含有哌嗪基的吲哚類(lèi)衍生物及其制備方法和應(yīng)用
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及含有哌嗪基的吲哚類(lèi)衍生物及其醫(yī)藥應(yīng)用。苯基吲哚類(lèi)衍生物包括該類(lèi)化合物的立體異構(gòu)體和藥學(xué)上適用的鹽，其結(jié)構(gòu)通式如下：含有哌嗪基的吲哚類(lèi)衍生物以及該類(lèi)化合物藥學(xué)上適用的酸加成的鹽可以與現(xiàn)有藥物合并或單獨(dú)使用作為雌激素受體調(diào)節(jié)劑，用于治療或預(yù)防與雌激素功能相關(guān)的各種疾病，如：骨丟失，骨折，骨質(zhì)疏松，潮熱，LDL膽固醇水平升高，心血管疾病，認(rèn)知功能缺損，大腦退化疾病，焦慮，由于雌激素缺乏所致的抑郁，性功能障礙，高血壓，視網(wǎng)膜變性和癌癥，尤其是骨質(zhì)疏松癥。
【專(zhuān)利說(shuō)明】
含有哌嗪基的吲哚類(lèi)衍生物及其制備方法和應(yīng)用
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明涉及含有哌嗪基的吲哚類(lèi)衍生物及其制備方法，和其在制備雌激素受體調(diào) 節(jié)劑的藥物中的應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 模擬雌激素樣作用的化合物具有廣泛的治療及預(yù)防作用，其中包括:治療骨質(zhì)疏 松，緩解絕經(jīng)期癥狀，治療痤瘡，治療痛經(jīng)和功能障礙性子宮出血，前列腺癌和預(yù)防心血管 疾病。
[0003] 研究發(fā)現(xiàn)雌激素受體(ER)有兩種類(lèi)型:ERa和ER0。配體與這兩個(gè)亞型結(jié)合后，以不 同的組織特異性發(fā)揮生理作用。
[0004] 本領(lǐng)域需要的是與雌激素替代療法一樣可產(chǎn)生陽(yáng)性反應(yīng)但無(wú)不良副作用或副作 用減小的化合物，且對(duì)機(jī)體發(fā)揮組織特異性的雌激素樣作用。苯基吲哚類(lèi)衍生物因其具有 與雌激素類(lèi)似的空間結(jié)構(gòu)，可模擬雌激素，在生物體內(nèi)與雌激素受體結(jié)合，發(fā)揮生理作用。
[0005] 雌激素是人體中一類(lèi)重要的激素化合物，當(dāng)婦女進(jìn)入絕經(jīng)期后，體內(nèi)雌激素水平 下降，由此引發(fā)骨質(zhì)疏松癥、更年期綜合征、老年癡呆癥和心血管系統(tǒng)等疾病。針對(duì)絕經(jīng)后 雌激素水平下降，米取雌激素替代療法(est rogen replacement therapy，ERT)，能夠顯著 降低絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松性骨折和冠心病的發(fā)生率（Turner RT，Riggs BL, Spelsberg TC.Endocr Rev,1994,15(3):275-300；Mora S1Kershner Dff1Vigilance CP,et al.Curr Treat Options Cardiovasc Med,2001,3( I) :67-79)。但是,ERT可能誘發(fā)乳腺癌和子宮內(nèi) 膜癌（Persson I ,ffeiderpass E1Bergkvist L,et al .Cancer Causes Control, 1999,10 (4) :253-260)。為克服雌激素致癌變的不良反應(yīng)，人們又發(fā)展了雌、孕激素聯(lián)合使用的性激 素替代療法(hormone replacement therapy，HRT)，但長(zhǎng)期的HRT治療仍可能增加乳腺癌的 發(fā)生率，即使使用孕激素，并非在所有的情況下均能克服由雌激素所導(dǎo)致的子宮內(nèi)膜癌的 發(fā)生，這些不良反應(yīng)限制了 HRT的長(zhǎng)期應(yīng)用。選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑（selective estrogen receptor modulators，SERMs)對(duì)骨骼和心血管系統(tǒng)具有雌激素樣作用，而對(duì)子 宮和乳腺表現(xiàn)出抗雌激素作用的藥物。但是臨床上使用的他莫西芬和雷洛昔芬能導(dǎo)致子宮 內(nèi)膜癌和熱潮紅等不良反應(yīng)(Fisher B，Costantino JP，Wickerham DL,et al.J Nati Cancer Inst,1998,90:1371-1388；Walsh Bff1Kuller LH1Wild RA,et al.J Am Med Assoc,1998,279:1445-1451)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明所解決的技術(shù)問(wèn)題是提供一種如式I所示的化合物、其前體藥物和藥物活 性代謝物，以及上述化合物的立體異構(gòu)體及其藥學(xué)上可接受的鹽，并提供了其在制備預(yù)防 和治療雌激素相關(guān)的疾病的藥物中的應(yīng)用。
[0007]
[0008] 其中：R獨(dú)立的選自氫、C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，取代或未取代的苯基;其中取代 基選自Cl -C6烷基，鹵素 ，Cl -C6烷氧基，Cl -C6鹵代烷基。
[0009] 優(yōu)選地，R獨(dú)立的選自氫、C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，取代或未取代的苯基;其中取 代基選自C1-C4烷基，鹵素，C1-C4烷氧基，C1-C4鹵代烷基。
[0010] 更優(yōu)選地，R獨(dú)立的選自氫、甲基、乙基、丙基，異丙基、叔丁基，環(huán)己基，4-氯二苯甲 基，苯基或取代苯基;其中取代苯基選自4-甲基苯基，4-乙基苯基，2-氯苯基，3-氯苯基，4-氣苯基，4_漠苯基，4_氣苯基，2，6_二氣苯基，4_甲氧基苯基，4_二氣甲基苯基。
