本發(fā)明屬于醫(yī)藥化學領域，具體涉及具有抗癌作用的化合物3‐((1H‐吡咯并[2,3‐b]吡嗪‐5‐基)乙炔基)‐4‐甲基‐N‐[4‐((4‐甲基哌嗪‐1‐基)甲基)‐3‐三氟甲基苯基]苯甲酰胺鹽酸鹽的一種晶型、其制備方法、包含所述晶型的組合物，以及所述晶型或包含所述晶型的組合物在藥物制備中的用途。
背景技術：
：蛋白酪氨酸激酶(PTKs)是一類能夠催化ATP上γ-磷酸轉移到蛋白酪氨酸殘基上的激酶，通過催化多種蛋白酪氨酸殘基上的酚羥基發(fā)生磷酸化，進而激活功能蛋白作用的蛋白質酶系。蛋白酪氨酸激酶(PTKs)在細胞內的信號傳導通路中占據著十分重要的地位，調節(jié)細胞生長、分化、死亡等一系列生理生化過程。蛋白酪氨酸激酶的異常表達可以導致細胞增殖調節(jié)發(fā)生紊亂，進而導致腫瘤的發(fā)生。此外，蛋白酪氨酸激酶的異常表達還與腫瘤的侵襲和轉移，腫瘤新生血管的生成，腫瘤的化療抗藥性密切相關。酪氨酸激酶抑制劑可作為三磷酸腺苷(ATP)與酪氨酸激酶結合的競爭性抑制劑，競爭性結合酪氨酸激酶，阻斷酪氨酸激酶的活性，抑制細胞增殖，已經有數種酪氨酸蛋白激酶抑制劑成功地得到了開發(fā)。慢性粒細胞白血病(CML)患者中，22號染色體長臂易位至9號染色體，形成費城染色體，并導致BCR基因和ABL基因融合形成BCR-ABL融合基因，表達BCR-ABL蛋白酪氨酸激酶，在細胞信號轉導和轉化中通過磷酸化等作用，促使CML成熟粒細胞無限增生。BCR-ABL在正常細胞中并不表達，已經成為了治療CML的理想藥物靶標。目前，BCR-ABL酪氨酸激酶抑制劑已經成為大多數慢性粒細胞白血病的一線治療藥物?；衔?-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺鹽酸鹽是一個已知化合物，具有下式1的結構：該化合物在WO2014082578中已經公開，該文獻以其全部內容引入本文作為參考。WO2014082578報道了3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺對多種癌細胞具有良好的抑制活性，可用于治療和/或預防腫瘤。不過，3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺鹽酸鹽的晶型未見任何報道。本領域知道，藥物晶型的不同，會造成各種理化性質的差異，如溶解度、溶出速率、熔點、密度、硬度、光電學性質、蒸汽壓力等。這些差異可反映在熱力學穩(wěn)定性上，如穩(wěn)定型、亞穩(wěn)定型和不穩(wěn)定型；也可反映在物理化學穩(wěn)定性上，如吸濕性、晶型轉變、樣品降解等。這些差異直接影響藥物的處方制劑工藝、儲存方法、體內藥代動表現，進而影響到藥物的安全性和有效性。因此，研究3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺鹽酸鹽的多晶型現象并選擇出在臨床治療上有意義且穩(wěn)定可控的晶型具有著十分重要的意義。技術實現要素：在對3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺鹽酸鹽的晶型研究中，本發(fā)明的發(fā)明人共發(fā)現了幾十種晶型，實驗表明，在得到的眾多晶型中，其中I晶型具有良好的穩(wěn)定性，溶解度以及生物利用度等，適合制劑開發(fā)。本發(fā)明的一個目的在于提供化合物3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺鹽酸鹽的一種命名為I晶型的晶型，所述晶型具有良好的穩(wěn)定性。本發(fā)明的另一個目的是提供所述I晶型的制備方法，該方法操作簡便，重現性好。所述方法包括懸浮攪拌法、反溶劑添加法、緩慢揮發(fā)法、氣固滲透法等。本發(fā)明的再一個目的是提供含有所述I晶型與至少一種藥學上可接受的載體形成的藥用組合物。本發(fā)明的第四個目的在于提供一種所述I晶型在制備預防和/或治療腫瘤的藥物中的應用。針對上述發(fā)明目的，第一方面，本發(fā)明提供3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺鹽酸鹽的I晶型，使用Cu-Ka輻射，其X-射線粉末衍射在衍射角2θ為14.5°±0.2°、16.2°±0.2°、17.2°±0.2°、18.6°±0.2°、21.8°±0.2°、24.1°±0.2°處顯示特征峰。本領域知道，用X射線衍射測定化合物的結晶時，由于測定的儀器或測定的條件等的影響，對于所測得的峰會存在一定的測量誤差，特別是X-射線衍射圖的相對強度隨試驗條件的變化而變化。例如，2θ值的測定誤差可為約±0.2°，相對強度的測定誤差可為±20％。因此，在確定每種結晶結構時，應該將此誤差考慮在內?？梢岳斫鉃槿魏闻c本申請的I晶型具有基本相同或相似的X-射線衍射圖的晶型均屬于本申請的范圍之內。具體地，本發(fā)明提供3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺鹽酸鹽的I晶型，使用Cu-Ka輻射，其X-射線粉末衍射在衍射角2θ為6.7°±0.2°、11.5°±0.2°、12.2°±0.2°、14.1°±0.2°、14.5°±0.2°、16.2°±0.2°、17.2°±0.2°、18.6°±0.2°、20.3°±0.2°、21.8°±0.2°、24.1°±0.2°處顯示特征峰。