一種包含纈沙坦和ahu377的三鈉鹽超分子復(fù)合物的新晶型及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及[3?((1S，3R)?1?聯(lián)苯?4?基甲基?3?乙氧基羰基?1?丁基氨甲?；?丙酸?(S)?3’?甲基?2’?(戊?；鵾2”?(四唑?5?基)聯(lián)苯?4’?基甲基}氨基)丁酸]三鈉鹽水合物的創(chuàng)新晶型，新晶型的制備方法，包含這些新晶型的藥物組合物，及其在治療或延緩與血管緊張素受體1(AT1)阻斷作用和腦啡肽酶(NEP)抑制作用的活性有關(guān)的心衰等疾病或病癥的惡化或發(fā)作中的應(yīng)用。
【專利說明】
一種包含纈沙坦和AHU377的三鈉鹽超分子復(fù)合物的新晶型及 其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域
[0001 ]本發(fā)明涉及一種包含纈沙坦和AHU377的三鈉鹽超分子復(fù)合物的新晶型、藥物組合 物、制備方法和用途。
[0002] 發(fā)明背景
[0003] 心衰(HF)是臨床上重大且日益增加的問題，導(dǎo)致明顯的發(fā)病率和死亡率，是65歲 以上人群入院的主要原因。
[0004] 人口壽命的延長導(dǎo)致心血管風(fēng)險因子及疾病的患病率增加，隨著急性心肌梗塞 (MI)后的存活增加，患上有充血性心力衰竭(CHF)的患者數(shù)量逐步增加，例如，高血壓等風(fēng) 險因素是慢性心衰常見的預(yù)兆的共??；與此同時，已伴隨出現(xiàn)由于急性代償失調(diào)心力衰竭 (ADHF)而住院的人數(shù)增加。在美國，心衰(HF)影響著570萬美國人，其中每年診斷出超過65 萬以上的新病例，同時住院率上升。
[0005] 心衰仍是遠(yuǎn)未解決的醫(yī)學(xué)需要，其年死亡率約為20%，減少死亡率和心血管發(fā)病 率已籍由在心衰中使用腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)阻斷劑(血管緊張素轉(zhuǎn)換酶 (ACE)抑制劑及血管緊張素受體阻斷劑(ARB))及0受體阻斷劑而達(dá)成。近十年來，由于RAAS 阻斷劑的廣泛使用和緊急醫(yī)護(hù)的改善，患有射血分?jǐn)?shù)下降心衰(HF-REF)的患者生存率有所 提高，其余的死亡率仍舊很高。對射血分?jǐn)?shù)保留心衰(HF-PEF)患者而言，尚無治療方法證明 可有效降低致死率和死亡率，總體而言，用ACE抑制劑和/或ARB進(jìn)行RAAS阻斷的治療益處是 有限的，可能是由以下原因引起：（a)由于ACE抑制作用的不完全或者來源于其他非ACE路徑 的血管緊張素II造成的血管緊張素II逃逸；（b)造成心臟疾病和后果的其他神經(jīng)-激素及其 他機(jī)制。
[0006] 商品名為Entresto的超分子復(fù)合物已經(jīng)被美國FDA批準(zhǔn)用于射血分?jǐn)?shù)下降心衰的 治療，它包含纈沙坦(一種ARB)和AHU-377(沙庫比曲，一種腦啡肽酶抑制劑）。
[0007] 纈沙坦阻斷血管緊張素 III型受體(ATI)，該受體存在于血管平滑肌細(xì)胞和分泌醛 固酮的腎上腺皮質(zhì)球狀帶細(xì)胞，無阻斷ATI時，血管緊張素直接引起血管收縮和腎上腺分泌 醛固酮，醛固酮作用于遠(yuǎn)端腎小管促進(jìn)鈉的重吸收，進(jìn)而增加細(xì)胞外液(ECF)體積，因此阻 斷ATI可引起血管舒張和ECF體積降低。
[0008] AHU-377是一個前藥，通過酯酶脫乙基活化成沙庫曲拉(LBQ657)，AHU-377抑制腦 啡肽酶，該酶是一種可水解利鈉肽、緩激肽、腎上腺髓質(zhì)素等血管活性肽的中性內(nèi)肽酶。因 此，AHU-377可提高這些肽類的水平，引起血管舒張和通過鈉排泄降低ECF體積。
[0009] Entresto是全新創(chuàng)新藥(first-in-class )，是一種血管緊張素受體和腦啡肽酶抑 制劑(ARNI)，具有獨(dú)特的作用機(jī)制，可降低衰竭的心臟的應(yīng)變，利用機(jī)體的自然防御抵抗心 衰，同時發(fā)揮作用增強(qiáng)促尿鈉排泄的和其他內(nèi)源性的血管活性肽類的水平，并抑制RAAS。
[0010] 此外，除了其它物理和機(jī)械性質(zhì)外，藥物的結(jié)晶度會影響溶解度、溶出速率、硬度、 可壓性和熔點(diǎn)，這些性質(zhì)反過來可能對藥物的生產(chǎn)和效用產(chǎn)生影響，因此化學(xué)和治療的技 術(shù)領(lǐng)域中藥物晶型的鑒別及其可被重復(fù)制備的方法是現(xiàn)在所需要的
[0011] 雖然US8877938B2已經(jīng)報(bào)道了包含纈沙坦和AHU-377的超分子復(fù)合物存在一種三 鈉鹽半五水合物的晶型(稱為"專利晶型"），但是，包含纈沙坦和AHU-377的超分子復(fù)合物的 新晶型，尤其是具有較優(yōu)的藥理活性且適于成藥的穩(wěn)定的新晶型，及簡便的制備方法仍是 迫切需要的。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0012] 本申請依據(jù)35U.S.C.§119(e)要求于2014年12月8日提交的臨時申請?zhí)?2/089， 225的優(yōu)先權(quán)，該申請通過引用整體合并于此。
[0013]本發(fā)明提供一種包含纈沙坦和AHU377的超分子復(fù)合物的新晶型，該新晶型具有理 想的物理化學(xué)性質(zhì)，例如，較低的引濕性，和/或更好的流動性，使其更適合成藥，達(dá)到理想 的生物利用度和治療效果。并且，本發(fā)明提供的新晶型制備方法簡單，制備成本低廉。
[0014]本發(fā)明提供的超分子復(fù)合物的化學(xué)名為[3-((lS，3R)-1-聯(lián)苯-4-基甲基-3-乙氧 基羰基-1-丁基氨甲?；?丙酸_(S)-3'_甲基_2'_(戊?；鵾2"_(四唑-5-基）聯(lián)苯-4'-基甲 基}氨基)丁酸]三鈉鹽水合物，其結(jié)構(gòu)如式(I)所示：
[0016]其中 X 為 0.5 至 4.0。
[0017] 一方面，本發(fā)明提供一種[3-((lS，3R)_l-聯(lián)苯-4-基甲基-3-乙氧基羰基-1-丁基 氨甲酰基)丙酸_(S)-3'_甲基_2'_(戊?；鵾2"_(四唑-5-基)聯(lián)苯-4'-基甲基}氨基)丁酸] 三鈉鹽的水合物的晶型，命名為晶型I。
[0018]另一方面，本發(fā)明還提供一種[3-((lS，3R)-1-聯(lián)苯-4-基甲基-3-乙氧基羰基-1-丁基氨甲酰基)丙酸_(S)-3'_甲基_2'_(戊?；鵾2"_(四唑-5-基)聯(lián)苯-4'-基甲基}氨基)丁 酸]三鈉鹽的水合物的晶型，命名為晶型II。
