用于評估消化道功能的組合物和方法
【專利摘要】披露了用于評估消化道功能的組合物和方法。它們被設(shè)計用來提供腸功能障礙的準(zhǔn)確的、快速的、定點護理的或社區(qū)中的評估。
【專利說明】用于評估消化道功能的組合物和方法 背景 相關(guān)申請的交叉引用
[0001] 本申請要求2013年11月11日提交的、標(biāo)題為"用于評估消化道功能的組合物和方 法"的美國臨時申請?zhí)?1 /902，673的權(quán)益，將該申請的內(nèi)容通過引用特此結(jié)合。 領(lǐng)域
[0002] 本披露涉及用于評估消化道功能的組合物和方法，更確切地說涉及用于評估消化 道屏障功能的無創(chuàng)方法。 相關(guān)技術(shù)
[0003] 消化道粘膜完整性是面對臨床醫(yī)學(xué)的重大挑戰(zhàn)。腸道的正常運作取決于具有足夠 吸收營養(yǎng)素的表面容量的連同具有足夠結(jié)構(gòu)完整性的粘膜，以維持該器官的襯里的屏障功 能。
[0004] 異常增加的消化道滲透性很可能在炎性腸?。↖BD)(即，克羅恩病和潰瘍性結(jié)腸 炎）中發(fā)揮作用，并且識別異常增加的消化道滲透性可以在診斷疾病、連同檢測并調(diào)節(jié)針對 消化道炎癥的療法中是非常有幫助的。識別增加的消化道滲透性可以有助于管理并不直接 表現(xiàn)為腸道功能紊亂的各種障礙。這些障礙是非酒精性脂肪肝疾病、肝硬化、關(guān)節(jié)炎、糖尿 病、和腸易激綜合征。
[0005] 已經(jīng)開發(fā)了探查小腸結(jié)構(gòu)和功能的各種分子策略。所有這些策略的首要目標(biāo)是直 接或間接地評估腸上皮的結(jié)構(gòu)完整性，該腸上皮由通過緊密連接和粘著連接相連的高度特 化柱狀上皮細(xì)胞的地毯狀覆蓋物構(gòu)成。選擇分子探查吸收和滲透性的能力。通常，通過用在 飲食中未發(fā)現(xiàn)的物質(zhì)激發(fā)宿主檢測導(dǎo)致增加的跨粘膜的被動擴散的完整性病變，并且通過 研究血液和尿液評估其吸收和/或清除。在該模型中，吸收和排泄是異常的。相反，通過給予 在健康和疾病情況下容易吸收的激發(fā)物質(zhì)評估消化道運輸能力，但是其中吸收受表面可用 性限制（因為在解剖的短消化道或減少的絨毛表面積中會受阻）。然后在尿液和血液中測量 此類物質(zhì)，并且吸收反映了適當(dāng)質(zhì)量的消化道。
[0006] 最廣泛使用的測試被稱為乳果糖與甘露醇比率(L:M)?？诜o予糖（即，乳果糖和 甘露醇），并且在尿液中測量它們的排泄。測試的基礎(chǔ)在于它們的兩個有差別的分子量。較 大的糖，乳果糖，MW = 342,在通過由完整的上皮襯里的完整消化道進行轉(zhuǎn)運的過程中是最 低限度地被吸收的，具有高強緊密連接功能，并且因此這種二糖被認(rèn)為是幾乎不可滲透的。 較小的糖，甘露醇(Mff=182)，相比之下，是通過經(jīng)由跨細(xì)胞途徑的完整的連同受損的（可滲 透的）消化道吸收，并且該吸收與消化道的吸收能力是成比例的。這兩種糖分布在全身的親 水性區(qū)室中，并且然后通過腎小球濾過清除。然后在尿液中對其進行順序測量。共同給予、 和在尿液中比率的使用消除了單分子評估，因為該比率獨立于激發(fā)糖的胃排空、或部分嘔 吐。已經(jīng)使用其他糖來測量小腸和大腸滲透性，并且包括鼠李糖和三氯蔗糖和D-木糖。
[0007] 測量激發(fā)物質(zhì)可以在技術(shù)上是困難的。如果尋求峰值或重復(fù)的循環(huán)值，那么需要 靜脈切開術(shù)，并且存在關(guān)于峰值動力學(xué)的假設(shè)。尿液收集是較小創(chuàng)傷的，但是通常經(jīng)多個小 時進行，并且很麻煩進行。間接測試，例如測量反映未消化糖的細(xì)菌代謝，需要專用設(shè)備。因 此，標(biāo)本采集、處理、和分析都是非常關(guān)鍵的，并且難以進行。
[0008] 因此，仍存在用于評估消化道功能的改進的方法和組合物的需要。 概述
[0009] 因此，諸位發(fā)明人在此披露了用于評估消化道功能的新的組合物和方法。這些方 法被設(shè)計為非創(chuàng)傷性的、靈敏的、和方便的。
[0010] 提供了用于在有需要的受試者中評估消化道功能、以及非常確切地屏障完整性的 組合物，該組合物包括熒光激發(fā)分子，其中該熒光激發(fā)分子未基本上被健康消化道吸收。
[0011] 提供了用于在有需要的受試者中評估消化道功能的組合物，該組合物包括至少兩 種熒光激發(fā)分子，其中一種熒光激發(fā)分子未基本上被健康消化道吸收，并且另一種基本上 由健康消化道吸收。該第二分子可以具有與第一激發(fā)分子不同的光物理特性。因此，這兩種 分子顯示出不同的吸收和發(fā)射波長，并且允許消化道吸收和滲透性的實時測量。