更具體地，本發(fā)明提供3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺鹽酸鹽的I晶型，使用Cu-Ka輻射，其X-射線粉末衍射在衍射角2θ為6.7°±0.2°、11.5°±0.2°、12.2°±0.2°、14.1°±0.2°、14.5°±0.2°、16.2°±0.2°、17.2°±0.2°、18.6°±0.2°、20.3°±0.2°、21.8°±0.2°、24.1°±0.2°、24.5°±0.2°處顯示特征峰。進一步具體地，本發(fā)明提供的3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺鹽酸鹽I晶型具有圖1所述的X-射線衍射圖，其峰值見表1，其中2θ值的誤差為約±0.2°。峰值強度取決于樣品形態(tài)及粒度，且有所變化，其中低強度峰值(強度小于20％)在某些情況下可能不存在。表12θ角(°)強度(％)2θ角(°)強度(％)6.724.311.515.512.239.014.150.714.588.216.260.417.299.818.673.720.351.721.810024.151.824.522.7。本發(fā)明提供的3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺鹽酸鹽I晶型具有如圖2所述的差示掃描量熱(DSC)曲線，該曲線在約263.1℃處顯示吸熱峰。本發(fā)明提供的3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺鹽酸鹽I晶型具有如圖3所述的熱重分析(TGA)曲線。第二方面，本發(fā)明提供本發(fā)明的3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺鹽酸鹽I晶型的制備方法，所述的方法包括如下方法。在一種方法中，采用懸浮攪拌法制備3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺鹽酸鹽I晶型，包括用有機溶劑處理3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺鹽酸鹽A晶型制得懸浮液，約50℃下攪拌后分離固體。所述的有機溶劑選自異丙醇、丙酮、2-甲基四氫呋喃和2-丁酮。例如用約0.3mL有機溶劑處理約15mg3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺鹽酸鹽A晶型制得懸浮液，然后約50℃下攪拌約6天，離心分離固體。在另一種方法中，采用懸浮攪拌法制備3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺鹽酸鹽I晶型，包括用有機溶劑處理3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺鹽酸鹽A晶型制得懸浮液，室溫下 攪拌后分離固體。所述的有機溶劑選自丙酮和2-丁酮。例如用約0.5mL有機溶劑處理約15mg3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺鹽酸鹽A晶型制得懸浮液，然后室溫下攪拌約6天，離心分離固體。本發(fā)明中所用的3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺鹽酸鹽A晶型，使用Cu-Ka輻射，其X-射線粉末衍射在衍射角2θ為6.6°±0.2°、11.2°±0.2°、13.5°±0.2°、18.0°±0.2°、19.9°±0.2°、20.3°±0.2°處有特征峰；優(yōu)選地，使用Cu-Ka輻射，其X-射線粉末衍射在衍射角2θ為6.3°±0.2°、6.6°±0.2°、11.2°±0.2°、13.5°±0.2°、16.1°±0.2°、17.2°±0.2°、18.0°±0.2°、19.9°±0.2°、20.3°±0.2°、22.4°±0.2°、26.3±0.2°處有特征峰，進一步優(yōu)選地，使用Cu-Ka輻射，其X-射線粉末衍射在衍射角2θ為6.3°±0.2°、6.6°±0.2°、11.2°±0.2°、13.5°±0.2°、16.1°±0.2°、17.2°±0.2°、18.0°±0.2°、19.9°±0.2°、20.3°±0.2°、20.7°±0.2°、22.4°±0.2°、23.5°±0.2°、23.8°±0.2°、25.6°±0.2°、26.3°±0.2°、26.9°±0.2°、28.4°±0.2°、29.2°±0.2°處有特征峰。例如，在一個具體的實施方案中，A晶型具有如圖5所示的X-射線衍射圖，具有如圖6所述的差示掃描量熱(DSC)曲線，該曲線在約80℃處顯示吸熱峰，在約120℃處顯示吸熱峰。