[0011] 本發(fā)明的化合物可以單獨(dú)給予或優(yōu)選與藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑，任選根據(jù) 常規(guī)的制藥習(xí)慣與已知輔劑聯(lián)合，在藥物組合物中給予。化合物經(jīng)口服給予或經(jīng)非胃腸道 包括靜脈內(nèi)，肌肉內(nèi)，腹膜內(nèi)，皮下，直腸和局部途徑給予。
[0012] 在用于口服的片劑中，通常加入一般使用的載體包括乳糖和玉米淀粉，以及潤(rùn)滑 劑如硬脂酸鎂。對(duì)膠囊形式的口服藥來(lái)說(shuō)，可用的稀釋劑包括乳糖和干燥的玉米淀粉。對(duì)根 據(jù)本發(fā)明的治療化合物的口服途徑使用來(lái)說(shuō)，被選化合物可以以例如片劑或膠囊的形式， 或作為水溶液或混懸液而被給予。對(duì)片劑或膠囊形式的口服給藥來(lái)說(shuō)，活性藥物成分能與 可口服，無(wú)毒，藥學(xué)上可接受的惰性載體組合，載體例如有乳糖，淀粉，蔗糖，葡萄糖，甲基纖 維素，硬脂酸鎂，磷酸二鈣，硫酸鈣，甘露醇，山梨醇等;對(duì)液體形式的口服給藥來(lái)說(shuō)，口服藥 物成分可與任意的可口服，無(wú)毒，藥學(xué)上可接受的惰性載體例如乙醇，甘油，水等組合。此 外，還可在混合物中加入適宜的粘合劑，潤(rùn)滑劑，崩解劑和著色劑。適宜的粘合劑包括淀粉， 明膠，天然糖如葡萄糖或乳糖，玉米甜味劑，天然和合成的樹(shù)膠如阿拉伯膠，西黃蓍膠或海 藻酸鈉，羧甲基纖維素，聚乙二醇，蠟等。適宜的潤(rùn)滑劑包括油酸鈉，硬脂酸鈉，硬脂酸鎂，苯 甲酸鈉，醋酸鈉，氯化鈉等。當(dāng)水性混懸液口服使用時(shí)，可將活性成分與乳化劑和混懸劑組 合。也可加入某些甜味劑或矯味劑。對(duì)肌內(nèi)，腹膜內(nèi)，皮下和靜脈內(nèi)使用來(lái)說(shuō)，通常制備成活 性成分的無(wú)菌溶液，溶液的PH應(yīng)該適當(dāng)?shù)恼{(diào)節(jié)和緩沖。對(duì)靜脈內(nèi)使用來(lái)說(shuō)，應(yīng)當(dāng)控制溶質(zhì)的 總濃度以使制劑維持等滲。
[0013] 本發(fā)明的化合物還能以脂質(zhì)體給藥系統(tǒng)的形式例如小型單層囊泡，單層大囊泡和 多層囊泡的形式給予。脂質(zhì)體可由各種磷脂例如膽固醇，硬脂胺或磷脂酰膽堿形成。
[0014] 本發(fā)明的化合物還可以通過(guò)使用單克隆抗體作為單獨(dú)載體而給予，其中化合物分 子是被偶聯(lián)的。本發(fā)明的化合物還可以與作為目標(biāo)藥物載體的可溶性聚合物偶聯(lián)。這類(lèi)聚 合物可包括聚乙烯吡咯烷酮，吡喃共聚物，聚羥丙基甲基丙烯酰胺-苯酚，聚羥基-乙基天冬 酰胺-苯酚或被棕櫚?；〈木垩趸蚁?聚賴(lài)氨酸。此外，本發(fā)明的化合物可以與一類(lèi) 可生物降解的用于實(shí)現(xiàn)藥物控釋的聚合物偶聯(lián)，所述聚合物有例如聚乳酸，聚乙醇酸，聚乳 酸和聚乙醇酸的共聚物，聚己內(nèi)酯，聚羥基丁酸，聚原酸酯類(lèi)，聚縮醛類(lèi)，聚二氫吡喃，聚氰 基丙烯酸酯和水凝膠的交聯(lián)或兩性嵌段共聚物。
[0015] 本發(fā)明的化合物還可與已知的可用于治療或預(yù)防以下疾病的藥劑組合使用：骨丟 失、骨質(zhì)疏松、轉(zhuǎn)移性骨病、牙周病、軟骨退化，子宮內(nèi)膜異位，子宮纖維瘤疾病，潮熱，LDL膽 固醇水平升高，心血管疾病，認(rèn)知功能缺損，大腦退化疾病，焦慮，由于雌激素缺乏所致的抑 郁，炎癥，炎性腸疾病，性功能障礙，高血壓，視網(wǎng)膜變性和癌癥，尤其是骨質(zhì)疏松。目前公開(kāi) 的化合物與可用于治療或預(yù)防在此公開(kāi)疾病的藥劑的聯(lián)合也在本發(fā)明的范圍內(nèi)。這樣的藥 劑包括以下物質(zhì):有機(jī)雙膦酸鹽;組織蛋白酶K抑制劑;雌激素或雌激素受體調(diào)節(jié)劑;雄激素 受體調(diào)節(jié)劑;破骨細(xì)胞質(zhì)子ATP酶抑制劑;HMG-CoA還原酶抑制劑;整聯(lián)蛋白受體拮抗劑;成 骨細(xì)胞合成代謝劑例如PTH;降鈣素;維生素 D或合成的維生素 D類(lèi)似物;選擇性5-羥色胺再 攝取抑制劑(SSRIS);芳香酶抑制劑;及其藥學(xué)上可接受的鹽和混合物。優(yōu)選的組合是本發(fā) 明化合物和有機(jī)膦酸鹽。另一個(gè)優(yōu)選的組合是本發(fā)明化合物和組織蛋白K抑制劑。另一個(gè)優(yōu) 選的組合是本發(fā)明化合物和雌激素。另一個(gè)優(yōu)選的組合是本發(fā)明化合物和雄激素受體調(diào)節(jié) 劑。另一個(gè)優(yōu)選的組合是本發(fā)明化合物和成骨細(xì)胞合成代謝劑。
[0016] "雙膦酸鹽"包括雙膦酸鹽及其藥學(xué)上可接受的鹽類(lèi)和衍生物。"雌激素"包括但不 限于天然存在的雌激素，合成的結(jié)合雌激素，口服避孕藥和硫酸化雌激素。"雌激素受體調(diào) 節(jié)劑"指干擾或抵制雌激素與受體結(jié)合的物質(zhì)，無(wú)論機(jī)制如何。"組織蛋白酶K抑制劑"指的 是能干擾半胱氨酸蛋白酶組織蛋白酶K活性的化合物。"雄激素受體調(diào)節(jié)劑"指的是能干擾 或抑制雄激素與受體結(jié)合的化合物，不論機(jī)理如何，包括非那雄胺和其它的5α還原酶抑制 劑。"破骨細(xì)胞質(zhì)子ATP酶抑制劑"指的是質(zhì)子ATP酶的抑制劑，其能在破骨細(xì)胞的頂膜上找 到，并且已經(jīng)報(bào)道其在骨的再吸收過(guò)程中發(fā)揮了顯著作用。這種質(zhì)子栗表示了用于設(shè)計(jì)骨 再吸收抑制劑的引人注目的靶標(biāo)，其可潛在地用于治療和預(yù)防骨質(zhì)疏松和相關(guān)的代謝疾 病。" HMG-CoA還原酶抑制劑"指的是3-羥基-3-甲基戊二酰基-CoA還原酶的抑制劑。對(duì)HMG-CoA還原酶具有抑制活性的化合物能用本領(lǐng)域已知的測(cè)定法容易地確定。"整聯(lián)蛋白受體拮 抗劑"指的是能選擇性拮抗，抑制或?qū)股韺W(xué)配體與αγβ3整聯(lián)蛋白結(jié)合的化合物，能選 擇性拮抗，抑制或?qū)股韺W(xué)配體與α γ β3整聯(lián)蛋白結(jié)合的化合物，能選擇性拮抗，抑制或 對(duì)抗生理學(xué)配體與α γ β3整聯(lián)蛋白和α γ β5整聯(lián)蛋白結(jié)合的化合物，能選擇性拮抗，抑制或 對(duì)抗毛細(xì)管上皮細(xì)胞表達(dá)的特定整聯(lián)蛋白的活性的化合物。