma,進口分裝,規(guī) 格:25g);儀器美國BIC16導生理記錄儀(美國BIC公司生產(chǎn));電磁流量計(MFV-3200型):日 本光電公司生產(chǎn)。
[0035] 組合物的制備:將研磨之后過200目網(wǎng)的65mg化合物III的粉末和研磨之后過200 目網(wǎng)的35mg化合物IV的粉末裝入帶蓋的小管中并用滿輪攬拌儀混合即得到lOOmg組合物, 使用時用水溶解運lOOmg的組合物即得到組合物的溶液。
[0036] 2試驗方法與結果
[0037] 將犬隨機分為NS組(等容量溶劑),灌胃給藥組合物l.Omg/kg組、化合物III l.Omg/kg組和化合物IV l.Omg/kg組,每組6只。禁食12小時后,靜脈注射戊己比妥鋼40mg/ kg麻醉,氣管插管,人工呼吸,監(jiān)測主動脈壓(AP)與屯、電圖。左側開胸,從屯、尖插導管至左室 壓及其壓力變化速度(± dp/dtmax)。將Waltan-Rrodie應變弓植入左屯、室前壁,測定屯、肌收 縮力。用電磁流量計測定升主動脈血流量。W升主動脈流量作為屯、輸出量(C0),計算屯、臟指 數(shù)(CI),每搏指數(shù)(SI),每搏作功(SW),左屯、作功(LVW)。各項參數(shù)記錄與BIC生理記錄儀。術 后半小時,各項參數(shù)達到穩(wěn)定。從股靜脈恒速輸注戊己比妥鋼(〇.5mL/kg -min),W±^/ 化max下降到約lOOOmHg/s為主要指標形成急性屯、力衰竭。待急性屯、衰模型穩(wěn)定后,各組動物 十二指腸給予相應藥物。組間T檢驗,進行統(tǒng)計學處理。
[0038] 表1組合物對屯、力衰竭犬化/化的影響(n = 6)
[0039]
[0040] 與 NS 組比較,?p<0.05
[0041 ]表2組合物對屯、力衰竭犬屯、臟作功的影響(n = 6)
[0042]
[0043] 與給藥前比較*p<0.05;與NS組比較?p<0.05
[0044] 結果如表1、2所示,組合物可顯著增加屯、衰犬的SW、LVW、+化/dt(與模型組對照組 比較,p<〇.〇5)。化合物ΙΠ 和化合物IV不可顯著增加屯、衰犬的SW、LVW、+化/化。
[0045] 表3組合物對屯、力衰竭犬屯、輸出量的影響(n = 6)
[0046]
[0047] 與給藥前比較*p<0.05;與NS組比較?p<0.05
[004引結果如表3所示,組合物可顯著增加屯、衰犬的屯、輸出量(與模型對照組比較,p< 0.05)?;衔铴癐和化合物IV不可顯著增加屯、衰犬的屯、輸出量。
[0049] 結論:組合物能夠顯著改善急性屯、衰,可W用來制備治療或預防急性屯、衰的藥物。 化合物ΠΙ和化合物IV不能顯著改善急性屯、衰,不可用來制備治療或預防急性屯、衰的藥物。
[0050] (二)實驗例組合物對慢性屯、衰大鼠的影響 [0051 ]試驗方法與結果
[0化2] 大鼠50只,雌雄各半。10只作為正常對照組。40只腹腔注射鹽酸阿霉素2mg/kg,每 周1次,共6周,第5周時隨機分為4組,即正常NS組和3個灌胃給藥2.5mg/kg組。灌胃給藥組合 物2.5mg/kg組、化合物III 2.5mg/kg組和化合物IV 2.5mg/kg組在第5周起每日分別給予組 合物、化合物III和化合物IV灌胃各組,給藥21天。20 %烏拉坦1.1 g/kg腹腔注射麻醉,手術 剝離氣管并插管,同時游離出右側總動脈,經(jīng)其插入自制的屯、室插管(直徑1mm,充滿1%肝 素),描記血壓曲線;再繼續(xù)插入,使其通過左側動脈瓣進入左屯、室,描記室內(nèi)壓曲線,自動 分析處理左室收縮壓化VSP),屯、室內(nèi)壓最大上升速率(+化/dtmax),屯、室內(nèi)壓最大下降速度 (-dpMtmax)和實測屯、肌最大收縮速度(化m)等數(shù)據(jù)。另取10只大鼠作為正常對照組,不給予 鹽酸阿霉素,其余操作同上述,組間T檢驗,進行統(tǒng)計學處理。
[0053]表4組合物對慢性屯、衰大鼠屯、功能的影響(η = 10)
[0化4]
[ο化5]
[0化6] 與NS組比較,α:ρ<〇.〇5
[0057] 表4試驗結果表明組合物2.5mg/kg能顯著升高由鹽酸阿霉素導致的屯、衰大鼠的 LVSP,+dp/化max,-dp/化max和化m的降低(與NS組比較,P<0.05);化合物III 2.5mg/kg和化合 物IV 2.5mg/kg不能顯著升高由鹽酸阿霉素導致的屯、衰大鼠的LVSP,+dp/化max,-dp/化max和 化m的降低。
[005引結論:組合物具有顯著的治療或預防慢性屯、衰的作用,可W用來制備治療或預防 慢性屯、衰的藥物。化合物ΠΙ和化合物IV不具有顯著的治療或預防慢性屯、衰的作用,不可W 用來制備治療或預防慢性屯、衰的藥物。
[0059] 實施例6本發(fā)明所設及組合物片劑的制備
[0060] 取2克組合物,加入制備片劑的常規(guī)輔料18克,混勻,常規(guī)壓片機制成100片。
[0061 ]實施例7本發(fā)明所設及組合物膠囊的制備
[0062]取2克組合物,加入制備膠囊劑的常規(guī)輔料如淀粉18克,混勻,裝膠囊制成100粒。
【主權項】
1. 一種組合物,其特征為該組合物由化合物III和化合物IV組成,該組合物中化合物 III和化合物IV的質(zhì)量百分數(shù)分別為65%和35%,2. 如權利要求1所述的組合物的制備方法,其特征為:將化合物III的粉末和化合物IV 的粉末按照質(zhì)量百分數(shù)分別為65 %和35 %充分混合。3. 如權利要求1所述的一種組合物在抗心衰藥物中的應用。4. 如權利要求3所述的組合物在抗心衰藥物中的應用,其特征在于:所述心衰為急性心 衰。5. 如權利要求4所述的組合物在抗心衰藥物中的應用,其特征在于:所述組合物可以增 加急性心衰的心臟做功。6. 如權利要求4所述的一種組合物在抗心衰藥物中的應用,其特征在于:所述組合物可 以增加急性心衰的心輸出量。7. 如權利要求3所述的組合物在抗心衰藥物中的應用,其特征在于:所述心衰為慢性心 衰。8. 如權利要求7所述的組合物在抗心衰藥物中的應用,其特征在于:所述組合物可以增 加慢性心衰的左室收縮壓。9. 如權利要求7所述的組合物在抗心衰藥物中的應用,其特征在于:所述組合物可以增 加慢性心衰的心室內(nèi)壓最大上升速率。10. 如權利要求7所述的組合物在抗心衰藥物中的應用,其特征在于:所述組合物可以 增加慢性心衰的心肌最大收縮速度。
【文檔編號】C07D498/22GK105920007SQ201610279939
【公開日】2016年9月7日
【申請日】2016年4月28日
【發(fā)明人】蔣登旭
【申請人】鎮(zhèn)江瑪珂蕘生物醫(yī)藥科技有限公司