本發(fā)明中所用的3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺鹽酸鹽A晶型的制備方法包括以下方法：(1)采用懸浮攪拌方法制備3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺鹽酸鹽A晶型，包括用溶劑處理3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺鹽酸鹽制得懸浮液，攪拌后分離固體，所述的溶劑選自濃鹽酸、二氯甲烷、氯仿和四氫呋喃水混合溶劑，優(yōu)選地，所述的溶劑選自pH為約2-5的濃鹽酸、二氯甲烷、氯仿和體積比為約1:2的四氫呋喃水混合溶劑。例如，在一個具體實施方案中，所述制備A晶型的方法包括用約0.5mL二氯甲烷處理約15mg3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺鹽酸鹽制得懸浮液，室溫下磁力攪拌約6天，離心分離固體。(2)采用反溶劑添加方法制備3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺鹽酸鹽A晶型，包括用良溶劑處理3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺鹽酸鹽，完全溶解后加入反溶劑，然后分離出析出的沉淀，其中所述良溶劑為乙酸或N,N-二甲基乙酰胺，所述反溶劑為正庚烷或甲苯，當所述良溶劑是乙酸時，所述反溶劑為正庚烷；當所述良溶劑是N,N-二甲基乙酰胺時，所述反溶劑為甲苯。(3)采用高聚物誘導結晶法制備3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺鹽酸鹽A晶型，包括用乙醇水溶液溶解3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺鹽酸鹽，向所得澄清溶液加入混合高聚物后充分攪拌，室溫條件下緩慢揮發(fā)，然后分離出析出的沉淀。所述的乙醇水溶液優(yōu)選為體積比為約4:1的乙醇水溶液。所述的混合高聚物選自混合高聚物A(等質量的聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚氯乙烯、聚乙酸乙烯酯、羥丙甲纖維素和甲基纖維素均勻混合)和混合高聚物B(等質量的聚己酸內酯、聚乙二醇、聚甲基丙烯酸甲酯、海藻酸鈉和羥乙基纖維素均勻混合)。例如用約1.0mL體積比為約4:1的乙醇水溶液溶解3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺鹽酸鹽樣品，例如約10mg，向所得澄清溶液中加入混合高聚物，充分攪拌后室溫下緩慢揮發(fā)，分離出析出的沉淀。(4)采用氣固滲透法制備3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺鹽酸鹽A晶型，包括將3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺鹽酸鹽置于裝有溶劑的密閉裝置中，室溫下放置，然后取出固體。優(yōu)選地，所述的溶劑選自水、二氯甲烷、氯仿和乙酸乙酯。例如將15mg3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺鹽酸鹽置于裝有約2mL水的20mL玻璃瓶中，室溫下放置約5天，然后取出固體。(5)采用重結晶法制備3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基 -N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺鹽酸鹽A晶型，包括步驟如下：a)將3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺鹽酸鹽中加入丙酮水溶液，回流；b)0-5℃下冷卻析晶；所述的丙酮水溶液中丙酮與水的體積比選自約2.5:1-10:1；所述的丙酮水溶液的使用量為每克3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺鹽酸使用丙酮水混合溶液約5-15mL。在另一種方法中，采用反溶劑添加法制備3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺鹽酸鹽I晶型，包括用良溶劑異丙醇處理3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺鹽酸鹽，完全溶解后加入反溶劑甲基叔丁基醚，約5℃攪拌然后分離出析出的沉淀；或者用良溶劑2-丁酮處理3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺鹽酸鹽，完全溶解后加入反溶劑乙酸乙酯或二氯甲烷，約5℃攪拌然后分離出析出的沉淀；或者用良溶劑DMSO或N-甲基吡咯烷酮處理3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺鹽酸鹽，完全溶解后加入反溶劑乙酸乙酯，室溫揮發(fā)然后分離出析出的沉淀。例如用約0.4mL異丙醇處理3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺鹽酸鹽樣品，例如約15mg，固體完全溶解后，緩慢滴加甲基叔丁基醚例如約1.8mL，分離出析出的沉淀。