用于治療腎細胞癌（rcc）的6-氧代-1,6-二氫-噠嗪衍生物的制作方法
【專利摘要】用于治療腎細胞癌（RCC）的3?(1?{3?[5?(1?甲基?哌啶?4?基甲氧基)?嘧啶?2?基]?芐基}?6?氧代?1,6?二氫?噠嗪?3?基)?芐腈或其可藥用鹽和/或溶劑化物。
【專利說明】用于治療腎細胞癌(RCC)的6-氧代-1 ,6-二氫-噠嗪衍生物發(fā)明領域
[0001]本發(fā)明涉及用于治療腎細胞癌(RCC)，優(yōu)選用于治療乳頭狀腎細胞癌(PRCC)的3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-芐基}-6-氧代-1，6-二氫-噠嗪-3-基)_芐腈或其可藥用鹽和/或溶劑化物。
[0002]發(fā)明背景
本發(fā)明的目的是找出具有有價值的性質(zhì)的新型藥物組合物，特別是可用于制備藥物的那些。
[0003]此外，本發(fā)明的目標是用于預防和治療肝細胞癌的新型組合物。
[0004]已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明的3-(1-{3-[5-(1_甲基-哌啶-4-基甲氧基)_嘧啶-2-基]-芐基}-6_氧代-1，6_二氫-噠嗪-3-基)_芐腈或其可藥用鹽和/或溶劑化物在耐受良好的同時具有非常有價值的藥理性質(zhì)。
[0005]腎細胞癌(RCC)是成年人中最常見的腎癌類型。其構(gòu)成成年人惡性腫瘤的大約3%和源自腎的腫瘤的90-95%。腎細胞癌(RCC，以前被稱作腎上腺樣瘤)是源自近曲小管(腎中的將GF(腎小球濾液)從腎小球送往腎元的降支的極小管)的內(nèi)襯的腎癌。RCC是成年人中最常見的腎癌類型，對大約80%的病例負責。其已被描述為是所有泌尿系統(tǒng)癌癥中最致命的。初始治療最常是根治性腎切除術或部分腎切除術并仍是根治療法的支柱。如果該腫瘤局限于腎實質(zhì)，5年存活率為60-70%，但如果轉(zhuǎn)移已擴散，5年存活率顯著降低。一種特殊類型的RCC是pRCC(乳頭狀腎細胞癌)。
[0006]在一系列惡性腫瘤，包括RCC中發(fā)生C-Met通路的活化。公開的研究表明，C-Met與RCC中，尤其是乳頭狀腎細胞癌(pRCC)中的不良病理特征和預后相關聯(lián)。
[0007]RCC僅在表現(xiàn)出可切除的早期疾病的患者中可治愈。晚期局部或轉(zhuǎn)移性疾病帶來大約15%的5年存活率。但是，轉(zhuǎn)移性RCC的自然史是多元性的并推薦積極的姑息療法，尤其是對具有孤立性轉(zhuǎn)移病灶和良好機能狀態(tài)的患者而言。對細胞因子療法的應答率通常仍低于25%，完全應答是少見的。為改善這些結(jié)果，正在研究具有和沒有細胞毒性化療的生物制劑的組合。
[0008]在此我們證實，Met激酶抑制劑3-(1-{3-[5-(1_甲基-哌啶-4-基甲氧基)_嘧啶-2-基]-芐基}-6_氧代-1，6-二氫-噠嗪-3-基)-芐腈或其可藥用鹽和/或溶劑化物在RCC，優(yōu)選在pRCC中有活性。
現(xiàn)有技術
[0009]在TO 2009/006959 Al中已經(jīng)描述了3_( 1-{3-[5-(1_甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-芐基} -6-氧代-1，6-二氫-噠嗪-3-基)-芐腈。
[0010]在To 2009/007074 Al中已經(jīng)描述了3_( 1-{3-[5-(1_甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-芐基} -6-氧代-1，6-二氫-噠嗪-3-基)-芐腈鹽酸鹽水合物。
[0011]發(fā)明概述
本發(fā)明涉及用于治療腎細胞癌(RCC)，優(yōu)選用于治療乳頭狀腎細胞癌(pRCC)的3-(1-{3-[5-(l-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-芐基}-6_氧代-1,6-二氫-噠嗪-3-基)-芐腈或其可藥用鹽和/或溶劑化物。