[0019]另一方面，本發(fā)明還提供一種[3-((lS，3R)-1-聯(lián)苯-4-基甲基-3-乙氧基羰基-1-丁基氨甲?；?丙酸_(S)-3'_甲基_2'_(戊酰基{2"_(四唑-5-基)聯(lián)苯-4'-基甲基}氨基)丁 酸]三鈉鹽的水合物的晶型，命名為晶型III。
[0020]另一方面，本發(fā)明提供晶型I的制備方法。
[0021 ]另一方面，本發(fā)明提供晶型II的制備方法。
[0022]另一方面，本發(fā)明提供晶型III的制備方法。
[0023] 其他方面，本發(fā)明提供一種藥物組合物，所述藥物組合物包含本發(fā)明的晶型I，晶 型II或晶型III的一種或多種，以及藥學(xué)上可接受的載體。
[0024] 另一方面，本發(fā)明涉及治療患有選自下列病癥和疾病的方法:高血壓、心衰、充血 性心力衰竭、左心室功能障礙和肥大型心肌病、糖尿病性心肌病、室上和室心律失常、心房 顫動、心房撲動、有害的血管重構(gòu)、心肌梗死、動脈粥樣硬化、心絞痛、腎功能不全、心絞痛、 糖尿病、繼發(fā)性醛固酮增多癥、原發(fā)性和繼發(fā)性肺動脈高血壓和/或腎衰竭，此方法包括給 予患者治療有效量的纈沙坦和AHU-377的超分子復(fù)合物，此超分子復(fù)合物選自晶型I、II和 III中的一種或多種，或者給予患者包含一種或多種本發(fā)明晶型的藥物組合物。
[0025]另一方面，本發(fā)明涉及纈沙坦和AHU-377的超分子復(fù)合物的晶型I、晶型II和晶型 III中的一種或多種，或包含晶型I、晶型II和晶型III中的一種或多種的組合物的用途，用 于生產(chǎn)治療或延緩與血管緊張素受體1(AT1)和腦啡肽酶(NEP)活性相關(guān)疾病或病癥的惡化 或發(fā)作的藥物。
[0026]本發(fā)明其他方面和實(shí)施例將在下面的描述和舉例中進(jìn)一步說明。
【附圖說明】
[0027]圖1為實(shí)施例1得到的晶型I的XRPD圖 [0028]圖2為實(shí)施例2得到的晶型I的XRPD圖 [0029]圖3為實(shí)施例2得到的晶型I的DSC圖 [0030]圖4為實(shí)施例2得到的晶型I的TGA圖 [0031]圖5為實(shí)施例3得到的晶型I的XRH)圖 [0032]圖6為實(shí)施例4得到的晶型I的XRH)圖 [0033]圖7為實(shí)施例6得到的晶型II的XRH)圖 [0034]圖8為實(shí)施例7得到的晶型II的XRH)圖 [0035]圖9為實(shí)施例7得到的晶型II的DSC圖 [0036]圖10為實(shí)施例7得到的晶型II的TGA圖 [0037]圖11為實(shí)施例8得到的晶型II的XRH)圖 [0038]圖12為實(shí)施例8得到的晶型II的PLM圖 [0039]圖13為實(shí)施例9得到的晶型II的XRPD圖 [0040]圖14為實(shí)施例10得到的晶型II的XRH)圖 [00411圖15為實(shí)施例12得到的晶型III的XRPD圖 [0042]圖16為實(shí)施例12得到的晶型III的DSC圖 [0043]圖17為實(shí)施例12得到的晶型III的TGA圖
[0044] 圖18為晶型I和US8877938B2的專利晶型的DVS對比圖
[0045] 圖19為晶型II和US8877938B2的專利晶型的DVS對比圖

【發(fā)明內(nèi)容】
[0046] 詳細(xì)說明
[0047]本發(fā)明基于以下令人驚訝的發(fā)現(xiàn)，即包含纈沙坦和AHU377的超分子復(fù)合物可以以 不同的新晶型存在，這些新晶型在物理化學(xué)性質(zhì)上有優(yōu)于專利晶型的性質(zhì)。
[0048] 一方面，本發(fā)明提供[3-((lS，3R)_l-聯(lián)苯-4-基甲基-3-乙氧基羰基-1-丁基氨甲 ?；┍醎(S)-3'_甲基_2'_(戊酰基{2"_(四唑-5-基)聯(lián)苯-4'-基甲基}氨基）丁酸]三鈉 鹽水合物超分子復(fù)合物晶型I。
[0049]在一個實(shí)施例中，晶型I以CuKa射線測得的X射線粉末衍射圖在20值為5.1° 土 0.2°、4.1° ±0.2° 和 19.8° ±0.2° 處具有特征峰。
[0050]在一個實(shí)施例中，晶型I以CuKa射線測得的X射線粉末衍射圖還在20值為12.5° 土 0.2°和16.9° ±0.2°中處具有特征峰。
[00511在一個實(shí)施例中，晶型I以CuKa射線測得的X射線粉末衍射圖還在20值為14.9° 土 0.2°、17.7° ±0.2° 和 18.0° ±0.2° 處具有特征峰。
[0052]在一個實(shí)施例中，晶型I以CuKa射線測的X射線粉末衍射圖還在20值為4.1° 土 0.2° ,5.1° ±0.2° ,12.5° ±0.2° ,14.9° ±0.2° ,16.9° ±0.2° ,17.7° ±0.2° ,18.0° ±0.2°， 和19.8° ±0.2°處具有特征峰。
[0053] 在一個實(shí)施例中，晶型I的X射線粉末衍射圖基本如圖1所示。
[0054] 在一個實(shí)施例中，本發(fā)明的晶型I以差示掃描量熱法測得的熱分析圖分別在起始 溫度約70 °C -100 °C和約125 °C -130 °C有兩個吸熱峰。
[0055] 在一個優(yōu)選的實(shí)施例中，晶型I的差示掃描量熱分析圖基本如圖3,圖中顯示兩個 吸熱峰的起始溫度約為78.8°C和128.6°C。
[0056] 并非出于限制的目的，晶型I可能是包含2.5至4.0個水分子的水合物(結(jié)構(gòu)式I中x 為2.5至4.0)。更優(yōu)選的，晶型I可能是包含3.0至4.0個水分子的水合物(結(jié)構(gòu)式I中x為3.0 至 4.0)。
[0057]另一方面，本發(fā)明還提供了所述超分子復(fù)合物晶型I的制備方法，制備過程如下所 述：
[0058] 1)將纈沙坦，AHU377和氫氧化鈉溶解在一種或多種烷基酮類溶劑中形成溶液，在 室溫
[0059]下攪拌至晶型I沉淀析出；或者
[0060] 2)將晶型11(見下)在40°C至80°C的范圍內(nèi)于一種或多種芳香烴溶劑中攪拌，溫度
[0061]優(yōu)選 50°C。
[0062] 在一些實(shí)施例中，所述的烷基酮類溶劑從丙酮，甲基乙基酮，甲基異丁基酮和類似 溶劑中選擇，優(yōu)選地為丙酮。
[0063]在一些實(shí)施例中，所述的芳烴類溶劑從甲苯，乙苯，異丙苯和類似溶劑中選擇，優(yōu) 選地為異丙苯。
[0064] 在一些實(shí)施例中，纈沙坦與AHU377的摩爾比范圍在1.2至0.8之間。
[0065] 在一些實(shí)施例中，氫氧化鈉與繳沙坦的摩爾比范圍在2.0至4.0之間，優(yōu)選地為 3.0〇
[0066]另一方面，本發(fā)明提供[3-((lS，3R)_l-聯(lián)苯-4-基甲基-3-乙氧基羰基-1-丁基氨 甲?；┍醎(S)-3'_甲基_2'_(戊?；鵾2"_(四唑-5-基)聯(lián)苯-4'-基甲基}氨基）丁酸]三 鈉鹽水合物超分子復(fù)合物晶型II。