拮抗αγβ3的作用選自抑制骨 再吸收，抑制再狹窄，抑制黃斑變性，抑制關(guān)節(jié)炎和抑制癌癥及轉(zhuǎn)移生長(zhǎng)。"成骨細(xì)胞合成代 謝劑"指的是能構(gòu)建骨的藥劑，例如ΡΤΗ，降鈣素能通過(guò)抑制破骨細(xì)胞的活性來(lái)抑制骨的重 吸收。"維生素 D"包括但不局限于維生素 D3和維生素 D2,它們是維生素 D的羥基化生物學(xué)活 性代謝物的天然存在的，生物學(xué)失活前體。"合成的維生素 D類(lèi)似物"包括作用類(lèi)似維生素 D 的非天然存在的化合物。選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑通過(guò)增加腦中5-羥色胺的數(shù)量而發(fā) 揮作用，其非限制性實(shí)例包括氟西汀，帕羅汀，舍曲林，西酞普蘭和氟伏沙明，也能用于治療 與雌激素功能有關(guān)的疾病。"芳香酶抑制劑"包括抑制芳香酶的化合物，其非限定性的選自： 氨魯米特，來(lái)曲唑，福美坦，依西美坦，阿他美坦，法倔唑，氟羅唑，伏氯唑。
[0017] 有關(guān)本發(fā)明化合物的術(shù)語(yǔ)"給予"及其變體(例如"給予"化合物）的意思是將化合 物或化合物的前藥引入需要治療的動(dòng)物系統(tǒng)中。當(dāng)本發(fā)明的化合物或其前藥與一種或多種 其它活性劑(例如雙膦酸鹽化合物等)組合提供時(shí)，"給予"及其變體都可以被理解為包括同 時(shí)和相繼引入化合物或其前藥以及其它藥劑。本發(fā)明包括在其范圍內(nèi)的本發(fā)明化合物的前 藥。通常，這種前藥是將本發(fā)明化合物的官能衍生物，其在體內(nèi)易于轉(zhuǎn)變?yōu)樗璧幕衔铩?這樣，在本發(fā)明的治療方法中，術(shù)語(yǔ)"給予"將包含用具體公開(kāi)的化合物或可能未被具體公 開(kāi)的化合物，但是其能在給予患者后于體內(nèi)轉(zhuǎn)化為特定的化合物，以治療所述的各種疾病。 用于選擇和制備適宜的前藥衍生物的常規(guī)方法，在此引入作為參考。這些化合物的代謝物 包括將本發(fā)明的化合物引入生物環(huán)境后產(chǎn)生的活性物質(zhì)。
[0018] 本發(fā)明的化合物是雌激素受體的配體，可用于治療或預(yù)防與雌激素功能相關(guān)的各 種疾病，其中包括:如權(quán)利要求8所述的應(yīng)用，其特征在于，所述的雌激素相關(guān)性疾病為:骨 丟失，骨折，骨質(zhì)疏松癥，轉(zhuǎn)移性骨病，軟骨退化，乳腺癌，子宮內(nèi)膜異位，潮熱，前列腺肥大， 前列腺癌，卵巢癌，絕經(jīng)綜合癥或與接觸環(huán)境化學(xué)品或天然激素失衡有關(guān)的不良生殖作用。 本發(fā)明還包含可用于治療骨質(zhì)疏松或其它骨病的藥物組合物，治療包括給予治療有效量的 本發(fā)明化合物，該組合物含有或不含有藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑。本發(fā)明的適宜組合 物包括含有本發(fā)明化合物和藥學(xué)上可接受載體例如鹽水的水溶液，PH在一定水平上，例如 為7.4。溶液可以通過(guò)局部推注而被引入到患者的血流中。
[0019] 當(dāng)本發(fā)明的化合物被給予人類(lèi)受試中，日劑量將通常由處方醫(yī)師確定，劑量一般 根據(jù)患者個(gè)體的年齡，體重和反應(yīng)以及患者癥狀的嚴(yán)重程度而變化。在一個(gè)示例性應(yīng)用中， 將適宜量的化合物給予接受治療的哺乳動(dòng)物。當(dāng)用于所指示的作用時(shí)，本發(fā)明的口服劑量 將為約〇 · 〇 Img每kg體重每天(mg/kg/天)到約100mg/kg/天，優(yōu)選0 · 01到10mg/kg/天，最優(yōu)選 0.1到5 . Omg/kg/天。對(duì)口服給藥來(lái)說(shuō)，組合物優(yōu)選以片劑的形式被提供，其中片劑包含 0.01，0.05,0.1，0.5，1.0,2.5,5.0，10.0，15.0,25.0,50.0，100和50011^的活性成分，用于調(diào) 節(jié)受治患者癥狀的劑量。藥物一般包含約0.01 m g到約5 0 0m g的活性成分，優(yōu)選約I m g到約 IOOmg活性成分。對(duì)于靜脈注射，在恒速輸注期間，最優(yōu)選的劑量將為約0.1到約10mg/kg/分 鐘。本發(fā)明的化合物可以以每日一次的劑量給予，或者是可以將每日總劑量分為每日兩次， 三次或四次的劑量給予。此外，本發(fā)明的優(yōu)選化合物可以以鼻內(nèi)藥物的形式通過(guò)局部使用 適宜的鼻內(nèi)載體，或通過(guò)經(jīng)皮途徑，使用本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的經(jīng)皮貼劑形式而給予。 對(duì)于以經(jīng)皮給藥系統(tǒng)的形式進(jìn)行的給藥來(lái)說(shuō)，劑量給藥在整個(gè)給藥方案中當(dāng)然將是連續(xù)的 而不是間斷的。
[0020] 本發(fā)明的化合物能與其它可用于治療雌激素介導(dǎo)的狀況的藥劑組合使用。這種組 合的各個(gè)成分能在治療期間以不同的次數(shù)分別或同時(shí)以分開(kāi)的形式或單一組合的形式給 予。因此本發(fā)明能被理解為包含所有這樣的同時(shí)或交替治療的方案，而且術(shù)語(yǔ)"給予"也相 應(yīng)的按此解釋。本發(fā)明化合物與其它可用于治療組織蛋白酶介導(dǎo)狀況的藥劑的組合的范 圍，原則上包括與能用于治療與雌激素功能有關(guān)疾病的任意藥物組合物的任意組合。
[0021] 因此本發(fā)明還可以包括與第二種藥劑組合的使用，其中第二種藥劑選自：有機(jī)雙 磷酸鹽化合物，組織蛋白酶K抑制劑，雌激素，雌激素受體調(diào)節(jié)劑，雄激素受體調(diào)節(jié)劑，破骨 細(xì)胞質(zhì)子ATP酶抑制劑，HMG-CoA還原酶抑制劑，整聯(lián)蛋白受體拮抗劑，成骨細(xì)胞合成代謝 劑，降鈣素，維生素 D，合成的維生素 D類(lèi)似物，選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑，芳香酶抑制 劑，及其藥學(xué)上可接受的鹽和混合物。