[0012]此外，本發(fā)明涉及用于治療腎細胞癌(RCC)，優(yōu)選用于治療乳頭狀腎細胞癌(pRCC)的3-(1-{3-[5-(1_甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-芐基}-6_氧代-l，6-二氫-噠嗪-3-基)-芐腈鹽酸鹽水合物。
[0013]此外，本發(fā)明涉及3-0-(345-0-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-芐基}-6-氧代-1，6_二氫-噠嗪-3-基)-芐腈或其可藥用鹽和/或溶劑化物，其中所述化合物以每天100毫克至800毫克的量給藥于患者。
[0014]此外，本發(fā)明涉及3-0-(345-0-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-芐基}-6-氧代-1，6-二氫-噠嗪-3-基)-芐腈或其可藥用鹽和/或溶劑化物，其中所述化合物口服給藥。
[0015]此外，本發(fā)明涉及3-(1-{3-[5-(1_甲基-哌啶-4-基甲氧基)_嘧啶-2-基]-芐基}_6-氧代-1，6_二氫-噠嗪-3-基)-芐腈或其可藥用鹽和/或溶劑化物用于制備用于治療腎細胞癌(RCC)，優(yōu)選用于治療乳頭狀腎細胞癌(pRCC)的藥物的用途。此外，本發(fā)明涉及3-(1-{3-[5-(1_甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-芐基}-6_氧代-1，6-二氫-噠嗪-3-基)-芐腈鹽酸鹽水合物用于制備用于治療腎細胞癌(RCC)，優(yōu)選用于治療乳頭狀腎細胞癌(pRCC)的藥物的用途。
[0016]此外，本發(fā)明涉及如上所述的用途，
其中3-(1-{3-[5-(1_甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-芐基}-6_氧代-1,6-二氫-噠嗪-3-基)_芐腈或其可藥用鹽和/或溶劑化物或
3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-芐基}-6-氧代-1，6-二氫-噠嗪-3-基)_芐腈鹽酸鹽水合物，
其中所述化合物以每天100毫克至800毫克的量，優(yōu)選以每周200毫克至700毫克的量，特別優(yōu)選以每天250毫克至350毫克的量給藥于患者。
[0017]此外，本發(fā)明涉及如上所述的用途，
其中3-(1-{3-[5-(1_甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-芐基}-6_氧代-1,6-二氫-噠嗪-3-基)_芐腈或其可藥用鹽和/或溶劑化物或
3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-芐基}-6-氧代-1，6-二氫-噠嗪-3-基)_芐腈鹽酸鹽水合物其中所述化合物口服給藥。
[0018]用3-0-(345-0-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-芐基}-6-氧代-1,6-二氫-噠嗪-3-基)-芐腈或其可藥用鹽和/或溶劑化物或3-(1-{3-[5-(1_甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-芐基}-6_氧代-1，6_二氫-噠嗪-3-基)-芐腈鹽酸鹽水合物治療可包括任選進一步放射治療。本發(fā)明還涉及一種用于治療腎細胞癌(RCC)，優(yōu)選用于治療乳頭狀腎細胞癌(pRCC)的新治療形式，其包括在放射療法前一開始給予3-(1-{3-[5-(1_甲基-哌啶-4-基甲氧基)_嘧啶-2-基]-芐基}-6_氧代-1，6_二氫-噠嗪-3-基)-芐腈或其可藥用鹽和/或溶劑化物。