[0012] 提供了用于在有需要的受試者中評估消化道功能的方法，該方法包括如下步驟： 將有效量的熒光激發(fā)分子的組合物給予到該受試者的消化道中，其中該熒光激發(fā)分子未基 本上由健康消化道吸收；用非電離輻射照射由該受試者的消化道吸收的該組合物，其中該 輻射引起該組合物發(fā)熒光;檢測該組合物的熒光;并且基于檢測的熒光，評估該受試者的消 化道功能。
[0013] 提供了用于在有需要的受試者中評估消化道功能的方法，該方法包括如下步驟： 將有效量的包含兩種熒光激發(fā)分子的組合物-未基本上被健康消化道吸收的熒光激發(fā)分 子，和基本上被健康消化道吸收的第二熒光激發(fā)分子-給予到該受試者的消化道中；用非電 離輻射照射由該受試者的消化道吸收的該組合物，其中該輻射引起該組合物發(fā)熒光;檢測 該組合物中的各熒光激發(fā)分子的熒光;并且基于檢測的熒光，評估該受試者的消化道功能。 通過將所檢測的未基本上被健康消化道吸收的熒光激發(fā)分子的熒光與基本上被健康消化 道吸收的熒光激發(fā)分子的熒光相比，來評估消化道功能。這兩種熒光激發(fā)分子可以具有不 同的光物理特性，允許同時測量兩種分子的熒光。
[0014] 提供了用于在有需要的受試者中評估消化道功能的試劑盒，該試劑盒包括:包含 一種或多種口服給予的熒光激發(fā)分子的組合物(其中該一種或多種熒光激發(fā)分子未基本上 被健康消化道吸收）、以及用于在該受試者中評估消化道功能的書面說明，這些書面說明包 括如下步驟:將有效量的組合物給予到該受試者的消化道中；用非電離輻射照射由該受試 者的消化道吸收的該組合物，其中該輻射引起該組合物發(fā)熒光;檢測該組合物的熒光;并且 基于檢測的熒光，評估該受試者的消化道功能。 附圖簡要說明
[0015] 圖1顯示熒光激發(fā)分子的實施例，其中該熒光染料輒合至甘露醇；
[0016] 圖2顯示向受試者給予的可滲透和不可滲透的熒光激發(fā)分子的預(yù)期熒光測量數(shù) 據(jù)；
[0017]圖3顯示在靜脈內(nèi)或口服給予單劑量的實例化合物1后的斯普拉-道來大鼠中，實 例1的血漿濃度對比時間的曲線；
[0018]圖4顯示實例化合物2的發(fā)射光譜；
[0019]圖5顯示通過腎系統(tǒng)從身體清除實例化合物3;
[0020]圖6顯示針對組合物的預(yù)期熒光對比時間的曲線，這些組合物包括在健康消化道 和患病消化道中被基本上吸收和未被基本上吸收的兩種激發(fā)分子；
[0021]圖7顯示針對組合物的預(yù)期熒光對比時間的曲線，這些組合物包括在具有近端損 傷的消化道中被基本上吸收和未被基本上吸收的兩種激發(fā)分子;以及 [0022]圖8顯示針對組合物的預(yù)期熒光對比時間的曲線，這些組合物包括在具有遠(yuǎn)端損 傷的消化道中被基本上吸收和未被基本上吸收的兩種激發(fā)分子； 詳細(xì)說明 縮寫與定義
[0023] 為了促進對本披露的理解，如在此使用的大量術(shù)語和縮寫定義如下：
[0024] 當(dāng)介紹本披露或其一個或多個優(yōu)選實施例的要素時，冠詞"一種"（"a"、"an"）、 "該"和"所述"旨在表示存在這些要素中的一個或多個。術(shù)語"包括"、"包含"和"具有"旨在 為包括在內(nèi)的并且意指可存在除所列要素之外的另外的要素。
[0025] 當(dāng)術(shù)語"和/或"在兩項或更多個項的列表中使用時，意指所列出項的任何一項可 以單獨或與所列出項的任何一項或多項組合使用。例如，表述"A和/或B"旨在意指A和B之一 或二者，即單獨A、單獨B或A和B組合。表述"A、B和/或C"旨在意指單獨A、單獨B、單獨C、A和B 組合、A和C組合、B和C組合或A、B和C組合。
[0026] 如在此使用的術(shù)語"約"當(dāng)指代可測量的值如化合物的量、劑量、時間、溫度等時意 在涵蓋指定量的20%、10%、5%、1%、0.5%、或甚至0.1%的變化。
[0027]如在此使用的術(shù)語"消化道(gut)"表示胃腸道或消化管道(又稱為消化管），并且 它是指多細(xì)胞動物中的器官系統(tǒng)，這些多細(xì)胞動物攝取食物、將其消化以獲取能量和營養(yǎng) 素、并且排出剩余的廢料。
[0028] 如在此使用的術(shù)語"消化道功能"是指消化道功能和/或消化道結(jié)構(gòu)完整性的任何 方面。例如，本披露的方法可以用來提供如下各項的指示或評估:消化道的吸收能力；消化 道吸收營養(yǎng)素的能力；消化道的滲透性;消化道水解化合物的能力；消化道和/或小腸的表 面積;消化道和/或小腸的功能表面積;消化道的屏障功能；消化道的損傷;消化道中粘膜損 傷的程度;絨毛、rateralia、小腸的損傷;小腸的刷狀緣的絨毛高度;與如在此所述的消化 道功能的變化相關(guān)的任何疾病或病理的存在;炎性病癥的存在;感染的存在;對治療的反 應(yīng)，以校正任何或所有以上病變、連同對本領(lǐng)域技術(shù)人員是明顯的消化道功能或消化道結(jié) 構(gòu)完整性的任何其他方面。