[0022] 本發(fā)明的化合物能與其它可用于治療由雌激素介導(dǎo)的狀況的藥劑組合使用。這種 組合的每個(gè)成分都能在治療期間以不同的次數(shù)分別給予或同時(shí)以分開(kāi)的形式或單一組合 的形式給予。因此本發(fā)明應(yīng)被理解為包含所有這樣的同時(shí)或交替治療的方案，而且術(shù)語(yǔ)"給 予"也應(yīng)按此解釋。應(yīng)該理解，本發(fā)明化合物與其它可用于治療雌激素介導(dǎo)狀況的藥劑的組 合的范圍原則上包括與能用于治療與雌激素功能有關(guān)疾病的任意藥物組合物的任意組合。
[0023] 使用本發(fā)明化合物的劑量方案將根據(jù)多種因素進(jìn)行選擇，這包括患者的類(lèi)型，種 屬，年齡，體重，性別和醫(yī)學(xué)狀況;受治狀況的嚴(yán)重程度;給藥途徑;患者的腎和肝功能；以及 所用的特定化合物或其鹽。普通技術(shù)醫(yī)師，獸醫(yī)或臨床醫(yī)師可容易的確定和開(kāi)具需要預(yù)防， 抗擊或阻止?fàn)顩r發(fā)展的有效藥量。
[0024] 在本發(fā)明的方法中，在此詳細(xì)描述的化合物能形成活性成分，并根據(jù)給藥形式即 口服片劑，膠囊，酏劑，糖漿劑等而與適當(dāng)選擇的適宜的藥學(xué)稀釋劑，賦形劑或載體(在此統(tǒng) 稱(chēng)為'載體'物質(zhì))混合，并符合常規(guī)的藥學(xué)習(xí)慣。
[0025] 本發(fā)明化合物的藥學(xué)上可接受的鹽類(lèi)包括由無(wú)機(jī)或有機(jī)酸形成的常規(guī)無(wú)毒鹽。常 規(guī)的無(wú)毒鹽包括源自無(wú)機(jī)酸例如鹽酸，氫溴酸，硫酸，氨基磺酸，磷酸，硝酸等的鹽，以及由 有機(jī)酸例如醋酸，丙酸，琥珀酸，乙醇酸，硬脂酸，乳酸，蘋(píng)果酸，酒石酸，檸檬酸，抗壞血酸， 雙羥萘酸，馬來(lái)酸，羥基馬來(lái)酸，苯乙酸，谷氨酸，苯甲酸，水揚(yáng)酸，對(duì)氨基苯磺酸，2-乙酰氧 基-苯甲酸，反丁烯二酸，甲苯磺酸，甲磺酸，乙烷二磺酸，草酸，羥乙磺酸，三氟醋酸等制備 的鹽類(lèi)。本發(fā)明化合物的藥學(xué)上接受的鹽類(lèi)能由包含酸性或堿性部分的本發(fā)明化合物經(jīng)常 規(guī)的化學(xué)方法合成。通常，堿性化合物的鹽類(lèi)能通過(guò)離子交換色譜法制備，或?qū)⒂坞x堿與化 學(xué)計(jì)量或過(guò)量的所期望的成鹽無(wú)機(jī)或有機(jī)酸在適宜的溶劑或溶劑的各種組合中進(jìn)行反應(yīng) 來(lái)制備。類(lèi)似的，酸性化合物的鹽類(lèi)可通過(guò)與適宜的無(wú)機(jī)或有機(jī)堿進(jìn)行反應(yīng)來(lái)形成。
[0026] 本發(fā)明的化合物能根據(jù)以下的一般方案使用適宜的物質(zhì)來(lái)制備，并且通過(guò)隨后的 具體實(shí)施例進(jìn)一步的舉例說(shuō)明。以下制備步驟的條件和方法的各種已知變化也能用于制備 這些化合物。所有的溫度均為攝氏度，除非另有指明。
[0027] 下面的流程描述了本發(fā)明幾個(gè)代表性實(shí)施例的制備。
[0029]其中：R獨(dú)立的選自氫、C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，取代或未取代的苯基；其中取代 基選自Cl -C6烷基，鹵素 ，Cl -C6烷氧基，Cl -C6鹵代烷基。
[0030] 優(yōu)選地，R獨(dú)立的選自氫、甲基、乙基、丙基，異丙基、叔丁基，環(huán)己基，4-氯二苯甲 基，苯基或取代苯基;其中取代苯基選自4-甲基苯基，4-乙基苯基，2-氯苯基，3-氯苯基，4-氣苯基，4_漠苯基，4_氣苯基，2，6_二氣苯基，4_甲氧基苯基，4_二氣甲基苯基。
[0031] 本發(fā)明所述化合物制備方法簡(jiǎn)單，收率穩(wěn)定，制備的化合物能較好的預(yù)防和治療 雌激素相關(guān)的疾病。
【具體實(shí)施方式】
[0032]以下述實(shí)例詳細(xì)敘述本發(fā)明。但是，應(yīng)當(dāng)明白，本發(fā)明不限于具體敘述的下述實(shí) 例。
[0033] 實(shí)施例1:1-[4-(4_甲基哌嗪-1-基）丁基]-5-羥基-2-(4-羥基苯基)-3-甲基-IH- Π 引噪的制備
[0034] 步驟A): ^(4-芐氧基苯基)-2-(4-芐氧基苯基氨基)-1-丙酮的制備
[0035] 將 4-芐氧基苯胺（7.88,0.039111〇1)、1-(4-芐氧基苯基）-2-溴-1-丙酮（10.58， 0·033mol)置于500mL圓底燒瓶中，乙醇作溶劑，加入三乙胺(6 ·6g，0 ·065mol)，回流反應(yīng)5h〇 自然冷卻至室溫，抽濾，得乳白色固體12.38，收率85.3%。1114.125-126°(：<^51-]^:111/2 438 ([M+H]+)。
[0036] 步驟B) :5_芐氧基-2-(4-芐氧基苯基)-3-甲基-IH-吲哚的制備
[0037] 將1-(4-芐氧基苯基)-2-(4-芐氧基苯基氨基)-1-丙酮（12.38,0.028111〇1)、4-芐氧 基苯胺（14.Og，0.070mol)置于500mL燒瓶中，乙二醇單乙醚作溶劑，回流反應(yīng)6h。減壓蒸除 溶劑，剩余物加乙醇攪拌，抽濾，得棕色固體9.5g，收率80.5 % a. p. 151-152 °C iSI-MS: m/z ASOGM+^lc/H-NMRHOOMHz.CDChWT.SWsJH)，7.45(m，14H)，7.28((1, J = 2.6Hz，1H)， 7.11(d，J = 8.4Hz，2H)，6.97(dd，Ji = 8.5Hz，j2 = 1.5Hz，lH)，5.18(s，2H)，5.15(s，2H)，2.43 (s，3H)〇
[0038] 步驟C) :1-(4-溴丁基)-5-芐氧基-2-(4-芐氧基苯基)-3-甲基-IH-吲哚的制備