[0019]本發(fā)明還涉及該化合物的旋光形式(立體異構(gòu)體)、對映體、外消旋物、非對映體和水合物和溶劑化物。
[0020]本發(fā)明還涉及該化合物的鹽的溶劑化物，例如鹽酸鹽的一水合物或二水合物。
[0021]術語“該化合物的溶劑化物”是指由于惰性溶劑分子與該化合物的相互吸引力而形成的惰性溶劑分子加合到該化合物上的加合物。溶劑化物是例如一水合物或二水合物或醇化物。
[0022]表述“有效量”是指在組織、系統(tǒng)、動物或人體中造成例如研究人員或醫(yī)師追求或想要的生物或醫(yī)療響應的藥物或藥物活性成分的量。
[0023]此外，表述“治療有效量”是指與尚未接受這種量的相應對象相比具有下列后果的量:疾病、綜合征、病癥、不適、障礙或副作用的改善的治療、治愈、預防或消除，或減輕疾病、不適或障礙的進展。
[0024]表述“治療有效量”還包括有效提高正常生理機能的量。
[0025]藥用鹽和其它形式
本發(fā)明的所述化合物可以以它們的最終非鹽形式使用。另一方面，本發(fā)明還包括以可由各種有機和無機酸和堿通過本領域中已知的程序生成的它們的可藥用鹽形式使用這些化合物。3-(1-{3-[5-(1_甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-芐基}-6_氧代-1,6-二氫-噠嗪-3-基)-芐腈和N-((S)-2，3-二羥基-丙基)-3-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-異煙酰胺的可藥用鹽形式主要通過常規(guī)方法制備。
[0026]如果化合物含有羧基，可通過使該化合物與合適的堿反應產(chǎn)生相應的堿加成鹽來形成其合適的鹽之一。這樣的堿是例如堿金屬氫氧化物，包括氫氧化鉀、氫氧化鈉和氫氧化鋰;堿土金屬氫氧化物，如氫氧化鋇和氫氧化鈣;堿金屬醇鹽，例如乙醇鉀和丙醇鈉;和各種有機堿，如哌啶、二乙醇胺和N-甲基谷氨酰胺。還包括該化合物的鋁鹽。在某些化合物的情況中，可通過用可藥用的有機和無機酸，例如氫鹵酸，如鹽酸、氫溴酸或氫碘酸，其它無機酸及其相應的鹽，如硫酸鹽、硝酸鹽或磷酸鹽等，和烷基-和單芳基磺酸鹽，如乙磺酸鹽、甲苯磺酸鹽和苯磺酸鹽，和其它有機酸及其相應的鹽，如乙酸鹽、三氟乙酸鹽、酒石酸鹽、馬來酸鹽、琥珀酸鹽、檸檬酸鹽、苯甲酸鹽、水楊酸鹽、抗壞血酸鹽等處理這些化合物來形成酸加成鹽。相應地，該化合物的可藥用酸加成鹽包括下列:乙酸鹽、己二酸鹽、藻酸鹽、精氨酸鹽、天冬氨酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、亞硫酸氫鹽、溴化物、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、辛酸鹽、氯化物、氯苯甲酸鹽、檸檬酸鹽、環(huán)戊烷丙酸鹽、二葡糖酸鹽、二氫磷酸鹽、二硝基苯甲酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、富馬酸鹽、galacterate(由粘酸形成)、半乳糖醛酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡糖酸鹽、谷氨酸鹽、甘油磷酸鹽、半琥珀酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、馬尿酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽、碘化物、羥乙基磺酸鹽、異丁酸鹽、乳酸鹽、乳糖醛酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、扁桃酸鹽、偏磷酸鹽、甲磺酸鹽、甲基苯甲酸鹽、磷酸一氫鹽、2-萘磺酸鹽、煙酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、油酸鹽、palmoate、果膠酯酸鹽、過硫酸鹽、苯基乙酸鹽、3-苯基丙酸鹽、磷酸鹽、膦酸鹽、鄰苯二甲酸鹽，但這不代表限制。