[0029] 如在此使用的術(shù)語"熒光染料"是指以第一波長吸收光并且以比第一波長更長的 第二波長發(fā)射的染料。
[0030] 術(shù)語"熒光"是指發(fā)冷光，其中光子的分子吸收觸發(fā)具有較長波長的另一種光子的 發(fā)射。
[0031] 術(shù)語"激發(fā)分子"是指有待給予至受試者以觀察發(fā)生的生理反應(yīng)的化合物。該"激 發(fā)"可以是例如向受試者引入化合物以評估消化道。這可以是通常不被健康消化道吸收的 一種，其中吸收可以反映消化道的滲透性。
[0032] 如在此使用的術(shù)語"降解"和"消化"是指化合物的化學(xué)分解以釋放例如其組成原 子或更簡單的化合物。
[0033] 如在此使用的術(shù)語"碳水化合物"被定義為包括多羥基醛、或多羥基酮或當(dāng)水解時 產(chǎn)生此類化合物的物質(zhì)。術(shù)語"碳水化合物"包括單糖、低聚糖、二糖、三糖、四糖、五糖、六 糖、多糖、同多糖、和雜多糖。該術(shù)語包括任何醛糖，連同葡萄糖、右旋糖、甘露糖、半乳糖、阿 拉伯糖、木糖、核糖、果糖、蔗糖、阿卓糖、阿洛糖、異葡萄糖、古洛糖、塔羅糖、來蘇糖、蘇糖、 赤蘚糖、洋芹糖，以及任何酸形式的這些物質(zhì)。該術(shù)語還包括脫氧糖和脫氧-醛糖，其包括鼠 李糖和海藻糖。該術(shù)語進一步包括甘油醛、纖維素、淀粉、糖原和直鏈淀粉。術(shù)語還包括碳水 化合物衍生物，如縮醛、縮酮、酰酯等等。
[0034]術(shù)語"非電離輻射"是指較低能量輻射，如可見光、近紅外、紅外、微波、和無線電 波。電磁波(光子）電離原子或分子的能力取決于其頻率。電磁波譜的短波長末端的輻射-X 射線、和Y射線-是電離的。因此，當(dāng)使用術(shù)語"非電離輻射"時，旨在意為電磁波具有不足以 電離原子或分子的頻率。
[0035]短語"未被基本上吸收"旨在指代可以在健康消化道與患病或受損消化道中通過 它們的消化道吸收差異來區(qū)分的分子。在某些實施例中，未被基本上吸收意指，吸收了少于 99%的所給予的量。在某些實施例中，未被基本上吸收意指，吸收了少于95%的所給予的 量。在某些實施例中，未被基本上吸收意指，吸收了少于90 %的所給予的量。在某些實施例 中，未被基本上吸收意指，吸收了少于80%的所給予的量。在某些實施例中，未被基本上吸 收意指，吸收了少于70%的所給予的量。在某些實施例中，未被基本上吸收意指，吸收了少 于60%的所給予的量。在某些實施例中，未被基本上吸收意指，吸收了少于50%的所給予的 量。在某些實施例中，未被基本上吸收意指，吸收了少于40 %的所給予的量。在某些實施例 中，未被基本上吸收意指，吸收了少于30%的所給予的量。在某些實施例中，未被基本上吸 收意指，吸收了少于20%的所給予的量。在某些實施例中，未被基本上吸收意指，吸收了少 于10%的所給予的量。在某些實施例中，未被基本上吸收意指，吸收了少于5%的所給予的 量。在某些實施例中，未被基本上吸收意指，吸收了少于1%的所給予的量。短語"未被基本 上吸收"，當(dāng)描述包括多于一種熒光激發(fā)分子的組合物、方法和試劑盒時，是指激發(fā)分子的 組合，這些激發(fā)分子可以通過它們在健康與患病或受損消化道中的消化道吸收的差異來區(qū) 分。在某些實施例中，各激發(fā)分子的消化道吸收的比率是大于約1。在某些實施例中，各激發(fā) 分子的消化道吸收的比率是大于約2。在某些實施例中，各激發(fā)分子的消化道吸收的比率是 大于約3。在某些實施例中，各激發(fā)分子的消化道吸收的比率是大于約4。在某些實施例中， 各激發(fā)分子的消化道吸收的比率是大于約5。在某些實施例中，各激發(fā)分子的消化道吸收的 比率是大于約10。在某些實施例中，各激發(fā)分子的消化道吸收的比率是大于約20。在某些實 施例中，各激發(fā)分子的消化道吸收的比率是大于約30。在某些實施例中，各激發(fā)分子的消化 道吸收的比率是大于約40。在某些實施例中，各激發(fā)分子的消化道吸收的比率是大于約50。
[0036] 如在此使用的術(shù)語"基本上同時"旨在意指同時或幾乎同時，并且意指涵蓋發(fā)生的 指定時間的15%、10%、5%、1%、0.5%、或甚至0.1%的變化。
[0037] 如在此使用的術(shù)語"基本上在稍后時間"旨在意指不是同時，并且意指涵蓋指定的 時間差、或統(tǒng)計學(xué)上顯著地在稍后時間的差異的大于15%、20%、30%、或甚至50%的時間 差。 組合物