[0067]在一個實(shí)施例中，晶型II以CuKa射線測得的X射線粉末衍射圖在20值為4.3° 土 0.2° ,5.0° ±0.2°，和 12.8° ±0.2°處具有特征峰。
[0068]在一個實(shí)施例中，晶型II以CuKa射線測得的X射線粉末衍射圖還在20值為5.5° 土 0.2° ,5.8° ±0.2°，和 18.9° ±0.2°處具有特征峰。
[0069]在一個實(shí)施例中，晶型II的X射線粉末衍射圖還在20值為14.6° ±0.2°，18.5° 土 0.2°和20.1° ±0.2°處具有特征峰。
[0070]在一個實(shí)施例中，晶型II以CuKa射線測得的X射線粉末衍射圖還在20值為4.3° 土 0.2° ,5.0° ±0.2° ,5.5° ±0.2° ,5.8° ±0.2° ,12.8° ±0.2° ,14.6° ±0.2° ,18.5° ±0.2°， 18.9° ±0.2°和20.1° ±0.2°處具有特征峰。
[0071] 在一個實(shí)施例中，晶型II的X射線粉末衍射圖基本如圖7所示。
[0072] 在一個實(shí)施例中，本發(fā)明的晶型II以差示掃描量熱法測得的熱分析圖分別在起始 溫度約70 °C -100 °C和110 °C -130 °C有兩個吸熱峰。
[0073]在一個優(yōu)選的實(shí)施例中，晶型II的差示掃描量熱分析圖基本如圖9,圖中顯示兩個 吸熱峰的起始溫度約為84.0°C和123.7°C。
[0074] 并非出于限制的目的，晶型II可能是包含2.5至4.0分子的水合物(結(jié)構(gòu)式I中x為 2.5至4.0)。更優(yōu)選的，晶型II可能是包含3.0至4.0個水分子的水合物(結(jié)構(gòu)式I中x為3.0至 4.0) 〇
[0075] 另一方面，本發(fā)明還提供了所述超分子組復(fù)合物晶型II的制備方法，制備過程如 下所述：
[0076] 1)將[3-((lS，3R)_l-聯(lián)苯-4-基甲基-3-乙氧基羰基-1-丁基氨甲?；?丙酸_(S)_ 3 ' -甲基-2 '-(戊?；鵾2" -(四唑-5-基)聯(lián)苯-4 基甲基}氨基)丁酸]三鈉鹽半五水合物溶 解于一種或多種醇類溶劑中形成溶液，向溶液中加入一種或多種芳香烴溶劑，室溫下攪拌 至直到固體析出（晶型II);或者
[0077] 2)將[3-((lS，3R)_l-聯(lián)苯-4-基甲基-3-乙氧基羰基-1-丁基氨甲?；?丙酸_(S)_ 3 ' -甲基-2 '-(戊?；鵾2" -(四唑-5-基)聯(lián)苯-4 基甲基}氨基)丁酸]三鈉鹽半五水合物溶 解于一種或兩種選自醇類和芳香烴類溶劑組成的混合溶劑中形成溶液，然后置于室溫下將 溶劑揮發(fā)至固體析出（晶型II)。
[0078] 在一些實(shí)施例中，所述的醇類溶劑從甲醇，乙醇，丙醇，丁醇和類似溶劑中選擇，優(yōu) 選地為甲醇。
[0079] 在一些實(shí)施例中，所述的芳烴類溶劑從甲苯，乙苯，異丙苯和類似溶劑中選擇，優(yōu) 選地為甲苯。
[0080] 另一方面，本發(fā)明提供[3-((lS，3R)-1-聯(lián)苯-4-基甲基-3-乙氧基羰基-1-丁基氨 甲?；┍醎(S)-3'_甲基_2'_(戊酰基{2"_(四唑-5-基)聯(lián)苯-4'-基甲基}氨基）丁酸]三 鈉鹽半水合物超分子復(fù)合物晶型III。
[00811在一個實(shí)施例中，晶型III以CuKa射線測得的X射線粉末衍射圖在20值為17.2° 土 0.2° ,18.4° ±0.2°，和 18.7° ±0.2°處具有特征峰。
[0082]在一個實(shí)施例中，晶型III以CuKa射線測得的X射線粉末衍射圖還在20值為4.1° 土 0.2° ,12.4° ±0.2°，和 15.3° ±0.2°處具有特征峰。
[0083]在一個實(shí)施例中，晶型III以CuKa射線測得的X射線粉末衍射圖還在20值為19.6° ±0.2° ,25.0° ±0.2° ,8.2° ±0.2° 和 16.5° ±0.2° 處具有特征峰。
[0084]在一個實(shí)施例中，晶型III以CuKa射線測得的X射線粉末衍射圖還在20值為4.1° 土 0.2° ,8.2° ±0.2°，12.4° ±0.2° ,15.3° ±0.2° ,16.5° ±0.2° ,17.2° ±0.2°，18.4° ±0.2°， 18.7° ±0.2° ,19.6° ±0.2°，和25.0° ±0.2°處具有特征峰。
[0085] 在一個實(shí)施例中，晶型III的X射線粉末衍射圖基本如圖15所示。
[0086] 在一個實(shí)施例中，本發(fā)明的晶型III以差示掃描量熱法測得的熱分析圖在起始溫 度約130 °C -140 °C有一個吸熱峰。
[0087] 在一個優(yōu)選實(shí)施例中，晶型III的差示掃描量熱分析圖基本如圖16,圖中顯示一個 吸熱峰的起始溫度約為136.4°C。
[0088] 并非出于限制的目的，晶型III可能是包含0.5至2.0個水分子的水合物(結(jié)構(gòu)式I 中x為0.5至2.0)。更優(yōu)選的，晶型III可能是包含0.5個水分子的水合物（結(jié)構(gòu)式I中x為 0.5)。另一方面，本發(fā)明還提供了所述超分子復(fù)合物晶型III的制備方法，制備過程包括將 晶型I加熱到100 °C到140 °C之間，優(yōu)選溫度為120 °C。
[0089]另一方面，本發(fā)明還提供了包括治療有效量的[3-((lS，3R)_l-聯(lián)苯-4-基甲基-3-乙氧基羰基-1-丁基氨甲酰基）丙酸_(S)-3'_甲基_2'_(戊?；鵾2"_(四唑-5-基)聯(lián)苯-4'-基甲基}氨基）丁酸]三鈉鹽水合物超分子復(fù)合物的晶型I，晶型II或晶型III中的一種或多 種和藥學(xué)上可接受的載體的藥物組合物。
[0090] 本發(fā)明的晶型I、II和III的超分子復(fù)合物由纈沙坦和AHU-377組成，本發(fā)明可能將 此復(fù)合物與一種或者多種藥學(xué)可接受的輔料結(jié)合進(jìn)行進(jìn)一步的處方開發(fā)，如：固體口服制 劑，其包括但不局限于如散劑、顆粒劑、微丸、片劑和膠囊劑;液體口服制劑，其包括但不局 限于如糖漿劑、混懸劑、分散劑和乳劑；以及注射劑，其包括但不局限于如溶液劑、分散劑和 凍干制劑。劑型可能是速釋、遲釋或緩釋，且速釋制劑可能是普通、分散、咀嚼、口崩或速溶； 緩釋制劑可能由親水或疏水，或由親水和疏水結(jié)合的控制釋放速率的物質(zhì)來形成骨架或儲 庫系統(tǒng)，或同時形成骨架和儲庫系統(tǒng)。處方工藝可能使用如直壓、干法制粒、濕法制粒和擠 出滾圓。制劑可能的呈現(xiàn)方式有不包衣、薄膜包衣、糖衣、粉末包衣、腸溶或緩釋包衣。
[0091] 另一方面，本發(fā)明提供的藥物組合物包括晶型I、II或III中的一種或多種，以及藥 學(xué)可接受的載體。