[0027]此外，本發(fā)明的化合物的堿式鹽包括鋁、銨、鈣、銅、鐵(III)、鐵(II)、鋰、鎂、錳
(III)、錳(II)、鉀、鈉和鋅鹽，但這無意代表限制。在上述鹽中，優(yōu)選的是銨鹽;堿金屬鹽鈉鹽和鉀鹽，和堿土金屬鹽鈣鹽和鎂鹽。衍生自可藥用的有機無毒堿的化合物的鹽包括伯胺、仲胺和叔胺、取代胺，也包括天然存在的取代胺、環(huán)胺和堿性離子交換樹脂，例如精氨酸、甜菜堿、咖啡因、氯普魯卡因、膽堿、N，N’_二芐基乙二胺(芐星)、二環(huán)己基胺、二乙醇胺、二乙胺、2-二乙基氨基乙醇、2-二甲基-氨基-乙醇、乙醇-胺、乙二胺、N-乙基嗎啉、N-乙基呢啶、葡糖胺(glucamine)、氨基葡萄糖(glucosamine)、組氨酸、哈胺(hydrabamine)、異丙胺、利多卡因、賴氨酸、葡甲胺、N-甲基-D-葡糖胺、嗎啉、哌嗪、哌啶、多胺樹脂、普魯卡因、嘌呤類、可可堿、三乙醇胺、三乙胺、三甲胺、三丙胺和三(羥甲基)甲基胺(氨丁三醇)的鹽，但這無意代表限制。
[0028]含有堿性含氮基團的本發(fā)明的化合物可以用如(C1-C4)-烷基制七物，例如甲基、乙基、異丙基和叔丁基的氯化物、溴化物和碘化物;硫酸二 (C1-C4)烷基酯，例如硫酸二甲酯、二乙酯和二戊酯；(Ciq-C18)烷基齒化物，例如癸基、十二烷基、月桂基、十四烷基和十八烷基的氯化物、溴化物和碘化物;和芳基(C1-C4)烷基鹵化物，例如芐基氯化物和苯乙基溴化物之類的試劑季銨化。本發(fā)明的水溶性和油溶性化合物都可以使用這樣的鹽制備。
[0029]優(yōu)選的上述可藥用鹽包括乙酸鹽、三氟乙酸鹽、苯磺酸鹽、檸檬酸鹽、富馬酸鹽、葡糖酸鹽、半琥珀酸鹽、馬尿酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、羥乙基磺酸鹽、扁桃酸鹽、葡甲胺、硝酸鹽、油酸鹽、膦酸鹽、特戊酸鹽、磷酸鈉、硬脂酸鹽、硫酸鹽、磺基水楊酸鹽、酒石酸鹽、硫代蘋果酸鹽、甲苯磺酸鹽和氨丁三醇，但這無意代表限制。
[0030]特別優(yōu)選的是鹽酸鹽、二鹽酸鹽、氫溴酸鹽、馬來酸鹽、甲磺酸鹽、磷酸鹽、硫酸鹽和琥珀酸鹽。
[0031]通過使游離堿形式與足量的所需酸接觸以致以常規(guī)方式形成鹽來制備堿性化合物的酸加成鹽?？赏ㄟ^使該鹽形式與堿接觸并以常規(guī)方式分離游離堿來再生游離堿。游離堿形式在某些方面，在某些物理性質(zhì)，如在極性溶劑中的溶解度方面不同于其相應的鹽形式;但對本發(fā)明目的而言，該鹽在其它方面相當于其各自的游離堿形式。
[0032]如所提到的，用金屬或胺，如堿金屬和堿土金屬或有機胺形成該化合物的可藥用堿加成鹽。優(yōu)選的金屬是鈉、鉀、鎂和鈣。優(yōu)選的有機胺是N，N’_二芐基乙二胺、氯普魯卡因、膽堿、二乙醇胺、乙二胺、N-甲基-D-葡糖胺和普魯卡因。
[0033]通過使游離酸形式與足量的所需堿接觸以致以常規(guī)方式形成鹽來制備本發(fā)明的酸性化合物的堿加成鹽?？赏ㄟ^使該鹽形式與酸接觸并以常規(guī)方式分離游離酸來再生游離酸。游離酸形式在某些方面，在某些物理性質(zhì)，如在極性溶劑中的溶解度方面不同于其相應的鹽形式;但對本發(fā)明目的而言，該鹽在其它方面相當于其各自的游離酸形式。
[0034]根據(jù)上文所述可以看出，表述“可藥用鹽”在本文中是指包含其鹽之一的形式的化合物的活性成分，特別是如果這種鹽形式與該活性成分的游離形式或之前使用的該活性成分的任何其它鹽形式相比為該活性成分提供改進的藥代動力學性質(zhì)。該活性成分的可藥用鹽形式還可首次為這種活性成分提供之前沒有的所需藥代動力學性質(zhì)并且就其體內(nèi)治療效力而言可甚至對這種活性成分的藥效學具有積極影響。
[0035]本發(fā)明還涉及包含至少一種化合物和/或其可藥用鹽、溶劑化物、互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體(包括它們的各種比率的混合物)和任選賦形劑和/或輔助劑的藥物。