[0039] 將氫化鈉（1.18,0.048111〇1)置于25011^圓底燒瓶中，加入1.二甲基甲酰胺 (15mL)，冰浴下攪拌IOmin，滴加溶有5-芐氧基-2-(4-芐氧基苯基）-3-甲基-IH-吲哚 (10.0 g，0.024mo 1)的N，N-二甲基甲酰胺溶液，滴畢，冰浴下繼續(xù)攪拌30min。同溫下滴加含 有1，4-二溴丁烷(7.7g，0.036mo 1)的N，N-二甲基甲酰胺溶液，滴畢，升溫至室溫，反應(yīng)2.5h。 將反應(yīng)液倒入冰水中，二氯甲烷萃取(3X50mL)，飽和氯化鈉洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓蒸 除溶劑，柱層析得淺黃色固體8.(^。收率60.6%。111|89-90°(： (^31-13:111/2 554([1+!1] + )， 576([M+Na] + )〇1H-NMR(400MHz,DMS0-d6)57.42(m,14H),7.17(d ,J = 8.7Hz,lH),7.10(d J = 2.3Hz,lH) ,6.88(dd,Ji = 8.8Hz,j2 = 2.4Hz,lH) ,5.17(s,2H) ,5.13(s,2H) ,4.04(t,J = 6.5Hz, 2H), 3.31 (t ,J = 6. OHz, 2H), 2.10( s, 3H), 1.54(m, 4H) 〇
[0040] 步驟D):l-[4-(4-甲基哌嗪-I-基)丁基]-5-羥基-2-(4-羥基苯基)-3-甲基-IH-吲 噪的制備
[0041] 將卜^-溴丁基)-5-芐氧基-2-(4-芐氧基苯基)-3-甲基-IH-吲哚(2mmol)，l-甲基 哌嗪(2.4mmol)，三乙胺(4mmol)置于茄型瓶中，正丁醇作溶劑，回流反應(yīng)4h。減壓蒸除溶劑， 剩余物用二氯甲烷溶解，冰鹽浴下攪拌l〇min，緩慢滴加三溴化硼(50mmol)，滴畢后有大量 固體產(chǎn)生，抽濾，柱層析，得黃色固體0 · 46g，收率50 · 0 %。111 · p · 116-118°C C3ESI-MS:m/z 394 (d ,J = 8.6Hz,2H),6.89(d ,J = 8.5Hz,2H),6.77(d ,J = 2.2Hz,lH),6.64(dd ,Ji = 8.7Hz J2 = 2.2Hz,lH),4.22(t,J=6.6Hz,2H),3.95(m,2H),3.64(m,2H),3.41(m,2H),2.97(m,2H), 2.33(s,3H) ,2.18( t, J = 7.4Hz,2H) ,2.04( s,3H) ,1.06( t, J = 7.0Hz, 2H) ,0.91( t, J = 7·4Hz，2H)〇
[0042] 實(shí)施例2: l-[4-(4-乙基哌嗪-1-基）丁基]-5-羥基-2-(4-羥基苯基)-3-甲基-IH-Π 引噪的制備
[0043] 按照實(shí)施例1方法，得黃色固體0.31g，收率Sej^am.p.lOe-lOTT^ESI-MSzm/z 408( [M+H] + ) ,H-匪R(400MHz，DMS0-d6)S8.53(s，lH)，7· 96(s，lH)，7.23((1, J = 8.7Hz，lH)， 7.17(d,J = 8.6Hz,2H) ,6.89(d,J = 8.5Hz,2H) ,6.77(d,J = 2.2Hz,lH) ,6.64(dd,J = 8.4, 1.9Hz,lH),4.22(t ,J = 6.6Hz,2H),3.95(t ,J = 7.1Hz,2H),3.62(m,2H),3.47(m,2H),2.98 (m,2H),2.67(m,2H),2.18(m,2H),2.04(s,3H),1.62(m,4H),1.06(t,J=5.6Hz,3H)〇
[0044] 實(shí)施例3: ^4-(哌嗪-丨-基）丁基]-5-羥基-2-(4-羥基苯基)-3-甲基-IH-吲哚的 制備
[0045] 按照實(shí)施例1方法，得橘黃色固體0.32g，收率M.g^m.p.lSS-lSet^ESI-MSim/z 380( [M+H] + ) ,H-匪R(400MHz，DMS0-d6)S9.78(s，lH)，8· 52(s，lH)，7.23((1, J = 8.7Hz，lH)， 7.17(d,J = 8.6Hz,2H) ,6.89(d,J = 8.5Hz,2H) ,6.77(d,J = 2.2Hz,lH) ,6.64(dd,Ji = 8.7Hz j2 = 2.2Hz,lH),4.22(t ,J = 6.6Hz,2H),3.95(m,2H),3.64(m,2H),3.47(m,2H),2.98 (m,2H),2.39(s,lH),2.18(t,J=7.1Hz,2H),2.04(s,3H),1.07(m,4H)〇
[0046] 實(shí)施例4: ^{4^4-(2-乙基苯基）哌嗪-I-基]丁基}-5-羥基-2-(4-羥基苯基)-3-甲基-1Η-Π 引噪的制備
[0047] 按照實(shí)施例1的方法，得淺黃色固體0.30g，收率51.0%。111. p. 193-194°C iSI-MS: m/zdSWEM+HyhSOeGM+Nallc/H-MffiHOOMHz.DMSO-dsMgJTbJHhS.eWsJHhS 7.49(d ,J = 5.2Hz,lH) ,7.26(d ,J = 8.8Hz , 1H), 7.19(d ,J = 8.3Hz , 2H), 7.15(d ,J = 6.9Hz , 1H) ,7.05(d,J = 7.0Hz,lH) ,7.02(d,J = 8.5Hz,lH) ,6.90(d,J = 8.5Hz,2H) ,6.78(d J = 2.2Hz,lH) ,6.64(dd ,Ji = 8.6Hz j2 = 2.4Hz,lH),4.22(t ,J = 6.5Hz,2H),3.51(t,2H) ,3.42 (m,2H),2.74(m,2H),2.67(m,2H),2.61(m,2H),2.14(m,2H),2.05(s,3H),1.64(t,J= 5.3Hz,3H),1.16(m,4H)〇
[0048] 實(shí)施例5:1-{4-[4-(2-氯苯基）哌嗪-I-基]丁基}-5-羥基-2-(4-羥基苯基)-3-甲 基-1Η-Π 引噪的制備
[0049] 按照實(shí)施例1的方法，得黃色固體0.38g，收率 490( [M+H] + ) ,H-匪R(400MHz，DMS0-d6)S9.78(s，lH)，8· 71(s，lH)，7.24((1, J = 8.8Hz，lH)， 7.20(d ,J = 7.5Hz,2H) ,7.18(d ,J = 8.2Hz , 1H), 6.91 (d ,J = 3. IHz , 2H), 6.89(d ,J = 2.9Hz , lH),6.87(d,J = 8.4Hz,lH),6.78(d,J = 2.3Hz,lH),6.76(d,J = 8.8Hz,2H) ,6.63(dd Ji = 8.7Hz ,J2 = 2.2Hz,1H) ,3.96(t ,J = 6.6Hz,2H) ,3.09(s,8H),2. ll(t,J = 7.0Hz,2H) ,2.05 (s,3H),1.23(m,4H)〇