[0092] 另一方面，本發(fā)明涉及治療患有選自下列病癥和疾病的方法:高血壓、心衰、充血 性心力衰竭、左心室功能障礙和肥大型心肌病、糖尿病性心肌病、室上和室心律失常、心房 顫動、心房撲動、有害的血管重構(gòu)、心肌梗死、動脈粥樣硬化、心絞痛、腎功能不全、心絞痛、 糖尿病、繼發(fā)性醛固酮增多癥、原發(fā)性和繼發(fā)性肺動脈高血壓和/或腎衰竭，此方法包括給 予患者治療有效量的纈沙坦和AHU-377的超分子復(fù)合物，此超分子復(fù)合物選自晶型I、II和 III中的一種或多種，或者給予患者包含一種或多種本發(fā)明晶型的藥物組合物。
[0093]另一方面，本發(fā)明涉及纈沙坦和AHU-377的超分子復(fù)合物的晶型I、晶型II和晶型 III中的一種或多種，或包含晶型I、晶型II和晶型III中的一種或多種的組合物的用途，用 于生產(chǎn)治療或延緩與血管緊張素受體1(AT1)和腦啡肽酶(NEP)活性相關(guān)疾病或病癥的惡化 或發(fā)作的藥物。
[0094] 與血管緊張素受體1(AT1)和腦啡肽酶(NEP)的活性有關(guān)的疾病或病癥包括但不局 限于心衰、心律失常;二尖瓣狹窄和反流、心肌癥、高血壓和肺心病。在一個實(shí)施例中，心律 失常包括心房顫動、新發(fā)作和復(fù)發(fā)的心房顫動。在一個實(shí)施例中，心衰包括充血性心衰、左 心衰、右心衰、慢性心衰、晚期心衰、急性心衰、急性失代償性心衰、射血分?jǐn)?shù)下降心衰(HF-REF)、射血分?jǐn)?shù)保留心衰(HF-PEF)。特別是心衰包括射血分?jǐn)?shù)保留心衰(HF-PEF)和射血分 數(shù)下降心衰(HF-REF)。
[0095] 在一個實(shí)施例中，患高血壓或心衰或有可能患高血壓和/或心衰的是哺乳動物。在 一個實(shí)施例中，患心衰的患者是患射血分?jǐn)?shù)保留心衰(HF-PEF)或射血分?jǐn)?shù)下降心衰(HF-REF)。在一個實(shí)施例中，患心衰的患者是患射血分?jǐn)?shù)保留心衰(HF-PEF)。
[0096] 在另一個實(shí)施例中，患高血壓的是哺乳動物。
[0097] 在另一個實(shí)施例中，心臟肥大的是哺乳動物。
[0098] 在另一個實(shí)施例中，有粥樣動脈硬化的是哺乳動物。
[0099] 另一方面，本發(fā)明針對固體制劑處方，其包括一個劑量單位的[3-((lS，3R)_l-聯(lián) 苯-4-基甲基-3-乙氧基羰基-1-丁基氨甲?；┍醎(S)-3'_甲基_2'_(戊酰基{2"（四唑- 5-基)聯(lián)苯-4基甲基}氨基)丁酸]三鈉鹽水合物晶型I、晶型II或晶型III，和選自填充劑、 崩解劑、助流劑和潤滑劑中的一種或多種輔料。
[0100] 在一個實(shí)施例中，填充劑指微晶纖維素和/或羥丙基纖維素；崩解劑指交聯(lián)聚維 酮;助流劑指膠態(tài)二氧化硅;潤滑劑指滑石粉或硬脂酸鎂。
[0101] 在另一個實(shí)施例中，此固體制劑處方是片劑或膠囊。
[0102] 在另一個實(shí)施例中，此固體制劑處方用于治療選自高血壓、心衰、充血性心力衰 竭、左心室功能障礙和肥大型心肌病、糖尿病性心肌病、室上性和室性心律失常、心房顫動、 心房撲動、有害的血管重構(gòu)、心肌梗死、動脈粥樣硬化、心絞痛、腎功能不全、心絞痛、糖尿 病、繼發(fā)性醛固酮增多癥、原發(fā)性和繼發(fā)性肺動脈高血壓和腎衰竭的疾病或病癥。
[0103] 本發(fā)明中的晶型I、II和III與在專利US887 79 38B2中公開的晶型（專利晶型）相比， 可能具有改進(jìn)/優(yōu)點(diǎn)，如出眾的物理化學(xué)性質(zhì)，其能改善處方和工藝過程，且能提高吸收和/ 或生物利用度。
[0104]特別指出的是，與專利晶型相比，晶型I暴露于25°C條件下，濕度從20%RH到60% RH變化，表現(xiàn)出較小的引濕性；與專利晶型相比，晶型II暴露于25°C條件下，濕度從50%RH 到60 %RH變化，表現(xiàn)出較小的引濕性；晶型11比專利晶型具有更好的流動性。
[0105] 定義
[0106] 在此說明書及權(quán)利要求中，對下面術(shù)語的定義如下，除另有明確說明外。
[0107] 本發(fā)明中的術(shù)語，如沒有明確定義，按照本領(lǐng)域技術(shù)人員的理解取其通常的意思。
[0108] 術(shù)語"醇"、"醇類溶劑"及類似術(shù)語，意指C1-C6的烷基醇，優(yōu)選C1-C4的烷基醇，比 如一些優(yōu)選的實(shí)施例中的甲醇、乙醇、異丙醇等等。
[0109] 術(shù)語"酮"、"烷基酮"及類似術(shù)語，意指C3-C7的烷酮，分子式是RCOR'，R和R'各自為 獨(dú)立的&-C4烷基，比如一些優(yōu)選的實(shí)施例中的丙酮、丁酮、2-戊酮、3-戊酮、甲基異丁基酮等 等。
[0110] 術(shù)語"芳經(jīng)"及類似術(shù)語，意指被1-3個甲基或乙基選擇性取代的苯，比如一些優(yōu)選 的實(shí)施例中的甲苯、1，2_二甲苯、1，4_二甲苯、1，3_二甲苯、異丙基苯、乙苯等等。
[0111] 術(shù)語"超分子復(fù)合物"意為描述兩個藥物活性組分之間的相互作用，這種作用通過 非共價鍵、分子間作用力的方式發(fā)生在陽離子及存在的任何其他實(shí)體之間，其他實(shí)體如溶 劑，尤其是水。這種相互作用導(dǎo)致超分子復(fù)合物中的組分具有一定的聯(lián)系，區(qū)別于物理混合 的復(fù)合物。超分子復(fù)合物的性質(zhì)，包括熔點(diǎn)、紅外光譜等，不同于物理混合物。
[0112] 術(shù)語"治療"是指以對抗病癥、疾病為目的的對患者的處置和護(hù)理。
[0113]術(shù)語"治療有效量"意指一定量的藥物或治療劑，其可以引起組織、系統(tǒng)或動物(包 括人)理想的生物學(xué)和/或醫(yī)學(xué)反應(yīng)，這種反應(yīng)正是研究者或臨床醫(yī)師所尋求的。
[0114] 術(shù)語"哺乳動物"包括但不限于，人、狗、貓、馬、豬、牛、猴子、兔子、老鼠，優(yōu)選人。
[0115] 術(shù)語"給藥"意指給需要治療的受試者本發(fā)明化合物，或藥學(xué)上可接受的鹽、前藥 或其組合物。為實(shí)施本治療方法而進(jìn)行的本發(fā)明組合物的給藥是通過將有效量的本發(fā)明化 合物給予需要治療或預(yù)防的患者來進(jìn)行的。需要根據(jù)本發(fā)明方法來進(jìn)行預(yù)防性給藥是通過 使用眾所周知的危險因素來確定的。在最終的分析中，由臨床醫(yī)生確定單一化合物的有效 量，但是有效量取決于因素例如所治療的確切疾病、該疾病以及患者所患有的其他疾病或 病癥的嚴(yán)重程度、選擇的給藥途徑、患者可伴隨需要的其他藥物和治療以及醫(yī)生判斷中的 其他因素。
[0116] 本發(fā)明中使用的術(shù)語"藥學(xué)上可接受的"意指這些化合物、物質(zhì)、組合物和/或制 劑，他們在合理的醫(yī)學(xué)判斷范圍內(nèi)，適合與哺乳動物尤其是人類的組織接觸，沒有過多的毒 性、刺激、過敏反應(yīng)以及其他的問題并發(fā)癥，與合理的獲益/風(fēng)險比率相稱。