[0036]藥物制劑可以以每劑量單位包含預定量的活性成分的劑量單位形式給藥。這種單位可根據(jù)治療的病癥、給藥方法和患者的年齡、體重和狀況包含例如0.5毫克至I克，優(yōu)選I毫克至700毫克，特別優(yōu)選5毫克至100毫克的本發(fā)明的化合物，或藥物制劑可以以每劑量單位包含預定量的活性成分的劑量單位形式給藥。優(yōu)選劑量單位制劑是包含如上指示的日劑量或分劑量或其相應分數(shù)的活性成分的那些。此外，可以使用制藥領域中公知的方法制備這種類型的藥物制劑。
[0037]藥物制劑可適于通過任何所需的合適方法給藥，例如通過口服(包括口腔或舌下)、直腸、經(jīng)鼻、局部(包括口腔、舌下或經(jīng)皮)、陰道或腸道外(包括皮下、肌肉內(nèi)、靜脈內(nèi)或皮內(nèi))方法給藥。可以使用制藥領域中已知的所有方法通過例如將活性成分與一種或多種賦形劑或一種或多種輔助劑合并來制備這樣的制劑。
[0038]適合口服給藥的藥物制劑可作為獨立單位，例如膠囊或片劑;粉劑或顆粒劑;在水性或非水液體中的溶液或混懸劑;可食用泡沫或泡沫食品；或水包油液體乳劑或油包水液體乳劑給藥。
[0039]因此，例如，在以片劑或膠囊形式口服給藥的情況下，可以將活性成分組分與口月艮、無毒和可藥用的惰性賦形劑，例如乙醇、甘油、水等合并。通過將該化合物研碎至合適的細粒度并將其與以類似方式研碎的藥物賦形劑，例如可食用的碳水化合物，例如淀粉或甘露醇混合，制備粉劑。還可能存在香料、防腐劑、分散劑和染料。
[0040]通過如上所述制備粉末混合物并用其填充成形明膠殼，制造膠囊。在填充操作之前可以將助流劑和潤滑劑，例如固體形式的高分散硅酸、滑石、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣或聚乙二醇添加到該粉末混合物中。也可以添加崩解劑或增溶劑，例如瓊脂、碳酸鈣或碳酸鈉以改進服用膠囊后該藥物的利用率。
[0041]此外，如果需要或必要，也可以將合適的粘合劑、潤滑劑和崩解劑以及染料摻入該混合物中。合適的粘合劑包括淀粉、明膠、天然糖，例如葡萄糖或乳糖，由玉米制成的甜味劑、天然和合成橡膠，例如阿拉伯樹膠、黃蓍膠或藻酸鈉、羧甲基纖維素、聚乙二醇、錯等。這些劑型中所用的潤滑劑包括油酸鈉、硬脂酸鈉、硬脂酸鎂、苯甲酸鈉、乙酸鈉、氯化鈉等。崩解劑包括，但不限于，淀粉、甲基纖維素、瓊脂、膨潤土、黃原膠等。例如通過制備粉末混合物、?；蚋蓧涸摶旌衔铩⑻砑訚櫥瑒┖捅澜鈩┎⒄麄€混合物壓成片劑來配制片劑。通過將以合適方式粉碎的化合物與如上所述的稀釋劑或基料和任選與粘合劑，例如羧甲基纖維素、藻酸鹽、明膠或聚乙烯基-吡咯烷酮，溶出阻滯劑，例如石蠟，吸收促進劑，例如季銨鹽，和/或吸收劑，例如膨潤土、高嶺土或磷酸二鈣混合，制備粉末混合物?？赏ㄟ^用粘合劑，例如糖楽、淀粉糊、阿卡迪亞膠(acadia muciIage)或纖維素或聚合物材料的溶液潤濕粉末混合物并將其壓過篩子來?；摲勰┗旌衔铩４媪；梢允乖摲勰┗旌衔锝?jīng)過壓片機，以產(chǎn)生形狀不均勻的團塊，將其打碎形成顆粒。可以通過添加硬脂酸、硬脂酸鹽、滑石或礦物油來潤滑顆粒以防止粘著到鑄片模具上。然后將潤滑的混合物壓成片劑。本發(fā)明的化合物也可以與自由流動的惰性賦形劑合并，然后在不進行?；蚋蓧翰襟E的情況下直接壓成片劑。可存在由蟲膠密封層、糖或聚合物材料層和蠟光澤層構(gòu)成的透明或不透明保護層?？梢詫⑷玖咸砑拥竭@些涂層中以便能區(qū)分不同的劑量單位。
[0042]口服液，例如溶液、糖漿和酏劑可以以劑量單位形式制備以使所給的量包含預定量的該化合物?？梢酝ㄟ^將該化合物溶解在含有合適香料的水溶液中來制備糖漿，而酏劑使用無毒醇類媒介物制備?？梢酝ㄟ^將該化合物分散在無毒媒介物中來配制混懸劑。也可以加入增溶劑和乳化劑，例如乙氧基化異硬脂醇和聚氧乙烯山梨糖醇醚，防腐劑、香料添加劑，例如薄荷油，或天然甜味劑或糖精，或其它人工甜味劑等。