[0038] 本披露提供了用于在有需要的受試者中評估消化道功能的組合物，該組合物包括 熒光激發(fā)分子，其中該熒光激發(fā)分子未基本上被健康消化道吸收。此外，第二熒光激發(fā)分子 為可以在健康和疾病中被吸收的對照分子，并且由此作為測量較大分子攝取所依照的標(biāo)準(zhǔn) 化測定。這些組合物可以在受試者中使用無創(chuàng)技術(shù)進行測量，并且提供實時數(shù)據(jù)和結(jié)果。
[0039] 熒光激發(fā)分子可以是熒光染料。本披露的熒光染料傾向于具有都在約350nm或更 大的近紅外(NIR)或可見光譜中的吸收、激發(fā)、和發(fā)射波長。由于可見光和NIR光可能不會損 傷組織，這針對診斷程序是有益的。相比之下，具有少于約350nm的波長的紫外(UV)光可損 傷組織。具有約350nm或更長波長的光傾向于貫穿組織，從而允許診斷程序在感興趣組織中 進行，這些感興趣組織使用少于約350nm的UV波長是不可達到的。適合的熒光染料包括吖 啶、吖啶酮、蒽、蒽環(huán)類、蒽醌、氮雜奧、偶氮奧、苯、苯并咪唑、苯并呋喃、苯并吲哚羰花菁、苯 并吲哚、苯并噻吩、咔唑、香豆素、花菁、二苯并呋喃、二苯并噻吩、二吡咯并染料、黃酮、熒光 素、咪唑、吲噪羰花菁、吲噪菁、吲噪、異吲噪、異喹啉、萘二酮(1^。111：1^〇6116(1；[0116)、萘、萘 醌、菲、菲啶、菲啶、吩硒嗪、酸噻嗪、吩噁嗪、苯基氧雜蒽（phenylxanthene)、多氟化苯、噪 呤、吡嗪、吡唑、吡啶、嘧啶酮、吡咯、喹啉、喹諾酮、羅丹明、方酸、并四苯、噻吩、三苯甲烷染 料、氧雜蒽、氧雜蒽酮、及其衍生物。在某些實施例中，該熒光染料是吡嗪。
[0040] 較大分子的攝取反映了消化道孔隙度。因此，該熒光激發(fā)分子是相對大的。具體實 例包括3,6-二氨基-2,5-雙{^[(110-1-羧基-2-羥乙基]氨甲?；鶀吡嗪和3,6-^-雙(2， 3-二羥丙基)-2，5-吡嗪二甲酰胺。
[0041]熒光激發(fā)分子可以是輒合至碳水化合物的熒光染料。適合的碳水化合物包括大分 子量碳水化合物如乳果糖(麗=342)、蔗糖(麗= 342)、甘露醇(麗=180)、和三氯蔗糖(麗= 398)。存在一些位點特異性:乳糖和乳果糖反映了小腸中的孔隙度，蔗糖反映了胃中的孔隙 度，并且三氯蔗糖反映了大腸中的孔隙度。在某些實施例中，該碳水化合物是乳果糖。
[0042]該熒光激發(fā)分子可以是輒合至聚乙二醇(PEG)的熒光染料。聚乙二醇是指具有低 于20,000g/mol的分子量的寡聚物和多聚物。如本文提及的"PEG單元"意指-CH2CH2〇-單元。 PEG單元典型地是乙二醇的高度可溶寡聚物和多聚物的組份。此外，它們往往是高度生物相 容的、非免疫原性和無毒的。
[0043]該組合物可以包括第二熒光激發(fā)分子，其中該熒光激發(fā)分子基本上被健康消化道 吸收。第二激發(fā)分子可以是類似于第一激發(fā)分子，其中它可以包括熒光染料;然而，該第二 分子被設(shè)計為是由消化道吸收的。在某些實施例中，該第二熒光激發(fā)分子是3,6_二氨基吡 嗪-2，5_二羧酸。
[0044] 該第二激發(fā)分子還可以包括輒合至碳水化合物的熒光染料。碳水化合物包括較小 分子量碳水化合物如D-木糖(Mff=150)、甘露醇(Mff=180)、和鼠李糖(麗=164)。0_木糖(戊 糖)是糖激發(fā)物質(zhì)中最多被確立的。人類并不具有D-木糖異構(gòu)酶，所以完整的分子在沒有消 化或降解的情況下被清除，并且清除機制是腎小球濾過。在某些實施例中，該碳水化合物是 甘露醇。
[0045] 針對包括第二熒光激發(fā)分子的組合物，該第二分子可以具有與第一激發(fā)分子不同 的光物理特性。因此，這兩種分子顯示出不同的吸收和發(fā)射波長，并且允許消化道吸收和滲 透性的實時測量。在某些實施例中，該第二熒光激發(fā)分子以不同于該第一熒光激發(fā)分子的 波長發(fā)熒光。 方法
[0046] 本披露提供了用于在有需要的受試者中評估消化道功能的新方法，這些方法包括 如下步驟:將有效量的在此描述的熒光激發(fā)分子給予到受試者的消化道中；用非電離輻射 照射由該受試者的消化道吸收的該組合物，其中該輻射引起該組合物發(fā)熒光;檢測該組合 物的熒光;并且基于檢測的熒光，評估該受試者中的消化道功能，以及其血液中的外觀動力 學(xué)。
[0047]在某些實施例中，該組合物是口服給予的。
[0048]在某些實施例中，該非電離輻射具有至少350nm的波長。
[0049] 在某些實施例中，對由該受試者的消化道吸收的該組合物進行照射，并且在該受 試者的皮膚、血液、尿液、或筋膜中進行檢測。在某些實施例中，對由該受試者的消化道吸收 的該組合物進行照射，并且經(jīng)皮膚進行檢測。在某些實施例中，隨著時間測量所檢測的這些 焚光激發(fā)分子的焚光。