[0117] 如果術(shù)語"大約"用于某個參數(shù)，比如數(shù)量、溫度、時間等等，表示這個參數(shù)通?？?以變化10 %，5 %以內(nèi)較好，最好在2 %以內(nèi)；但在DSC熱分析圖中測量晶型的熔化溫度或起 始溫度時，術(shù)語"大約"表示熔化溫度或起始溫度通?？梢韵嗖? %以內(nèi)，不管熔化溫度或起 始溫度的絕對值是多少，與本領(lǐng)域技術(shù)人員的理解一樣。正如本領(lǐng)域技術(shù)人員所理解的，一 個數(shù)字用于非關(guān)鍵參數(shù)僅出于說明目的，而非限制。
[0118] 本發(fā)明使用的術(shù)語"一種"和"一個"和"該"及類似術(shù)語表示單數(shù)和復(fù)數(shù)兩種形式， 一般而言，若采用了一個名詞的單數(shù)或復(fù)數(shù)形式，意味著該名詞的單數(shù)和復(fù)數(shù)兩種形式。
[0119] 以下非限制性的舉例進(jìn)一步說明了本發(fā)明的某些方面。 實(shí)施例
[0120] X射線粉末衍射(XRPD)
[0121] XRF>D圖在PANalytical Empyrean X射線粉末衍射分析儀上在單晶娃的樣品盤上 采集。20角度由PANalytical硅粉640校正。實(shí)驗(yàn)測試所用儀器的詳細(xì)參數(shù)如下：
[0123] X射線粉末衍射領(lǐng)域的技術(shù)人員會認(rèn)識到，峰的相對強(qiáng)度會受到比如大小超過30 微米的顆粒和非單一縱橫比的影響，其可能會影響樣品的分析。技術(shù)人員也將認(rèn)識到，反射 的位置可以受到樣品在衍射儀中的精確高度和衍射儀器的零校準(zhǔn)的影響。樣品表面是否平 整也可能產(chǎn)生較小的影響。
[0124] 當(dāng)晶型的XRH)圖被描述成包括某些"代表"或"特征"峰或20值，意指這些峰是更顯 著的峰，或是顯著的峰的子集。通常，"特征峰"被定義為代表(顯著）峰的子集，用以區(qū)分一 種多晶型或晶型與另一種多晶型或晶型?？赏ㄟ^評估代表峰來確定特征峰，如有代表峰，其 存在于化合物的一個多晶型中，而不存于該化合物的任何其他已知的多晶型中。然而，并不 是化合物所有的多晶型都必需至少有一個特征峰。正如本領(lǐng)域普通的技術(shù)人員可以理解的 那樣，在某些情況下，整個衍射圖應(yīng)該用來確定描述的或要求的晶型是否存在。
[0125] 差示掃描量熱法(DSC)
[0126] 分析儀器:TA Q2000
[0127] 加熱速率:每分鐘5 °C
[0128] 保護(hù)氣體:氮?dú)?br>[0129] 熱重分析(TGA)
[0130]分析儀器:TA Q5000
[0131] 加熱速率:每分鐘10°C
[0132] 保護(hù)氣體:氮?dú)?br>[0133] 實(shí)施例1:包含纈沙坦與AHU377的超分子復(fù)合物晶型I的制備
[0134] 將10mg本發(fā)明的晶型II固體(參見實(shí)施例6)懸浮于0.2mL的異丙苯中，50°C下攪拌 約6天后將固體分離出來測試XRH)，即為晶型I。該實(shí)施例所得的XRH)數(shù)據(jù)如表1所示，該實(shí) 施例所得復(fù)合物的XRro圖譜如圖1所示。
[0135]表1
[0137] 實(shí)施例2:包含纈沙坦與AHU377的超分子復(fù)合物晶型I的制備
[0138] 將104.1mg的AHU377、107.6mg的纈沙坦和29.4mg的氫氧化鈉溶解在0.5mL的丙酮 中，將該溶液超聲后放置于室溫下攪拌，直到有固體析出，繼續(xù)加入2.5mL的丙酮，在室溫下 攪拌過夜。將固體分離后用XRPD，TGA和DSC表征，為晶型I。該實(shí)施例所得的XRPD數(shù)據(jù)如表2 所示。
[0139] 該實(shí)施例所得復(fù)合物的XRH)圖，DSC圖譜和TGA圖譜分別參見圖2至圖4。
[0140] 該實(shí)施例所得復(fù)合物的TGA熱分析圖顯示，加熱至150°C時樣品失重約6.7%。
[0141] 表2
[0143]實(shí)施例3:包含纈沙坦與AHU377的超分子復(fù)合物晶型I的制備
[0144] 將204.7mg本發(fā)明的晶型II懸浮于1 .OmL的異丙苯中，50 C下攪拌約2天。將固體分 離出來即為晶型I，采用XRH)和TGA表征。該實(shí)施例所得復(fù)合物的XRH)圖如圖5所示。
[0145] 該實(shí)施例所得復(fù)合物的TGA熱分析圖顯示，加熱至160°C時樣品失重約5.7%。
[0146] 實(shí)施例4:包含纈沙坦與AHU377的超分子復(fù)合物晶型I的制備
[0147] 1)將6.Og的纈沙坦與AHU377組成的超分子復(fù)合物晶型II投入反應(yīng)器中，同時加入
[0148] 40mL的異丙苯分散固體。
[0149] 2)在50°C下攪拌5天后，冷卻至室溫。
[0150] 3)過濾產(chǎn)物，得到的濾餅在40°C下真空干燥，即得到晶型1(產(chǎn)率:5.9g)。
[0151] 該實(shí)施例所得復(fù)合物的XRH)圖如圖6所示，該實(shí)施例所得復(fù)合物的TGA熱分析圖顯 示，加熱至168°C時，樣品失重約5.7%?？栙M(fèi)休法分析結(jié)果顯示水分含量為6.4%。
[0152 ]實(shí)施例5:包含纈沙坦與AHU377超分子復(fù)合物晶型I的摩爾比確定
[0153]包含纈沙坦與A H U 3 7 7的超分子復(fù)合物晶型I的摩爾比是通過高效液相色譜法 (HPLC)和離子色譜法(1C)測試該超分子復(fù)合物的溶液確定。表3中的結(jié)果顯示，超分子復(fù)合 物中AHU377:纈沙坦:鈉離子的摩爾比為1:1:3。
[0154]表3
[0156] 實(shí)施例6:包含纈沙坦與AHU377的超分子復(fù)合物晶型II的制備
[0157] 在玻璃瓶中，用11. OmL的甲醇/甲苯（1/10，體積比）溶解66.7mg的[3-( (1S，3R)-1-聯(lián)苯-4-基甲基-3-乙氧基羰基-1-丁基氨甲?；┍?(S)-3'_甲基_2'_(戊?；鵾2"_(四 唑-5-基)聯(lián)苯-4 基甲基}氨基)丁酸]三鈉鹽半五水合物，將得到的溶液用0.45微米的濾 器過濾，用扎著針孔的封口膜封口，置于室溫下做緩慢揮發(fā)。分離析出固體，得到包含纈沙 坦與AHU377的超分子復(fù)合物晶型II，用XRPD和TGA表征。本實(shí)施例所得的復(fù)合物的XRPD圖如 圖7所示，本實(shí)施例所得的XRro數(shù)據(jù)如表4所示。
[0158] 本實(shí)施例所得的復(fù)合物的TGA熱分析圖顯示，樣品加熱到150°C時失重約為6.3%。
[0159] 表4