[0043]如果需要，用于口服給藥的劑量單位制劑可包封在微囊中。也可以以延長或延遲釋放的方式制備該制劑，例如通過將微粒材料包衣或包埋在聚合物、蠟等中。
[0044]該化合物及其鹽、溶劑化物、互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體也可以以脂質(zhì)體遞送體系，例如小單層囊泡、大單層囊泡和多層囊泡的形式給藥。脂質(zhì)體可以由各種磷脂，例如膽固醇、十八烷基胺或磷脂酰膽堿形成。
[0045]該化合物及其鹽、溶劑化物、互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體也可以使用單克隆抗體作為獨立載體(該化合物分子偶聯(lián)到其上)遞送。該化合物也可以偶聯(lián)到作為靶向藥物載體的可溶聚合物上。這樣的聚合物可包括聚乙烯基-吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羥丙基甲基丙烯酰胺基酚、聚羥乙基天冬酰胺基(aspartamido)酚或聚環(huán)氧乙烷聚賴氨酸，其被棕櫚?；〈?。該化合物還可偶聯(lián)到適合實現(xiàn)藥物控釋的一類可生物降解的聚合物，例如聚乳酸、聚_ε-己內(nèi)酯、聚羥基丁酸、聚原酸酯、聚縮醛、聚二羥基吡喃、聚氰基丙烯酸酯和水凝膠的交聯(lián)或兩親嵌段共聚物上。
[0046]適合經(jīng)皮給藥的藥物制劑可作為獨立的膏藥給藥以與接受者的表皮長時間密切接觸。因此，例如，可以一般而言如Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986)中所述通過離子電滲從膏藥遞送活性成分。
[0047]適合局部給藥的藥物化合物可配制為軟膏、乳膏、混懸劑、洗劑、粉劑、溶液、糊劑、
凝膠、噴霧劑、氣霧劑或油劑。
[0048]適合直腸給藥的藥物制劑可以以栓劑或灌腸劑的形式給藥。
[0049]其中載體物質(zhì)是固體的適合經(jīng)鼻給藥的藥物制劑包括粒度為例如20-500微米的粗粉，其以鼻吸的方式給藥，即通過經(jīng)鼻腔通道從靠近鼻子放置的含有粉劑的容器快速吸入。以液體作為載體物質(zhì)的適合作為鼻噴劑或鼻滴劑給藥的制劑包括在水或油中的活性成分溶液。
[0050]適合通過吸入給藥的藥物制劑包含可由各種類型的含氣霧劑的加壓分配器、噴霧器或吹入器生成的細粒狀粉或霧。
[0051 ]適合腸道外給藥的藥物制劑包括包含抗氧化劑、緩沖劑、抑菌劑和溶質(zhì)的水性和非水無菌注射液，借此使該制劑與被治療的接受者的血液等滲;和可包含懸浮介質(zhì)和增稠劑的水性和非水無菌混懸劑。該制劑可以在單劑或多劑容器，例如密封安瓿和管瓶中給藥并以冷凍干燥(凍干)狀態(tài)儲存，以致只需在臨使用前添加無菌載液，例如注射用水?？梢杂蔁o菌粉劑、顆粒劑和片劑根據(jù)配方制備注射溶液和混懸劑。
[0052]無需說，除上文特別提到的成分外，該制劑還可包含本領域中根據(jù)制劑的特定類型常見的其它試劑;因此，例如，適合口服給藥的制劑可包含香料。
[0053]化合物的治療有效量取決于許多因素，包括例如動物的年齡和體重、需要治療的確切病癥及其嚴重程度、制劑的性質(zhì)和給藥方法，并最終由治療醫(yī)生或獸醫(yī)決定。但是，本發(fā)明的化合物的有效量通常為0.1至100毫克/公斤接受者(哺乳動物)體重/天，特別通常為I至10毫克/公斤體重/天。因此，用于體重70公斤的成年哺乳動物的每天實際量通常為70至700毫克，其中這種量可作為每天單劑給藥或通常以每天一系列分劑量(例如2、3、4、5或6)給藥，以使總?cè)談┝肯嗤??？勺鳛楸景l(fā)明的化合物本身的有效量的分數(shù)確定其鹽、溶劑化物、互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體的有效量。類似劑量可認為適用于治療上文提到的其它病癥。
[0054]本文中定義的抗癌療法可作為唯一療法施用或除本發(fā)明的組合物外還可包括傳統(tǒng)外科手術或放射療法。