[0050] 提供了用于在有需要的受試者中評估消化道功能的方法，該方法包括如下步驟： 將有效量的包含兩種熒光激發(fā)分子的組合物-未基本上被健康消化道吸收的熒光激發(fā)分 子，和基本上被健康消化道吸收的第二熒光激發(fā)分子-給予到該受試者的消化道中；用非電 離輻射照射由該受試者的消化道吸收的該組合物，其中該輻射引起該組合物發(fā)熒光;檢測 該組合物中的各熒光激發(fā)分子的熒光;并且基于檢測的熒光，評估該受試者的消化道功能。 通過將所檢測的未基本上被健康消化道吸收的熒光激發(fā)分子的熒光與基本上被健康消化 道吸收的熒光激發(fā)分子的熒光相比，來評估消化道功能。這兩種熒光激發(fā)分子可以具有不 同的光物理特性，允許同時測量兩種分子的熒光。
[0051 ]在某些實施例中，該組合物是口服給予的。在某些實施例中，該非電離輻射具有至 少350nm的波長。
[0052]在某些實施例中，對由該受試者的消化道吸收的該組合物進行照射，并且在該受 試者的皮膚、血液、尿液、或筋膜中進行檢測。在某些實施例中，對由該受試者的消化道吸收 的該組合物進行照射，并且經(jīng)皮膚進行檢測。在某些實施例中，隨著時間測量所檢測的這些 焚光激發(fā)分子的焚光。
[0053]還提供了評估受試者的消化道中的疾病或損傷的位置的方法，該方法包括如下步 驟:將有效量的組合物給予到該受試者的消化道中，該組合物包含未基本上被健康消化道 吸收的熒光激發(fā)分子，和基本上被健康消化道吸收的第二熒光激發(fā)分子；用非電離輻射照 射由該受試者的消化道吸收的該組合物，其中該輻射引起該組合物發(fā)熒光；隨著時間檢測 該組合物中的各熒光激發(fā)分子的熒光;并且基于在所檢測的各熒光激發(fā)分子的熒光與給予 之間的時期，評估該受試者的消化道中的疾病或損傷的位置。同樣地，這兩種熒光激發(fā)分子 可以具有不同的光物理特性，允許同時測量兩種分子的熒光。
[0054]在某些實施例中，該組合物是口服給予的。在某些實施例中，該非電離輻射具有至 少350nm的波長。
[0055] 在某些實施例中，對由該受試者的消化道吸收的該組合物進行照射，并且在該受 試者的皮膚、血液、尿液、或筋膜中進行檢測。在某些實施例中，對由該受試者的消化道吸收 的該組合物進行照射，并且經(jīng)皮膚進行檢測。
[0056] 在某些實施例中，與所檢測的基本上被健康消化道吸收的激發(fā)分子的熒光相比， 所檢測的未基本上被健康消化道吸收的激發(fā)分子的熒光在之前或基本上同時發(fā)生-指示該 疾病或損傷位于該消化道的近端部分。在具體實施例中，這可以指示出受試者患有乳糜瀉。 [0057]在某些實施例中，與所檢測的基本上被健康消化道吸收的激發(fā)分子的熒光相比， 所檢測的未基本上被健康消化道吸收的激發(fā)分子的熒光基本上在稍后的時間發(fā)生-指示該 疾病或損傷位于該消化道的遠(yuǎn)端部分。在具體實施例中，這可以指示出該受試者患有潰瘍 性結(jié)腸炎。
[0058] 還提供了評估受試者的消化道中的開口大小的方法，該方法包括如下步驟:將有 效量的包括至少一種熒光激發(fā)分子的組合物給予到該受試者的消化道中，其中各熒光激發(fā) 分子具有不同大小，并且被健康消化道不同程度地吸收；用非電離輻射照射由該受試者的 消化道吸收的該組合物，其中該輻射引起該組合物發(fā)熒光;檢測該組合物中的各熒光激發(fā) 分子的熒光;并且基于各種熒光激發(fā)分子的大小，評估在該受試者的消化道中的開口大小。
[0059] 在某些實施例中，由該受試者的消化道吸收的這些激發(fā)分子的大小指示該受試者 的消化道中的開口的最小尺寸。 試劑盒
[0060] 本披露提供了用于在有需要的受試者中評估消化道功能的試劑盒，該試劑盒包 括:包含在此所述的熒光激發(fā)分子的組合物(其中該熒光激發(fā)分子未基本上被健康消化道 吸收）、以及用于在受試者中評估消化道功能的書面說明，這些書面說明包括如下步驟:將 有效量的a.的組合物給予到該受試者的消化道中；用非電離輻射照射由該受試者的消化道 吸收的該組合物，其中該輻射引起該組合物發(fā)熒光;檢測該組合物的熒光;并且基于檢測的 熒光，評估該受試者的消化道功能。
[0061] 在某些實施例中，這些說明包括用于口服給予該組合物的步驟。
[0062]在某些實施例中，這些說明包括用具有至少350nm的波長的非電離輻射照射該組 合物的步驟。
[0063] 在某些實施例中，這些說明包括在該受試者的皮膚、血液、尿液、或筋膜中照射并 檢測由該受試者的消化道吸收的該組合物的步驟。
[0064] 在某些實施例中，這些說明包括經(jīng)皮膚照射并檢測該組合物的步驟。
[0065] 在某些實施例中，這些說明包括隨著時間檢測并測量熒光激發(fā)分子的熒光的步 驟。