[0050] 實(shí)施例6:1-{4-[4-(2,6-二氟苯基）哌嗪-I-基]丁基}-5_羥基-2-(4-羥基苯基)_ 3-甲基-1Η-Π 引噪的制備
[0051 ] 按照實(shí)施例1的方法，得黃色固體0.28g，收率 492( [M+H] + ) ,H-匪R(400MHz，DMS0-d6)S9.00(s，lH)，8· 36(s，lH)，7.24((1, J = 8.7Hz，lH)， 7.21(d ,J = 9.0Hz,2H) ,7.17(d ,J = 8.4Hz , 1H), 6.91 (d ,J = 6. OHz , 2H), 6.89(d ,J = 5.4Hz , 2H),6.78(d ,J = 2.2Hz,lH) ,6.63(dd ,Ji = 8.7Hz ,J2 = 2.3Hz , 1H), 3.96(t ,J = 7.2Hz , 2H), 3.04(m,4H),2.32(m,4H),2.12(m,2H),2.05(s,3H),1.06(m,2H),0.85(m,2H)〇
[0052] 實(shí)施例7:l-{4-[4-(3-氯苯基）哌嗪-I-基]丁基}-5-羥基-2-(4-羥基苯基)-3-甲 基-1Η-Π 引噪的制備
[0053] 按照實(shí)施例1的方法，得黃色固體0.23g，收率 490( [M+H] + ) ,H-匪R(400MHz，DMS0-d6)S9.80(s，lH)，8· 71(s，lH)，7.42((1, J = 8.5Hz，lH)， 7.37(d ,J = 7.4Hz,lH) ,7.33(d ,J = 8.4Hz , 1H), 7.27(d ,J = 7.6Hz , 1H), 7.21 (d ,J = 8.5Hz , lH),7.15(d,J = 8.5Hz,2H),6.87(d,J = 8.4Hz,2H),6.76(d,J = 2.0Hz,lH) ,6.62(dd Ji = 8.6Hz j2 = 2.0Hz,lH),3.91(t ,J = 7.3Hz,2H),2.98(m,4H),2.20(m,4H),2.06(m,2H),2.03 (s，3H)，1.44(m，2H)，1.14(m，2H)〇
[0054] 實(shí)施例8:1-{4-[4-( 4-氯苯基）哌嗪-丨-基]丁基}-5-羥基-2-(4-羥基苯基)-3-甲 基-1Η-Π 引噪的制備
[0055] 按照實(shí)施例 1 的方法，得黃色固體0 · 28g，收率43 · 7 %。111 · p · 213-214°C C3ESI-MS:m/z 490( [M+H] + ) ,H-匪R(400MHz，DMS0-d6)S9.14(s，lH)，8· 33(s，lH)，7.24((1, J = 8.7Hz，lH)， 7.21(d ,J = 9.0Hz,2H) ,7.17(d ,J = 8.4Hz , 2H), 6.91 (d ,J = 6. OHz , 2H), 6.89(d ,J = 8.4Hz , 2H),6.78(d ,J = 2.2Hz,lH) ,6.63(dd ,Ji = 8.7Hz ,J2 = 2.3Hz , 1H), 3.96(t ,J = 7. OHz , 2H), 3.04(m,4H),2.32(m,4H),2.11(t,J=7.0Hz,2H),2.05(s,3H),1.46(m,4H)〇
[0056] 實(shí)施例9:1-{4-[4-( 4-溴苯基）哌嗪-丨-基]丁基}-5-羥基-2-(4-羥基苯基)-3-甲 基-1Η-Π 引噪的制備
[0057] 按照實(shí)施例1的方法，得黃色固體0.40g，收率Slj^Dm.p.iei-ieSt^ESI-MSzm/z 534([M+H] + )〇1H-NMR(400MHz,DMS0-d6)59.78(s,lH),8.69(s,lH) ,7.24(d,J = 8.8Hz,lH), 7.20(d ,J = 7.5Hz,2H) ,7.18(d ,J = 8.2Hz , 2H), 6.90(d ,J = 8.4Hz , 2H), 6.87(d ,J = 8.4Hz , 2H),6.78(d ,J = 2.3Hz,lH),6.63(dd ,Ji = 8.7 j2 = 2.2Hz,lH),3.96(t ,J = 7.0Hz,2H),3.09 (m,4H),2.32(m,4H),2.11(t,J=7.0Hz,2H),2.05(s,3H),1.22(m,4H)〇
[0058] 實(shí)施：10:l-{4-[4-(4-氯二苯甲基）哌嗪-I-基]丁基}-5-羥基-2-(4-羥基苯基)- 3-甲基-1Η-Π 引噪的制備
[0059] 按照實(shí)施例1的方法，得黃色固體0.25g，收率 580([M+H] + )〇1H-NMR(400MHz,DMS0-d6)59.78(s,lH),8.70(s,lH) ,7.42(d,J = 8.5Hz,lH), 7.29(m,9H) ,7.15(d ,J = 8.5Hz,2H) ,6.87(d ,J = 8.4Hz , 2H), 6.76(d J = 2. OHz , 1H) ,6.62 (dd ,Ji = 8.6Hz ,J2 = 2.0Hz,1H),4.26(s,1H) ,3.91(t ,J = 7.3Hz,2H),3.43(m,2H),2.20(m, 8H),2.03(s,3H),1.43(m,2H),1.13(m,2H)〇
[0060] 實(shí)施例n : ^{444-(4-氟苯基)哌嗪-丨-基]丁基}-5-羥基-2-(4-羥基苯基)-3-甲 基-1Η-Π 引噪的制備
[0061 ] 按照實(shí)施例1的方法，得黃色固體0.43g，收率 474(^+^ + ),512(^+^ + ),^^^(40010^,01^0-(16)39.76(8,1!!)，8.70(s，1H)，7.25((1, J = 8.8Hz，lH)，7.21(d，J = 7.5Hz，2H)，7.18(d，J = 8.2Hz，2H)，6.90(d，J = 8.4Hz，2H)，6.87 (d ,J = 8.4Hz,2H),6.78(d ,J = 2.3Hz,lH),6.64(dd ,Ji = 8.7Hz j2 = 2.2Hz,lH),3.96(t J = 7.0Hz,2H),3.08(m,4H),2.33(m,4H),2.10(t,J=7.0Hz,2H),2.05(s,3H),1.23(m,4H)〇