在另一種方法中，采用室溫緩慢揮發(fā)法制備3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺鹽酸鹽I晶型，包括將濃度為10mg/mL的3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺鹽酸鹽2-丁酮溶液放置于室溫條件下緩慢揮發(fā)，然后分離出析出的沉淀。例如將1.0mL濃度為10mg/mL的3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺鹽酸鹽2-丁酮溶液放置于室溫下緩慢揮發(fā)約2天，分離出析出的沉淀。在另一種方法中，采用氣固滲透法制備3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔 基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺鹽酸鹽I晶型，包括將3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺鹽酸鹽A晶型置于裝有丙酮的密閉裝置中，室溫下放置，然后取出固體。例如將15mg3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺鹽酸鹽A晶型置于裝有2mL丙酮的20mL玻璃瓶中，室溫下放置約5天，然后取出固體。第三方面，本發(fā)明提供藥物組合物，其包含本發(fā)明的3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺鹽酸鹽I晶型和藥學上可接受的載體。將3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺鹽酸鹽I晶型與藥學上可接受的載體混合制備成藥物制劑，以適合于經口或胃腸外給藥。給藥方法包括，但不限于皮內、肌內、腹膜內、靜脈內、皮下、鼻內和經口途徑。所述制劑可以通過任何途徑施用，例如通過輸注或推注，通過經上皮或皮膚粘膜(例如口腔粘膜或直腸等)吸收的途徑施用。給藥可以是全身的或局部的。經口施用制劑的實例包括固體或液體劑型，具體而言，包括片劑、丸劑、粒劑、粉劑、膠囊劑、糖漿、乳劑、混懸劑等。所述制劑可通過本領域已知的方法制備，且包含藥物制劑領域常規(guī)使用的載體。第四方面，本發(fā)明提供3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺鹽酸鹽I晶型或3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺鹽酸鹽I晶型的藥物組合物用于治療和/或預防腫瘤的方法以及在制備預防和/或治療腫瘤的藥物中的應用，包括向腫瘤易發(fā)人群或腫瘤患者施用本發(fā)明的3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺鹽酸鹽I晶型或3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺鹽酸鹽I晶型的藥物組合物，以有效降低腫瘤發(fā)生率、延長腫瘤患者生命。本發(fā)明的3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺鹽酸鹽I晶型具有良好的穩(wěn)定性，適合用于制成藥物制劑。附圖說明圖1是3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺鹽酸鹽I晶型的X-射線衍射圖。圖2是3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺鹽酸鹽I晶型的DSC圖。圖3是3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺鹽酸鹽I晶型的TGA圖。圖4是3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺鹽酸鹽I晶型DVS前后的X-射線衍射圖。圖5是3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺鹽酸鹽A晶型的X-射線衍射圖。圖6是3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺鹽酸鹽A晶型的DSC圖。具體實施方式下面使用的3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺原料可以參照WO2014082578描述的方法制備。實施例13-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺鹽酸鹽的制備將985g3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺和15L無水乙醇加入到30L的玻璃釜中，加熱至回流后降溫至50℃，保持在50℃下緩慢滴加含有215g鹽酸的乙醇溶液(35.47％)，滴加完畢之后，降溫析晶。