[0066] 提供了用于在有需要的受試者中評估消化道功能的試劑盒，該試劑盒包括:包含 兩種熒光激發(fā)分子的組合物(未基本上被健康消化道吸收的熒光激發(fā)分子，和基本上被健 康消化道吸收至該受試者的消化道中的第二熒光激發(fā)分子）、以及用于在該受試者中評估 消化道功能的書面說明，這些書面說明包括如下步驟:將有效量的包含兩種熒光激發(fā)分子 的組合物給予到該受試者的消化道中；用非電離輻射照射由該受試者的消化道吸收的該組 合物，其中該輻射引起該組合物發(fā)熒光;檢測該組合物中的各熒光激發(fā)分子的熒光;并且基 于檢測的熒光，評估該受試者的消化道功能。
[0067] 在某些實施例中，這些說明包括用于口服給予該組合物的步驟。
[0068]在某些實施例中，這些說明包括用具有至少350nm的波長的非電離輻射照射該組 合物的步驟。
[0069] 在某些實施例中，這些說明包括在該受試者的皮膚、血液、尿液、或筋膜中照射并 檢測由該受試者的消化道吸收的該組合物的步驟。
[0070] 在某些實施例中，這些說明包括經(jīng)皮膚照射并檢測該組合物的步驟。
[0071] 在某些實施例中，這些說明包括隨著時間檢測并測量熒光激發(fā)分子的熒光的步 驟。
[0072] 在某些實施例中，這些說明包括將所檢測的未基本上被健康消化道吸收的熒光激 發(fā)分子的熒光與基本上被健康消化道吸收的熒光激發(fā)分子的熒光相比的步驟。
[0073] 還提供了用于在有需要的受試者中評估消化道功能的試劑盒，該試劑盒包括:包 含兩種熒光激發(fā)分子的組合物(未基本上被健康消化道吸收的熒光激發(fā)分子，和基本上被 健康消化道吸收至該受試者的消化道中的第二熒光激發(fā)分子）、以及用于在該受試者中評 估消化道功能的書面說明，這些書面說明包括如下步驟:將有效量的該組合物給予到該受 試者的消化道中；用非電離輻射照射由該受試者的消化道吸收的該組合物，其中該輻射引 起該組合物發(fā)熒光；隨著時間檢測該組合物中的各熒光激發(fā)分子的熒光;并且基于在所檢 測的各熒光激發(fā)分子的熒光與給予之間的時期，評估該受試者的消化道中的疾病或損傷的 位置。
[0074] 在某些實施例中，這些說明包括用于口服給予該組合物的步驟。
[0075]在某些實施例中，這些說明包括用具有至少350nm的波長的非電離輻射照射該組 合物的步驟。
[0076] 在某些實施例中，這些說明包括在該受試者的皮膚、血液、尿液、或筋膜中照射并 檢測由該受試者的消化道吸收的該組合物的步驟。
[0077] 在某些實施例中，這些說明包括經(jīng)皮膚照射并檢測該組合物的步驟。
[0078] 在某些實施例中，這些說明包括隨著時間檢測并測量熒光激發(fā)分子的熒光的步 驟。 配制品
[0079] 可以口服給予本披露的組合物，包括通過吞咽，這樣使得化合物進入胃腸道中。
[0080] 用于口服給予的適合的組合物包括固體配制品如片劑、錠劑和膠囊，這些固體配 制品可以包含液體、凝膠、或粉末。液體配制品可以包括溶液、糖漿和懸浮液，這些液體配制 品可以用于軟膠囊或硬膠囊。這種配制品可以包括藥學(xué)上可接受的載體，例如，水、乙醇、聚 乙二醇、纖維素、磷酸鹽緩沖鹽水(PBS)、或油。該配制品還可以包括一種或多種乳化劑和/ 或助懸劑?？梢愿鶕?jù)本領(lǐng)域中已知的方法完成藥學(xué)上可接受的配制品的制備。 劑量
[0081] 本披露的組合物可以按單劑量或按多劑量給予，以實現(xiàn)有效的診斷目的。在給予 后，允許組合物有時間進入消化道，并且將所選擇的靶位點暴露于具有足夠能量和強度的 光，以檢測從在患者體內(nèi)的化合物發(fā)出的光，以提供可以由醫(yī)療提供者利用的信息（例如， 在作出診斷方面）。劑量可以根據(jù)例如所使用的具體集成的感光劑、待檢查的區(qū)域(例如，器 官或組織）、在臨床程序中使用的設(shè)備、所實現(xiàn)的治療功效、和/或諸如此類廣泛地變化。例 如，在一些實施例中，化合物的劑量可以從約0. lmg/kg體重至約500mg/kg體重來變化。在其 他實施例中，化合物的劑量可以從約〇. 5至約2mg/kg體重來變化。 檢測和測量
[0082] 在給予后，允許組合物有時間進入消化道，并且將所選擇的靶位點暴露于具有足 夠能量和強度的光，以檢測從在患者體內(nèi)的化合物發(fā)出的光，以提供可以由醫(yī)療提供者利 用的信息（例如，在作出診斷方面）。可以通過光學(xué)熒光、吸光度、和/或光散射方法，使用創(chuàng) 傷性和/或無創(chuàng)性探針(如內(nèi)窺鏡、導(dǎo)管、耳扣、手帶、頭帶、表面線圈、手指探針、和/或諸如 此類)來實現(xiàn)對組合物的檢測。成像可以使用平面顯像、光學(xué)斷層成像術(shù)、光學(xué)相干斷層成 像術(shù)、內(nèi)窺鏡檢查、光聲技術(shù)、聲致焚光(sonofluorescence)技術(shù)、光散射技術(shù)、激光輔助引 導(dǎo)手術(shù)(LAGS)、共聚焦顯微鏡、動態(tài)的器官功能監(jiān)測、和/或光散射裝置來實現(xiàn)。