[0062] 藥物組合物
[0063] 在下述制劑中，"活性成分"是指式I化合物，或其鹽或溶劑化物。
[0064]實(shí)施例12:明膠膠囊
[0065]
[0066]
[0067]
[0068]
[0069]
[0070] 將活性組分，淀粉和纖維素通過(guò)45目U. S.篩并充分混合，將所得粉末與聚乙烯吡 咯烷酮混合，然后通過(guò)14目U.S.篩，將這樣得到的顆粒在50-60°C干燥并通過(guò)18目U.S.篩。 將羧甲基纖維素鈉，硬脂酸鎂和滑石，先通過(guò)60目U. S.篩，然后加入至上述顆粒中，混合后， 在壓片機(jī)上壓制成片劑。
[0071] 實(shí)施例15:懸浮劑
[0072]
[0073]將藥物通過(guò)45目U.S.篩并與羧甲基纖維素鈉及糖漿混合以形成均勻糊狀物，將苯 甲酸溶液，矯味劑，和著色劑用一些水稀釋?zhuān)⑦厰嚢柽吋尤?，然后加入足夠量水以達(dá)到所 需的體積。
[0074] 實(shí)施例16:氣溶膠
[0075]
[0076]將活性成分與乙醇混合，并將所得混合物加入至部分的拋射劑22中，冷卻至30°C， 并轉(zhuǎn)移至容器中。然后將所需量加入至不銹鋼容器中并用剩余噴射劑稀釋?zhuān)缓蟀惭b閥門(mén) 裝置。
[0077] 實(shí)施例17:栓劑
[0078]
[0079] 將活性組分通過(guò)60目U.S.篩并將其懸浮于預(yù)先熔化的飽和脂肪酸甘油酯類(lèi)化合 物中，然后將混合物傾入至標(biāo)準(zhǔn)的2g腔栓劑模中并冷卻。
[0080] 實(shí)施例18:可注射制劑
[0081：
[0082]將以上溶液靜脈內(nèi)注射給藥至患者，速度約ImL每分鐘。
[0083] 藥理藥效實(shí)驗(yàn)
[0084] 實(shí)施例19:雌激素受體結(jié)合實(shí)驗(yàn)
[0085] 雌激素受體配體結(jié)合試驗(yàn)設(shè)計(jì)為采用閃爍親近檢測(cè)，使用含氚的雌二醇和重組表 達(dá)的雌激素受體。在桿狀病毒表達(dá)系統(tǒng)中生產(chǎn)全長(zhǎng)重組人類(lèi)ERa及ERf3蛋白。ERa及ERf3提取 物在含有6mMa-單硫代甘油的磷酸緩沖鹽水中以1:400稀釋。將200yL等分樣的稀釋受體制 備物加入96孔Flashplate板每一孔中。用Saran Wrap覆蓋培養(yǎng)板，于4°C溫育過(guò)夜。第二天 早上將20yL含有10%牛血清白蛋白的磷酸緩沖鹽水等分試樣加入至該96孔板的每一孔中， 且使其在4°C溫育2h。然后用200yL含有20mMTris (pH7.2)，ImM EDTA，10 % 丙三醇，50mM KCl 及6mMa-單硫代甘油的緩沖液洗滌培養(yǎng)板。為在這些受體包被的培養(yǎng)板中進(jìn)行測(cè)試，加入 178yL相同緩沖液至96孔板的每一孔中。然后將20yL IOnM 3H-雌二醇溶液加入至該培養(yǎng)板 的每一孔中。
[0086] 在0.0 lnM到1000 nM的濃度范圍內(nèi)評(píng)估測(cè)試化合物。測(cè)試化合物儲(chǔ)液應(yīng)在100% DMSO中制備為試驗(yàn)中測(cè)試所期望終濃度的100X。在96孔板測(cè)試孔中的DMSO量不應(yīng)超過(guò)1 %。 最終加入至測(cè)試中的為配制于100 % DMSO中的2yL測(cè)試化合物等分試樣。密封這種板并使其 在室溫平衡3h。在為計(jì)數(shù)96孔板裝備的閃爍計(jì)數(shù)器中計(jì)數(shù)板。
[0087]部分樣品對(duì)雌激素受體ERi3結(jié)合實(shí)驗(yàn)抑制率列表如下：
[0089] 實(shí)施例1-11的化合物表現(xiàn)出對(duì)ERa的結(jié)合親和力在IC5Q = 75至ΙΟΟΟΟμΜ范圍內(nèi)，而 對(duì)ERP的結(jié)合親和力在IC5〇 = 8.3至40μΜ的范圍內(nèi)。在上述標(biāo)準(zhǔn)藥理測(cè)試步驟中得到的結(jié)果 表明，本發(fā)明的化合物屬于雌激素受體活性化合物，某些化合物對(duì)ERa受體具有強(qiáng)烈的優(yōu)先 親和力。本發(fā)明化合物從對(duì)ERa具有比ERi3高的優(yōu)先親和力到對(duì)兩種受體同時(shí)具有幾乎相當(dāng) 的親和力變動(dòng)。因此，本發(fā)明化合物具有各種至少部分基于其受體親和力選擇性特征的活 性。另外，由于各種新受體配體絡(luò)合物不同，因此它與各種輔調(diào)節(jié)蛋白之間的相互作用也是 不相同的，本發(fā)明化合物根據(jù)所處細(xì)胞環(huán)境將顯示出不同的調(diào)節(jié)活性。例如，在某些細(xì)胞類(lèi) 型中，某化合物可作為雌激素激動(dòng)劑，而在其它組織中，該化合物卻是拮抗劑。具有上述活 性的化合物通常被稱(chēng)為SERM(選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑）。然而，與大多數(shù)雌激素不同的是， 很多SERM不引起子宮濕重的增加。這些化合物在子宮中具有抗雌激素活性，因而在子宮組 織中可以完全拮抗雌激素激動(dòng)劑的營(yíng)養(yǎng)活性。然而，這些化合物在骨，心血管和中樞神經(jīng)系 統(tǒng)中作為雌激素激動(dòng)劑。由于這些化合物具有上述的組織選擇性，因而可用于治療或預(yù)防 由于雌激素缺乏(在某些組織例如骨和心血管中）或雌激素過(guò)量(在子宮或乳腺中）引起的 或者與之相關(guān)的病理狀態(tài)或綜合癥。甚至超出上述細(xì)胞特異性調(diào)節(jié)作用之上，本發(fā)明化合 物還潛在的對(duì)某種受體類(lèi)型是激動(dòng)劑，而對(duì)另一種受體卻是拮抗劑。例如，對(duì)ERi3是拮抗劑， 而對(duì)ERa是激動(dòng)劑。這種雌激素受體選擇性激動(dòng)劑拮抗劑活性為這一系列化合物提供了藥 理學(xué)上顯著不同的雌激素活性。
[0090] 可以方便的利用標(biāo)準(zhǔn)藥理學(xué)測(cè)試步測(cè)得本發(fā)明化合物的活性特征。本發(fā)明所述化 合物均表現(xiàn)出與雷洛昔芬類(lèi)似的生物活性。