[0161 ]實(shí)施例7:包含纈沙坦與AHU377的超分子復(fù)合物晶型II的制備 [0162] 向0 ? 2mL的甲醇中加入9 ? 9mg的[3-( (IS，3R)-1-聯(lián)苯-4-基甲基-3-乙氧基羰基-1- 丁基氨甲?；?丙酸_(S)-3'_甲基_2'_(戊酰基{2"_(四唑-5-基)聯(lián)苯-4'-基甲基}氨基)丁 酸]三鈉鹽半五水合物，將得到的懸浮液置于80 °C的加熱臺上加熱約2小時，趁熱過濾收集 上清液，并將熱的上清液繼續(xù)在80 °C下平衡約2小時，然后向熱上清液中逐滴加入2. OmL的 甲苯，室溫下攪拌過夜。打開蓋子，室溫下敞口揮發(fā)，收集得到的固體得到晶型II，用XRPD， DSC和TGA表征。
[0163] 本實(shí)施例所得的復(fù)合物的XRPD圖，DSC圖和TGA圖如圖8至10所示。本實(shí)施例所得 XRro數(shù)據(jù)如表5所示。
[0164] 本實(shí)施例所得復(fù)合物的TGA熱分析圖顯示，樣品加熱到160°C時失重約6.3%。
[0165] 表5
[0167] 實(shí)施例8:包含纈沙坦和AHU377的超分子復(fù)合物晶型II的放大制備
[0168] 1)稱取21.25g AHU377和23.20g纈沙坦置于反應(yīng)釜中，加入1L的甲苯，使固體分 散；
[0169] 2)稱取45.56g質(zhì)量濃度為13.49 %的氫氧化鈉甲醇溶液（取6.15g氫氧化鈉溶于 50mL甲醇），將其滴加到上述體系中，時間約為1小時；
[0170] 3)室溫真空濃縮該溶液；
[0171] 4)停止?jié)饪s后，補(bǔ)加230mL甲苯達(dá)到蒸發(fā)前的初始體積；
[0172] 5)稱取5.Og的Form II晶種，在50mL的甲苯中分散后，加入到上述溶液中，形成晶
[0173] 種床；
[0174] 6)將3.33mL的純化水與500mL的乙酸乙酯混合均勻后，加入到上述晶種床，時間為
[0175] lh；
[0176] 7)體系在室溫下維持?jǐn)嚢枋旎s3h;
[0177] 8)過濾，將濾餅在40°C下真空干燥。（收獲52.3g固體）
[0178] 該實(shí)施例所得復(fù)合物的XRH)圖譜見圖11，樣品的偏振光顯微鏡照片見圖12。
[0179] 該實(shí)施例所得復(fù)合物的TGA圖譜顯示在加熱到150°C有大約6.7%的失重?？栙M(fèi) 休測試結(jié)果顯示水分含量為6.3%。
[0180] 實(shí)施例9:包含纈沙坦和AHU377的超分子復(fù)合物晶型II的放大制備
[0181] 1)稱取21.25g AHU377和23.20g纈沙坦置于反應(yīng)釜中，加入1L的甲苯，使固體分 散；
[0182] 2)稱取45.57g質(zhì)量濃度為13.49%的氫氧化鈉甲醇溶液（取6.15g氫氧化鈉溶于 50mL甲醇），將其滴加到上述體系中，時間約為1小時；
[0183] 3)室溫真空濃縮該溶液；
[0184] 4)停止?jié)饪s后，補(bǔ)加300mL甲苯達(dá)到蒸發(fā)前的初始體積；
[0185] 5)稱取5.0g的Form II晶種，在50mL的甲苯中分散后，加入到上述溶液中，形成晶 種床；
[0186] 6)將3.33mL的純化水與500mL的乙酸乙酯混合均勻后，加入上述晶種床，時間為 lh；
[0187] 7)體系在室溫下維持?jǐn)嚢枋旎s3h;
[0188] 8)過濾，將濾餅在40°C下真空干燥。（獲得54. lg固體）
[0189] 該實(shí)施例得到復(fù)合物的XRH)圖譜見圖13。該實(shí)施例得到復(fù)合物的TGA圖譜顯示在 加熱到150 °C有大約8.1 %的失重。
[0190] 實(shí)施例10:包含纈沙坦和AHU377的超分子復(fù)合物晶型II的放大制備
[0191] 1)稱取2.16g AHU377和2.33g纈沙坦置于反應(yīng)釜中，加入50mL的甲苯，使固體分 散；
[0192] 2)配制氫氧化鈉甲醇溶液(取627mg氫氧化鈉溶于4mL甲醇）；
[0193] 3)將氫氧化鈉溶液加到反應(yīng)釜中；
[0194] 4)將溶液過濾并用50mL甲苯稀釋；
[0195] 5)氮?dú)獗Ｗo(hù)下室溫真空濃縮該溶液；
[0196] 6)在約18小時后停止?jié)饪s，并收集固體；
[0197] 7)在40°C下真空干燥。（收獲4.70g固體）
[0198] 該實(shí)施例得到的復(fù)合物的XRPD圖譜見圖14。該實(shí)施例得到的復(fù)合物的TGA圖譜顯 示在加熱到146°C有大約7.13%的失重。卡爾費(fèi)休測試結(jié)果顯示水分含量為7.18%。
[0199] 實(shí)施例11:包含纈沙坦與AHU377的超分子復(fù)合物晶型II的摩爾比確定
[0200] 包含纈沙坦與AHU377的超分子復(fù)合物晶型II的摩爾比是將包含纈沙坦和AHU377 的超分子復(fù)合物晶型II溶液通過高效液相色譜法(HPLC)和離子色譜法（1C)確定。表6中的 結(jié)果顯示，超分子復(fù)合物中AHU377:纈沙坦:鈉離子的摩爾比為1:1: 3。
[0201] 表6

[0203]實(shí)施例12:包含纈沙坦與AHU377的超分子復(fù)合物晶型III制備 [0204 ] 將1 〇 m g的包含纈沙坦與A H U 3 7 7的超分子復(fù)合物晶型I加熱至12 0 °C即得到晶型 III，用XRPD表征。
[0205] 本實(shí)施例所得復(fù)合物的XRPD圖，DSC圖譜和TGA圖譜如圖15至17所示。XRPD數(shù)據(jù)如 表7所示。
[0206] 本實(shí)施例所得復(fù)合物的TGA熱分析圖示，樣品加熱到140°C失重約1.2%。
[0207] 表 7
[0210] 實(shí)施例13:晶型I與US8877938B2中晶型的DVS比較
[0211] 將晶型I樣品放置在處于密封樣品室里的微量天平盤上，隨后暴露在不同的相對 濕度下，相對濕度的變化范圍為〇 %或20 %至60 %，相對濕度以10 %的增量變化。在每一個 濕度水平下，當(dāng)dm/dt小于0.02%時，樣品則平衡。記錄干燥樣品的質(zhì)量與每個濕度水平下 的平衡質(zhì)量，，重量變化對相對濕度作圖，即為樣品的水分吸附等溫線。
[0212]圖18展示晶型I和US8877938B2中的報(bào)道晶型的水分吸附等溫線（25°C下）。與 US8877938B2中報(bào)道的晶型比較，25 °C條件下，當(dāng)相對濕度從20 %到60 %變化時，晶型I吸收 更少的水分。
[0213] 實(shí)施例14:晶型II與US8877938B2中晶型的DVS比較
[0214] 將晶型II樣品放置在處于密封樣品室里的微量天平盤上，隨后暴露在不同的相對 濕度下，相對濕度的變化范圍為〇 %或20 %至60 %，相對濕度以10 %的增量變化。在每一個 濕度水平下，當(dāng)dm/dt小于0.02%時，樣品則平衡。記錄同干燥樣品的質(zhì)量與每個濕度水平 下的平衡質(zhì)量，質(zhì)量變化對相對濕度作圖，即為樣品的水分吸附等溫線。