[0083]在遞送在此所披露的組合物后，可以將熒光信號的檢測和測量確定為時間的函 數(shù)。熒光信號峰值時間的比較可以提供關(guān)于消化道內(nèi)任何損傷或疾病的位置信息。
[0084]為了使在此描述的本披露可以得到更完全的理解，列出以下實例。應(yīng)當(dāng)理解，這些 實例僅用于闡述的目的，并且不應(yīng)被解釋為以任何方式限制本披露。 實例
[0085] 激發(fā)分子的非限制性實例包括以下化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽： 方案1
[0086] 方案1示出用于活化吡嗪染料以便與碳水化合物及其他分子輒合的化學(xué)策略的非 限制性實例。
實例1:3,6-二氨基-2,5-雙{N-[(1R)-1-羧基-2-羥乙基]氨甲?；鵰[:嗪
[0087] 該焚光激發(fā)分子分別在445nm和560nm處展現(xiàn)出光吸收和發(fā)射最大值。圖3不出實 例1的IV和口服清除，這指示出了在具有"正常"消化道功能的大鼠中存在針對這種相對高 分子量(372g/mol)化合物的非常小的口服生物利用度。實例1可以歸類為未基本上被健康 消化道吸收的熒光激發(fā)分子。 實例2:3，6-N，N ' -雙(2，3-二羥丙基)-2，5-吡嗪二甲酰胺
[0088] 該焚光激發(fā)分子分別在486nm和600nm處展現(xiàn)出光吸收和發(fā)射最大值。圖5不出分 子的發(fā)射光譜。因為分子量是相對高的（344g/mol )，實例2可以歸類為未基本上被健康消化 道吸收的熒光激發(fā)分子。 實例3:3，6-二氨基吡嗪-2，5-二羧酸
[0089] 在圖4中所示的圖示出，低分子量化合物從身體中通過腎系統(tǒng)清除。當(dāng)腎臟結(jié)扎 時，該化合物沒有排泄途徑，并且熒光信號因為沒有清除而保持上升。該熒光激發(fā)分子分別 在396nm和536nm處展現(xiàn)出光吸收和發(fā)射最大值。因為分子量是相對低的（198g/mol)，實例3 可以歸類為基本上被健康消化道吸收的熒光激發(fā)分子。 實例4:評估消化道功能
[0090] 評估消化道功能的示例性程序如下：向受試者給予包含熒光激發(fā)分子的組合物， 該熒光激發(fā)分子未基本上被健康消化道吸收。該激發(fā)分子進入受試者的消化道，并且如果 該消化道是受損的或患病的而增加了消化道的滲透性，那么該激發(fā)分子將從該消化道被吸 收到該受試者的血流中。在血流中時，可以將該熒光激發(fā)分子用非電離輻射照射，其中該照 射引起該組合物發(fā)熒光?？梢栽谘髦袡z測任何被吸收的激發(fā)分子的熒光;并且可以基于 所檢測的熒光評估消化道功能。在血流中的熒光激發(fā)分子的出現(xiàn)指示該消化道具有增加的 滲透性。
[0091] 另一個示例性程序開始于給予包含兩種熒光激發(fā)分子的組合物，其中該第一熒光 激發(fā)分子未基本上被健康消化道吸收，并且該第二熒光激發(fā)分子基本上被健康消化道吸 收?；旧媳唤】迪牢盏牡诙ぐl(fā)分子將進入該受試者的消化道中，并且如果該消 化道是受損的或患病的而增加了消化道的滲透性，那么該第一激發(fā)分子將從該消化道被吸 收到該受試者的血流中。在血流中時，可以將這些熒光激發(fā)分子用非電離輻射照射，其中該 照射引起存在的熒光激發(fā)分子發(fā)熒光?？梢栽谘髦袡z測各個被吸收的激發(fā)分子的熒光； 并且可以通過將所檢測的未基本上被健康消化道吸收的熒光激發(fā)分子的熒光與基本上被 健康消化道吸收的熒光激發(fā)分子的熒光相比，來評估消化道功能?；旧媳唤】迪牢?收的第二激發(fā)分子起對照的作用，并且使得消化動力學(xué)對結(jié)果的影響最小化。
[0092] 使用未基本上被健康消化道吸收的第一熒光激發(fā)分子和基本上被健康消化道吸 收的第二熒光激發(fā)分子的比率來評估消化道功能。高比率指示該消化道是高度可滲透的， 并且低比率指示低滲透性。
[0093] 可以如上所述進行又另一個示例性程序，但是此外，可以隨著時間在血流中檢測 各個被吸收的激發(fā)分子的熒光;并且可以基于在所檢測的各熒光激發(fā)分子的熒光與給予之 間的時間，確定該受試者的消化道中的疾病或損傷的位置。如果與所檢測的基本上被健康 消化道吸收的激發(fā)分子的熒光相比，所檢測的未基本上被健康消化道吸收的激發(fā)分子的熒 光在之前或幾乎同一時間發(fā)生，指示該疾病或損傷位于該消化道的近端部分。如果與所檢 測的基本上被健康消化道吸收的激發(fā)分子的熒光相比，所檢測的未基本上被健康消化道吸 收的激發(fā)分子的熒光在幾乎同一時間發(fā)生，指示該疾病或損傷位于該消化道的近端部分。
[0094] 當(dāng)該組合物移動通過消化道時，發(fā)生時間差異。如果該消化道在近端部分、或整個 消化道是可滲透的，那么這兩種分子應(yīng)當(dāng)在相同時間出現(xiàn)。如果僅有遠(yuǎn)端部分是可透過的， 那么這種未基本上被健康消化道吸收的激發(fā)分子應(yīng)當(dāng)在基本上被健康消化道吸收的激發(fā) 分子之后檢測到。