[0091] 實(shí)施例16:對(duì)HOB細(xì)胞中IL-6和GM-CSF生產(chǎn)的作用
[0092]將人體破骨細(xì)胞HOB鋪板在96孔皿內(nèi)使其在常規(guī)HOB培養(yǎng)基（Ham氏Fl 2,補(bǔ)充有 28mM HEPES，Ph7.4，10 %FCS，I. ImM CaCl2，2mM谷酰胺和1 %抗生素-抗真菌劑）中的密度為 7 X IO3個(gè)細(xì)胞/孔。次日，細(xì)胞用化合物或載體處理(0.2%DMS0)處理30分鐘，隨后加入IL-I f3(lng/mL)和TNF-a(l〇 ng/mL)。培養(yǎng)持續(xù)18至24小時(shí)。利用市售ELISA試劑盒測(cè)定培養(yǎng)基中 IL-6和GM-CSF水平。本發(fā)明化合物顯示出對(duì)IL-6和GM-CSF的抑制作用。
[0093]部分樣品活性列表如下：
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 式I所示的化合物，其前體藥物和藥物活性代謝物，以及上述化合物的立體異構(gòu)體及 其藥學(xué)上可接受的鹽：其中：R獨(dú)立的選自氫、C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，取代或未取代的苯基;其中取代基選 自Cl -C6烷基，鹵素，Cl -C6烷氧基，Cl -C6鹵代烷基。2. 如權(quán)利要求1所述的化合物，其前體藥物和藥物活性代謝物，以及上述化合物的立體 異構(gòu)體及其藥學(xué)上可接受的鹽： 其中：R獨(dú)立的選自氫、C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，取代或未取代的苯基;其中取代基選 自Cl-C4烷基，鹵素，Cl-C4烷氧基，Cl-C4鹵代烷基。3. 如權(quán)利要求1或2所述的化合物，其前體藥物和藥物活性代謝物，以及上述化合物的 立體異構(gòu)體及其藥學(xué)上可接受的鹽： 其中，R獨(dú)立的選自氫、甲基、乙基、丙基，異丙基、叔丁基，環(huán)己基，4-氯二苯甲基，苯基 或取代苯基;其中取代苯基選自4-甲基苯基，4-乙基苯基，2-氯苯基，3-氯苯基，4-氯苯基， 4-漠苯基，4_氣苯基，2，6_二氣苯基，4_甲氧基苯基，4_二氣甲基苯基。4. 如權(quán)利要求1-3任何一項(xiàng)所述的化合物，其前體藥物和藥物活性代謝物，以及上述化 合物的立體異構(gòu)體及其藥學(xué)上可接受的鹽:選自， 1-[4-(4_甲基哌嗪-1-基)丁基]-5-羥基-2-(4-羥基苯基)-3-甲基-1H-吲哚； 1-[4-(4_乙基哌嗪-1-基)丁基]-5-羥基-2-(4-羥基苯基)-3-甲基-1H-吲哚； 1-[4-(哌嗪-1-基)丁基]-5-羥基-2-(4-羥基苯基)-3-甲基-1H-吲哚； 1-{4-[4-(2_乙基苯基)哌嗪-1-基]丁基}-5_羥基-2-(4-羥基苯基)-3-甲基-1H-吲哚； 1-{4-[4-(2_氯苯基)哌嗪-1-基]丁基}-5_羥基-2-(4-羥基苯基)-3-甲基-1H-吲哚； 1-{4-[4-(2,6_二氟苯基）哌嗪-1-基]丁基}-5_羥基-2-(4-羥基苯基)-3-甲基-1H-吲 噪； 1-{4-[4-(3_氯苯基)哌嗪-1-基]丁基}-5_羥基-2-(4-羥基苯基)-3-甲基-1H-吲哚； 1-{4-[4-(4_氯苯基)哌嗪-1-基]丁基}-5_羥基-2-(4-羥基苯基)-3-甲基-1H-吲哚； 1-{4-[4-(4_溴苯基)哌嗪-1-基]丁基}-5_羥基-2-(4-羥基苯基)-3-甲基-1H-吲哚； 1-{4-[4-(4_氯二苯甲基）哌嗪-1-基]丁基}-5_羥基-2-(4-羥基苯基)-3-甲基-1H-吲 噪； 1-{4-[4-(4_氟苯基)哌嗪-1-基]丁基}-5_羥基-2-(4-羥基苯基)-3-甲基-1H-吲哚。5. -種藥物組合物，包含權(quán)利要求1-4任何一項(xiàng)所述的化合物，其前體藥物和藥物活性 代謝物，以及上述化合物的立體異構(gòu)體及其藥學(xué)上可接受的鹽和藥學(xué)上可接受的載體或稀 釋劑。6. 權(quán)利要求1-4任何一項(xiàng)所述的式I化合物，其前體藥物和藥物活性代謝物，以及上述 化合物的立體異構(gòu)體及其藥學(xué)上可接受的鹽或權(quán)利要求5所述的藥物組合物在制備治療骨 吸收性疾病藥物中的應(yīng)用。7. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的應(yīng)用，其特征在于:所述骨吸收性疾病為骨質(zhì)疏松 癥。8. 權(quán)利要求1-4任何一項(xiàng)所述的式I化合物，其前體藥物和藥物活性代謝物，以及上述 化合物的立體異構(gòu)體及其藥學(xué)上可接受的鹽或權(quán)利要求5所述的組合物在表達(dá)雌激素受體 細(xì)胞中調(diào)芐基因表達(dá)中的應(yīng)用。9. 根據(jù)權(quán)利要求8所述的應(yīng)用，其特征在于:所述雌激素受體為雌激素受體α或雌激素 受體β;所述細(xì)胞是骨骼，膀胱，子宮，卵巢，前列腺，睪丸，附睪，胃腸道，腎臟，乳腺，眼，心 臟，血管壁，免疫系統(tǒng)，肺，腦垂體，海馬或下丘腦的細(xì)胞。10. 權(quán)利要求1-4任何一項(xiàng)所述的式I化合物，其前體藥物和藥物活性代謝物，以及上述 化合物的立體異構(gòu)體及其藥學(xué)上可接受的鹽或權(quán)利要求5所述的藥物組合物在制備治療或 預(yù)防雌激素相關(guān)性疾病的藥物中的應(yīng)用。11. 權(quán)利要求10所述的應(yīng)用，其特征在于，所述的雌激素相關(guān)性疾病為:骨丟失，骨折， 骨質(zhì)疏松癥，轉(zhuǎn)移性骨病，軟骨退化，乳腺癌，子宮內(nèi)膜異位，潮熱，前列腺肥大，前列腺癌， 卵巢癌，絕經(jīng)綜合癥或與接觸環(huán)境化學(xué)品或天然激素失衡有關(guān)的不良生殖作用。
【文檔編號(hào)】A61P19/08GK105859606SQ201610218190
【公開(kāi)日】2016年8月17日
【申請(qǐng)日】2016年4月6日
【發(fā)明人】胡春, 左莉, 滕雨, 劉曉平, 黃二芳, 金輒
【申請(qǐng)人】沈陽(yáng)藥科大學(xué)