[0215] 圖19展示晶型II和US8877938B2中的報(bào)道晶型的水分吸附等溫線（25°C下）。與 US8877938B2中報(bào)道的晶型比較，25°C條件下，當(dāng)相對濕度從20%到60%變化時，晶型II吸 收更少的水分。
[0216] 實(shí)施例15:晶型II與US8877938B2中晶型的流動性評估
[0217] 按照USP〈1174>通過可壓性系數(shù)對晶型II和US8877938B2中的報(bào)道晶型的原料藥 的流動性進(jìn)行了評估，測定粉末的堆密度和振實(shí)密度后，根據(jù)下面的公式計(jì)算可壓性系數(shù)。 結(jié)果如表9所示。
[0218] 可壓性系數(shù)（％ )=(振實(shí)密度-堆密度)/振實(shí)密度*100%
[0219] 表9
[0222] US8877938B2中的專利晶型的可壓性系數(shù)為29%，流動性差，晶型II的可壓性系數(shù) 為22%，流動性尚可。結(jié)果表明晶型II的流動性優(yōu)于US8877938B2中的專利晶型。
[0223] 實(shí)施例16:不同溫度和濕度條件下原料藥的晶型穩(wěn)定性
[0224] 1.晶型II置于敞口容器中
[0225] 將晶型II原料藥放置于40°C(±2°C)下的不同濕度下，在規(guī)定的時間內(nèi)取出并評 估晶型，結(jié)果如表10所示。
[0226] 表1〇

[0228] 將晶型II原料藥放置于相對濕度32% (±5%)下的不同溫度下，在規(guī)定的時間內(nèi) 取出并評估晶型，結(jié)果如表11所示。
[0229] 表 11
[0231] 2.晶型II置于聚乙烯(PE)包裝中
[0232] 將晶型II原料藥采用PE包裝考察穩(wěn)定性，加速穩(wěn)定性(40°C，RH75%)結(jié)果顯示，本 品在1個月內(nèi)晶型保持穩(wěn)定。
[0233] 3.晶型II保存在玻璃瓶中
[0234] 將晶型II原料藥保存在密封的玻璃瓶中，室溫條件下考察9個月，結(jié)果顯示，本品 在9個月內(nèi)晶型保持穩(wěn)定。
[0235] 實(shí)施例17.包含纈沙坦和AHU-377的超分子復(fù)合物晶型I的處方
[0236] AHU-377和纈沙坦速釋片，97mg/103mg的處方詳見下表。所有制備過程中用到的每 一個組份均按重量、比例和功能列出。
[0237] 表12
[0240] *1 相當(dāng)于97mg AHU-377和 103mg纈沙坦
[0241 ]處方的制備過程如下：
[0242] 1)將所有內(nèi)加組分混合均勻，如有必要采用合適孔徑的篩網(wǎng)過篩處理；
[0243] 2)將混合粉壓成薄片；
[0244] 3)將薄片粉碎成顆粒，過20目篩；
[0245] 4)將外加組分交聯(lián)聚維酮和滑石粉，加入步驟3的顆粒中，混合均勻；
[0246] 5)將外加組分硬脂酸鎂加入步驟4的混合物中，混合均勻；
[0247] 6)將步驟5的最終混合物壓成素片。
[0248] 實(shí)施例18.包含纈沙坦和AHU-377的超分子復(fù)合物晶型II的處方
[0249] AHU-377和纈沙坦速釋片，97mg/103mg的處方詳見下表。所有制備過程中用到的每 一個組份均按重量、比例和功能列出。
[0250] 表13
[0253] *2相當(dāng)于97mg AHU-377和 103mg纈沙坦
[0254] 處方的制備過程如下：
[0255] 1)將所有內(nèi)加組分混合均勻，如有必要采用合適孔徑的篩網(wǎng)過篩處理；
[0256] 2)將混合粉壓成薄片；
[0257] 3)將薄片粉碎成顆粒，過20目篩；
[0258] 4)將外加組分交聯(lián)聚維酮和滑石粉，加入步驟3的顆粒中，混合均勻；
[0259] 5)將外加組分硬脂酸鎂加入步驟4的混合物中，混合均勻；
[0260] 6)將步驟5的最終混合物壓成素片。
[0261]上述制備的素片經(jīng)HDPE瓶包裝后，進(jìn)行穩(wěn)定性留樣考察晶型的穩(wěn)定性。長期穩(wěn)定 性(25°C ± 2°C，RH60 % ± 5% )試驗(yàn)結(jié)果表明，本品3個月晶型保持穩(wěn)定，加速穩(wěn)定性(40°C 土 2°C，RH75% ±5% )試驗(yàn)結(jié)果表明，本品在1個月內(nèi)晶型保持穩(wěn)定。
[0262]上述實(shí)施例和優(yōu)選的實(shí)施例的描述是用來描述由權(quán)利要求所定義的本發(fā)明，而不 是限制。應(yīng)該了解到的是，在沒有脫離權(quán)利要求中陳述的本發(fā)明的情況下，可以改變和結(jié)合 上述特性。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種[3-((15,31〇-1-聯(lián)苯-4-基甲基-3-乙氧基羰基-1-丁基氨甲?；┍?(5)-3 ' -甲基-2 ' -(戊酰基{2" -(四唑-5-基)聯(lián)苯-4 基甲基}氨基)丁酸]三鈉鹽水合物的晶型， 命名為晶型I，以CuKa射線測得的其X射線粉末衍射圖包括位于5.1° ±0.2° ,4.1° ±0.2°，和 19.8° ±0.2°，的衍射角（2Θ)處的峰。2. 權(quán)利要求1所述的晶型I，以CuKa射線測得的其X射線粉末衍射圖還包括位于12.5° 土 0.2°和16.9° ± 0.2°的衍射角（2Θ)處的峰。3. 權(quán)利要求1或2所述的晶型I，以CuKa射線測得的其X射線粉末衍射圖還包括位于 14.9° ±0.2° ,17.7° ±0.2°，和 18.0° ±0.2° 的衍射角（2Θ)處的峰。4. 權(quán)利要求1至3中的任一所述的晶型I，其X射線粉末衍射圖基本如圖1所示。5. 權(quán)利要求1至4中的任一所述的晶型I的制備工藝，包括下面的步驟1)或2): 1)將纈沙 坦，AHU377和氫氧化鈉溶解在一種或多種烷基酮中，形成溶液;在室溫下攪拌所得的溶液， 直至晶型I沉淀析出；或者2)在40°C至80°C的溫度范圍內(nèi)，優(yōu)選50°C，將晶型II在一種或多 種芳香烴中做攪拌。6. 權(quán)利要求5所述工藝的烷基酮類為丙酮，所述芳香烴為異丙苯。7. -種[3-((lS，3R)-1-聯(lián)苯-4-基甲基-3-乙氧基羰基-1-丁基氨甲?；┍?(S)-3 ' -甲基-2 ' -(戊?；鵾2" -(四唑-5-基)聯(lián)苯-4 基甲基}氨基)丁酸]三鈉鹽水合物的晶型， 命名為晶型II，以CuKa射線測得的其X射線粉末衍射圖包括位于4.3° ±0.2°，5.0° ±0.2°和 12.8° ±0.2°的衍射角（2Θ)處的峰。8. 權(quán)利要求7所述的晶型II，以CuKa射線測得的其X射線粉末衍射圖還包括位于5.8° 土 0.2° ,5.5° ±0.2° 和 18.9° ±0.2° 的衍射角（2Θ)處的峰。9. 