過濾，乙醇(0℃)洗滌，50℃鼓風干燥2h，得到3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺鹽酸鹽。實施例23-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基) 甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺鹽酸鹽A晶型的制備稱取22.72g3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺鹽酸鹽于反應瓶中，加入227mL丙酮，升溫回流30min后冷卻至45-60℃，加入22.7mL水，室溫攪拌2h后過濾，將所得固體50℃下鼓風干燥2h得到3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺鹽酸鹽A晶型。實施例2制得的A晶型具有如圖5所示的X-射線衍射圖和如圖6所示的DSC圖。實施例33-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺鹽酸鹽I晶型的制備稱取20g3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺鹽酸鹽A晶型于1L單口瓶中，加入400mL2-丁酮，50℃下磁力攪拌24h后過濾，將所得固體50℃下鼓風干燥12h得到3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺鹽酸鹽I晶型。實施例43-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺鹽酸鹽I晶型的制備稱取15mg3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺鹽酸鹽A晶型于1.5mL單口瓶中，加入0.3mL異丙醇，50℃下磁力攪拌6天，離心得到3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺鹽酸鹽I晶型。實施例53-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺鹽酸鹽I晶型的制備稱取15mg3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺鹽酸鹽A晶型于1.5mL單口瓶中，加入0.3mL丙酮，50℃下磁力攪拌6天，離心過濾得到3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺鹽酸鹽I晶型。實施例63-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺鹽酸鹽I晶型的制備稱取15mg3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺鹽酸鹽A晶型于1.5mL單口瓶中，加入0.3mL2-甲基四氫呋喃，50℃下磁力攪拌6天，離心過濾得到3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺鹽酸鹽I晶型。實施例73-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺鹽酸鹽I晶型的制備稱取15mg3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺鹽酸鹽A晶型于1.5mL單口瓶中，加入0.3mL2-丁酮，室溫下磁力攪拌6天，離心過濾得到3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺鹽酸鹽I晶型。實施例83-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺鹽酸鹽I晶型的制備稱取15mg3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺鹽酸鹽A晶型于1.5mL單口瓶中，加入0.5mL丙酮，室溫下磁力攪拌6天，離心過濾得到3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺鹽酸鹽I晶型。實施例93-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺鹽酸鹽I晶型的制備稱取15mg3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺鹽酸鹽A晶型于1.5mL單口瓶中，加入0.5mL2-丁酮，室溫下磁力攪拌6天，離心過濾得到3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺鹽酸鹽I晶型。