[0055]本文所用的“治療”是指完全或部分減輕與障礙或疾病有關的癥狀，或減慢或暫停這些癥狀的進一步發(fā)展或惡化，或在有發(fā)生該疾病或障礙的風險的對象中防止或預防該疾病或障礙。
[0056]關于化合物的術語“有效量”是指能夠完全或部分減輕與障礙或疾病有關的癥狀，或減慢或暫停這些癥狀的進一步發(fā)展或惡化，或在患有或有風險發(fā)生本文中公開的疾病，如癌癥的對象中防止或預防該疾病或障礙的量。
[0057]術語“治療有效”或“治療有效量”是指有效治療哺乳動物的疾病或障礙的藥物量。就癌癥而言，治療有效量的該藥物可減少癌細胞的數(shù)量;減小腫瘤尺寸;抑制(即在一定程度上減慢并優(yōu)選停止)癌細胞浸潤到外周器官中；抑制(即在一定程度上減慢并優(yōu)選停止)腫瘤轉(zhuǎn)移;在一定程度上抑制腫瘤生長;和/或在一定程度上減輕與癌癥有關的一種或多種癥狀。就該藥物可能阻止癌細胞生長和/或殺滅現(xiàn)有癌細胞而言，其可能是抑制細胞生長的和/或細胞毒性的。對于癌癥療法，可以例如通過評估疾病進展時間(TTP)和/或測定響應速率(RR)來測量效力。
[0058]用途
3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-芐基}-6-氧代-1，6-二氫-噠嗪-3-基)_芐腈鹽酸鹽水合物適合作為用于治療哺乳動物，尤其是人類的腎細胞癌(RCC)，優(yōu)選用于治療乳頭狀腎細胞癌(PRCC)的藥物活性成分。
[0059]實驗
在臨床前RCC模型中評估3-(1-{3-[5-(1_甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-芐基}-6_氧代-1，6_二氫-噠嗪-3-基)-芐腈鹽酸鹽水合物。為此獲得幾個患者源性腫瘤模型:786-0 (ATCC CRL-1932) 人原發(fā)性腎細胞腺癌A-498 (ATCC HTB-44)人乳頭狀表皮樣腎癌
Cak1-1 (ATCC HTB-46)人腎癌
CAK1-2 (DSM ACC 54)人腎癌
G-401 (ATCC CRL 1441) 人腎橫紋肌樣瘤 G-402 (ATCC CRL 1440) 人腎平滑肌母細胞瘤 SK-NEP-1 (ATCC HTB-48) 人尤文肉瘤 SN12A1 (NCI vial 0502750)人腎癌。
[0060]786-0:由58歲男性白人患者的原發(fā)性腎細胞腺癌建立腎癌細胞系786-0。該細胞表現(xiàn)出微絨毛和橋粒并可以在軟瓊脂中生長。之前的研究已表明，該786-0細胞系在von-Hippel Lindau (VHL)基因中包含失活性突變。
[0061 ] A-498:在1973年由被證實為具有AST、MDH、NP的IEF的人的52歲人類的腎癌建立腎癌A-498。
[0062]Cak1-1:在1971年由具有腎透明細胞癌的49歲白人男性中的轉(zhuǎn)移病灶(皮膚)建立Cak1-1細胞系。Cak1-1是表現(xiàn)出上皮細胞形態(tài)的人透明細胞腎細胞癌(ccRCC)系并在貼壁培養(yǎng)中生長。當在transwell過濾器上生長時，這些細胞形成在頂面上具有微絨毛的極化單層并表現(xiàn)出近端小管上皮的特有特征。此外，Cak1-1細胞也是可用于研究腎癌的模型。它們對5-氟尿嘧啶和索拉非尼(VEGFRs l-3、PDGFR-b和Raf-1的多激酶抑制劑)比Cak1-2細胞更敏感。Cak1-1細胞表達野生型von Hippel-Lindau(VHL)腫瘤抑制蛋白并已知在免疫受損小鼠中形成腫瘤。
[0063]Cak1-2:這一細胞系源自具有腎癌的69歲白人男性。該細胞含有微絲和多層體。它們也表現(xiàn)出微絨毛。根據(jù)Kovacs等人的標準，在原位植入和皮下植入中由這種細胞系形成的裸鼠腫瘤的最近評估(K.Pulkkaner^PJ.Parkinen, personal communicat1n)與囊性乳頭狀腎細胞癌相符。