權(quán)利要求7或8所述的晶型II，以CuKa射線測得的其X射線粉末衍射圖還包括位于 14.6° ±0.2° ,18.5° ±0.2° 和20.1° ±0.2° 的衍射角（2Θ)處的峰。10. 權(quán)利要求7至9中的任一所述的晶型II，其X射線粉末衍射圖基本如圖7所示。11. 權(quán)利要求7至10中的任一所述的晶型II的制備工藝，包括下面的步驟1)或2): 1)將 [3-((15,31〇-1-聯(lián)苯-4-基甲基-3-乙氧基羰基-1-丁基氨甲?；┍?(5)-3'-甲基-2'-(戊?；鵾2" -(四唑-5-基)聯(lián)苯-4 基甲基}氨基)丁酸]三鈉鹽半五水合物溶解在一種或多 種醇類溶劑中形成溶液，再加入一種或多種芳香烴類溶劑，在室溫下攪拌所得的溶液，直至 晶型II沉淀析出；或者2)將[3-((lS，3R)-1-聯(lián)苯-4-基甲基-3-乙氧基羰基-1-丁基氨甲酰 基)丙酸_(S)-3'_甲基_2'_(戊?；鵾2"_(四唑-5-基)聯(lián)苯-4'-基甲基}氨基)丁酸]三鈉鹽 半五水合物溶解在一種或兩種醇類與芳香烴類混合的溶劑中形成溶液，得到的溶液在室溫 下?lián)]發(fā)，直至晶型II沉淀析出。12. 權(quán)利要求11的制備工藝，所述醇類為甲醇，所述芳香烴類為甲苯。13. -種[3-((lS，3R)-1-聯(lián)苯-4-基甲基-3-乙氧基羰基-1-丁基氨甲酰基）丙酸-(S)-3 ' -甲基-2 ' -(戊?；鵾2" -(四唑-5-基)聯(lián)苯-4 基甲基}氨基)丁酸]三鈉鹽水合物的晶型， 命名為晶型III，其X射線粉末衍射圖包括位于17.2° ±0.2° ,18.4° ±0.2°，和18.7° ±0.2°， 的衍射角(2Θ)處的峰。14. 權(quán)利要求13所述的晶型III，以CuKa射線測得的其X射線粉末衍射圖還包括位于 4.1° ±0.2° ,12.4° ±0.2° 和 15.3° ±0.2° 的衍射角（2Θ)處的峰。15. 權(quán)利要求13或14所述的晶型III，以CuKa射線測得的其X射線粉末衍射圖還包括位 于 19.6° ±0.2° ,25.0° ±0.2°，8·2° ±0.2° 和 16.5° ±0.2° 的衍射角（2Θ)處的峰。16. 權(quán)利要求13至15中的任一所述的晶型III，其X射線粉末衍射圖基本如圖15所示。17. 權(quán)利要求13至16中的任一所述的晶型III的制備工藝，包括將晶型I加熱至100°C至 140 °C的溫度范圍內(nèi)，優(yōu)選120 °C。18. -種藥物組合物，包含選自權(quán)利要求1至4中的任一所述的晶型I，權(quán)利要求7至10中 的任一所述的晶型II和權(quán)利要求13至16中的任一所述的晶型III中的一種或多種晶型的超 分子復(fù)合物以及藥學(xué)上可接受的載體。19. 權(quán)利要求18中所述的藥物組合物，該超分子復(fù)合物的晶型包含權(quán)利要求1至4中的 任一所述的晶型I。20. 權(quán)利要求18中所述的藥物組合物，該超分子復(fù)合物的晶型包含權(quán)利要求7至10中的 任一所述的晶型II。21. 權(quán)利要求18中所述的藥物組合物，該超分子復(fù)合物的晶型包含權(quán)利要求13至16中 的任一所述的晶型III。22. 權(quán)利要求18至21中的任一所述的藥物組合物用于治療患有高血壓，心力衰竭，充血 性心力衰竭，左心室功能不全、肥厚性心肌病、糖尿病性心肌病、室上性和室性心律失常，心 房顫動，心房撲動，有害的血管重構(gòu)、心肌梗塞、動脈粥樣硬化、心絞痛、腎功能不全、心絞 痛、糖尿病、繼發(fā)性醛固酮增多癥/原發(fā)性和繼發(fā)性肺動脈高壓和/或腎衰竭的患者。 23 · -種治療患有選自高血壓、心力衰竭，充血性心力衰竭，左心室功能不全、肥厚性心 肌病、糖尿病性心肌病、室上性和室性心律失常，心房顫動，心房撲動，有害的血管重構(gòu)、心 肌梗塞、動脈粥樣硬化、心絞痛、腎功能不全，心絞痛、糖尿病、繼發(fā)性醛固酮增多癥，原發(fā)性 和繼發(fā)性肺動脈高壓和腎衰竭的疾病或病癥的患者的方法，所述方法包括給予患者治療有 效量的超分子復(fù)合物晶型，該晶型選自包括權(quán)利要求1至4中的任一所述的晶型I，權(quán)利要求 7至10中的任一所述的晶型II，和權(quán)利要求13至16中的任一所述的晶型III中的一種或多 種，或者權(quán)利要求18至22中的任一所述的藥物組合物。24. -種超分子復(fù)合物晶型或者藥物組合物在用于治療或延緩與血管緊張素受體1 (ATI)和腦啡肽酶(NEP)的活性有關(guān)的疾病或病癥的惡化或發(fā)作的藥物生產(chǎn)中的應(yīng)用，該超 分子復(fù)合物晶型選自權(quán)利要求1至4中的任一所述的晶型I，權(quán)利要求7至10中的任一所述的 晶型II，和權(quán)利要求13至16中的任一所述的晶型III中的一種或多種，該藥物組合物是權(quán)利 要求18至22中的任一所述的藥物組合物。25. 權(quán)利要求24所述的疾病或病癥選自高血壓，心力衰竭，充血性心力衰竭，左心室功 能不全、肥厚性心肌病、糖尿病性心肌病、室上性和室性心律失常，心房顫動，心房撲動，有 害的血管重構(gòu)、心肌梗塞、動脈粥樣硬化、心絞痛、腎功能不全、心絞痛、糖尿病、繼發(fā)性醛固 酮增多癥，原發(fā)性與繼發(fā)肺動脈高壓和腎功能衰竭。26. -種藥物固體制劑的處方，該處方包括一個劑量單位的[3-((lS，3R)-1-聯(lián)苯-4-基 甲基-3-乙氧基羰基-1-丁基氨甲?；?丙酸-(S)-3'_甲基_2'_(戊?；鵾2"_(四唑-5-基)聯(lián) 苯-4基甲基}氨基)丁酸]三鈉鹽水合物的晶型I，II或III，和選自填充劑、崩解劑、助流劑 和潤滑劑中的一種或多種輔料。27. 權(quán)利要求26所述的藥物固體制劑處方，所述的填充劑是微晶纖維素和/或羥丙基纖 維素； 所述的崩解劑是交聯(lián)聚維酮;所述的助流劑是膠態(tài)二氧化硅;所述的潤滑劑是滑石粉 或硬脂酸鎂。28. 權(quán)利要求26或27所述的藥物固體制劑處方為片劑或膠囊。29. 權(quán)利要求26至28中的任一所述的藥物固體制劑處方可用于治療患有以下疾病或病 癥的患者：高血壓，心力衰竭，充血性心力衰竭，左心室功能不全、肥厚性心肌病、糖尿病性 心肌病、室上性和室性心律失常，心房顫動，心房撲動，有害的血管重構(gòu)、心肌梗塞、動脈粥 樣硬化、心絞痛、腎功能不全、心絞痛、糖尿病、繼發(fā)性醛固酮增多癥，原發(fā)性和繼發(fā)性肺動 脈高血壓和腎功能衰竭。
【文檔編號】C07C233/47GK105873586SQ201580002782
【公開日】2016年8月17日
【申請日】2015年12月8日
【發(fā)明人】陳敏華, 張炎鋒, 楊朝惠, 張曉宇, 李驕洋, 王鵬, 李丕旭
【申請人】美國晶云藥物科技有限公司, 蘇州晶云藥物科技有限公司, 蘇州鵬旭醫(yī)藥科技有限公司