實施例103-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基) 甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺鹽酸鹽I晶型的制備量取1.0mL濃度為10mg/mL3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺鹽酸鹽2-丁酮溶液，室溫下緩慢揮發(fā)2天，過濾得到3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺鹽酸鹽I晶型。實施例113-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺鹽酸鹽I晶型的制備稱取15mg3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺鹽酸鹽于20mL玻璃瓶中，加入0.4mL異丙醇得到澄清溶液，緩慢滴加1.8mL甲基叔丁基醚，5℃下攪拌1h，過濾得到3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺鹽酸鹽I晶型。以上實施例3-11制備的3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺鹽酸鹽I晶型，經測量具有基本相同的X射線衍射圖譜。實施例123-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺鹽酸鹽I晶型的X射線粉末衍射測量X射線粉末衍射圖譜(XRPD)是在PANalyticalEmpyreanX射線粉末衍射分析儀上采集，典型的XRPD參數見表2。表2如圖1的X-射線衍射圖所示，本發(fā)明的3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺鹽酸鹽I晶型在衍射角2θ為14.5°±0.2°、16.2°±0.2°、17.2°±0.2°、18.6°±0.2°、21.8°±0.2°、24.1°±0.2°處顯示主X-射線衍射峰。實施例133-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺鹽酸鹽I晶型的熱分析在TAQ200/2000差示掃描熱儀和TAQ500/5000熱重分析儀上分別采集DSC圖譜和TGA(熱重分析)圖譜，典型的試驗參數見表3。表3TGADSC樣品盤鉑金盤，敞開鋁盤，壓蓋溫度范圍/℃室溫-300℃25-300℃掃描速率/℃/min1010保護氣體氮氣氮氣如圖2的DSC圖所示，經TAQ200差示掃描熱儀和TAQ500熱重分析儀測量，本發(fā)明的3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺鹽酸鹽I晶型在約263.1℃處顯示吸熱峰。實施例143-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺鹽酸鹽I晶型的穩(wěn)定性測試稱取3份3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺鹽酸鹽的I晶型0.5g開口平鋪于稱量瓶中，分別敞口放置于25℃/60％相對濕度(RH)、40℃/75％相對濕度(RH)和90℃鼓風干燥箱條件下7天，考察含量和晶型變化情況，結果見表4。表4條件相對純度1晶型變化25℃/60％RH0天99.9％2晶型未發(fā)生變化25℃/60％RH7天100.1％晶型未發(fā)生變化40℃/75％RH7天100.0％晶型未發(fā)生變化90℃7天100.0％晶型未發(fā)生變化1相對純度是指放置7天的樣品純度相比放置前初始純度的比值，理論上如果純度沒有變化，相對純度就是100％，反映樣品在試驗條件下的化學穩(wěn)定性情況。2是初始純度。上述實驗結果均表明，3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺鹽酸鹽I晶型具有良好的化學穩(wěn)定性和物理穩(wěn)定性。實施例153-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺鹽酸鹽I晶型的動態(tài)水分吸附(DVS)測試前后晶型變化動態(tài)水分吸附(DVS)曲線在SMS(SurfaceMeasurementSystems)的DVSIntrinsic上采集。在25℃時的相對濕度用LiCl，Mg(NO3)2和KCl的潮解點校正。測試參數見表5，考察DVS前后晶型變化，結果見圖4。表5測試參數如圖4的DVS前后的XRPD圖所示，本發(fā)明的3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺鹽酸 鹽I晶型DVS測試前后晶型無變化，具有良好的穩(wěn)定性。使用本發(fā)明的3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺鹽酸鹽I晶型進行大鼠體內藥代動力學分析和生物利用度測定，表明I晶型具有更加優(yōu)異的生物利用度。盡管以上已經對本發(fā)明作了詳細描述，但是本領域技術人員理解，在不偏離本發(fā)明的精神和范圍的前提下可以對本發(fā)明進行各種修改和改變。本發(fā)明的權利范圍并不限于上文所作的詳細描述，而應歸屬于權利要求書。當前第1頁1 2 3