[0064]G-401:源自3個月大的男性白種人的腫瘤。高度轉(zhuǎn)化并在軟瓊脂中生長。高度未分化。G401最初被描述為源自腎母細胞瘤的細胞系。由于此類腫瘤的分類的變化，Garvin等人，1993檢查了該細胞系并發(fā)現(xiàn)更適合歸類為源自腎的橫紋肌樣瘤。
[0065]G-402:由9個月大的女性白種人的腫瘤建立這一細胞系。高度轉(zhuǎn)化并在軟瓊脂中生長。在免疫受損小鼠中由這一細胞系形成的腫瘤被歸類為源自白種人腎臟的腎平滑肌母細胞瘤。
[0066]SK-NEP-1:通過基因表達譜證實，SK_NEP_1 (之前被認為代表間變性腎母細胞瘤的細胞系)反而與尤文肉瘤相關聯(lián)。RT-PCR證實SK-NEP-1表達尤文肉瘤特有的EWS-FLIl基因融合轉(zhuǎn)錄本，且DNA測序證實對于這些轉(zhuǎn)錄本，EWS的外顯子7與FLII的外顯子5連接。
[0067]SN12A1:這一腫瘤細胞系源自在43歲男性中在根治性腎切除術后獲自原發(fā)性腎腫瘤的腫瘤組織。該腫瘤被診斷為伴有腎周脂肪的廣泛侵襲的腎細胞癌。
[0068]在免疫受損小鼠中再現(xiàn)這些腫瘤模型的生長后，在具有可接受的成瘤率(takerate)的模型中評估3-(1-{3-[5-(1_甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-芐基}-6_氧代-1，6-二氫-噠嗪-3-基)-芐腈鹽酸鹽水合物。
【主權項】
1.用于治療腎細胞癌(RCC)的3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]_芐基}-6-氧代-1，6-二氫-噠嗪-3-基)-芐腈或其可藥用鹽和/或溶劑化物。2.用于治療腎細胞癌(RCC)的3-(1-{3-[5-(1_甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]_芐基} -6-氧代-1，6-二氫-噠嗪-3-基)-芐腈鹽酸鹽水合物。3.根據(jù)權利要求1或2的3-(1-{3-[5-(1_甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-芐基}-6-氧代-1，6_二氫-噠嗪-3-基)-芐腈，其中所述化合物以每天100毫克至800毫克的量給藥于患者。4.根據(jù)權利要求1、2或3的3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-芐基} -6-氧代-1，6-二氫-噠嗪-3-基)-芐腈，其中所述化合物口服給藥。5.3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-芐基}-6-氧代-1，6-二氫-噠嗪-3-基)_芐腈或其可藥用鹽和/或溶劑化物用于制備用于治療腎細胞癌(RCC)的藥物的用途。6.3-(1-{3-[5-(1_甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-芐基}-6_氧代-1,6-二氫-噠嗪-3-基)_芐腈鹽酸鹽水合物用于制備用于治療腎細胞癌(RCC)的藥物的用途。7.根據(jù)權利要求5或6的用途，其中所述化合物以每天100毫克至800毫克的量給藥于患者。8.根據(jù)權利要求5、6或7的用途，其中所述化合物口服給藥。9.根據(jù)權利要求1-4的3-(1-{3-[5-(1_甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-芐基}-6-氧代-1，6_二氫-噠嗪-3-基)-芐腈或其可藥用鹽和/或溶劑化物，其中腎細胞癌(RCC)是乳頭狀腎細胞癌(PRCC)。
【文檔編號】A61K31/506GK105873591SQ201480072413
【公開日】2016年8月17日
【申請日】2014年12月16日
【發(fā)明人】F.布拉特, M.弗里澤-哈米姆
【申請人】默克專利股份公司