[0095] 在圖4中所示的圖示出，低分子量化合物從身體中通過腎系統(tǒng)清除。當(dāng)腎臟結(jié)扎 時，該化合物沒有排泄途徑，并且熒光信號因為沒有清除而保持上升。該熒光激發(fā)分子分別 在396nm和536nm處展現(xiàn)出光吸收和發(fā)射最大值。因為分子量是相對低的（198g/mol)，實例3 可以歸類為基本上被健康消化道吸收的熒光激發(fā)分子。
[0096]提供以上列出的詳細(xì)說明以幫助本領(lǐng)域的技術(shù)人員實踐本披露。然而，在此描述 和要求的本披露的保護范圍不受本文公開的具體實施例限制，因為這些實施例旨在闡明本 披露的若干方面。任何等價的實施例都旨在處于本披露的范圍之內(nèi)。事實上，除了在此示出 并且描述的那些，本披露的各種修改從前述說明書對于本領(lǐng)域技術(shù)人員來說也將變得清 楚，這不偏離本發(fā)明的精神或范圍。所述修改也旨在落入所附權(quán)利要求書的范圍內(nèi)。
【主權(quán)項】
1. 用于在有需要的受試者中評估消化道功能的組合物，該組合物包括熒光激發(fā)分子， 其中該熒光激發(fā)分子未基本上被健康消化道吸收。2. 如權(quán)利要求1所述的組合物，其中該熒光激發(fā)分子包括熒光染料。3. 如權(quán)利要求1所述的組合物，其中該熒光激發(fā)分子選自3，6_二氨基-2,5-雙{N-[(11〇-1-羧基-2-羥乙基]氨甲酰基}吡嗪和3,6-^-雙(2,3-二羥丙基)-2,5-吡嗪二甲酰 胺。4. 如權(quán)利要求2所述的組合物，其中該熒光染料輒合至碳水化合物。5. 如權(quán)利要求2所述的組合物，其中該熒光染料輒合至與聚乙二醇(PEG)輒合的熒光染 料。6. 如權(quán)利要求2所述的組合物，其中該熒光染料選自吖啶、吖啶酮、蒽、蒽環(huán)類、蒽醌、氮 雜奧、偶氮奧、苯、苯并咪唑、苯并呋喃、苯并吲哚羰花菁、苯并吲哚、苯并噻吩、咔唑、香豆 素、花菁、二苯并呋喃、二苯并噻吩、二吡咯并染料、黃酮、熒光素、咪唑、吲哚羰花菁、吲哚 菁、吲哚、異吲哚、異喹啉、萘二酮、萘、萘醌、菲、菲啶、菲啶、吩硒嗪、酚噻嗪、吩噁嗪、苯基氧 雜蒽、多氟化苯、噪呤、啦嗪、啦唑、吡啶、啼啶酮、吡咯、喹啉、喹諾酮、羅丹明、方酸、并四苯、 噻吩、三苯甲烷染料、氧雜蒽、氧雜蒽酮、及其衍生物。7. 如權(quán)利要求2所述的組合物，其中該熒光染料是吡嗪。8. 如權(quán)利要求4所述的組合物，其中該碳水化合物選自乳果糖、甘露醇、蔗糖、和三氯蔗 糖。9. 如權(quán)利要求4所述的組合物，其中該碳水化合物是乳果糖。10. 如權(quán)利要求1所述的組合物，其中該組合物包括第二熒光激發(fā)分子，其中該第二熒 光激發(fā)分子基本上被健康消化道吸收。11. 如權(quán)利要求10所述的組合物，其中該第二熒光激發(fā)分子包括熒光染料。12. 如權(quán)利要求10所述的組合物，其中該第二熒光激發(fā)分子是3，6-二氨基吡嗪-2，5-二 羧酸。13. 如權(quán)利要求11所述的組合物，其中該熒光染料輒合至碳水化合物。14. 如權(quán)利要求11所述的組合物，其中該熒光染料輒合至聚乙二醇(PEG)。15. 如權(quán)利要求11所述的組合物，其中該熒光染料選自吖啶、吖啶酮、蒽、蒽環(huán)類、蒽醌、 氮雜奧、偶氮奧、苯、苯并咪唑、苯并呋喃、苯并吲哚羰花菁、苯并吲哚、苯并噻吩、咔唑、香豆 素、花菁、二苯并呋喃、二苯并噻吩、二吡咯并染料、黃酮、熒光素、咪唑、吲哚羰花菁、吲哚 菁、吲哚、異吲哚、異喹啉、萘二酮、萘、萘醌、菲、菲啶、菲啶、吩硒嗪、酚噻嗪、吩噁嗪、苯基氧 雜蒽、多氟化苯、噪呤、啦嗪、啦唑、吡啶、啼啶酮、吡咯、喹啉、喹諾酮、羅丹明、方酸、并四苯、 噻吩、三苯甲烷染料、氧雜蒽、氧雜蒽酮、及其衍生物。16. 如權(quán)利要求15所述的組合物，其中該熒光染料是吡嗪。17. 如權(quán)利要求13所述的組合物，其中該碳水化合物選自D-木糖、甘露醇、和鼠李糖。18. 如權(quán)利要求13所述的組合物，其中該碳水化合物是甘露醇。19. 如權(quán)利要求10所述的組合物，其中該第二熒光激發(fā)分子以不同于該第一熒光激發(fā) 分子的波長發(fā)焚光。20. 用于在有需要的受試者中評估消化道功能的方法，該方法包括如下步驟： a.將有效量的用于評估消化道功能的組合物給予到該受試者的消化道中，該組合物包 括熒光激發(fā)分子，其中該熒光激發(fā)分子未基本上被健康消化道吸收； b.用非電離輻射照射由該受試者的消化道吸收的該組合物，其中該輻射引起該組合物 發(fā)熒光； C.檢測該熒光激發(fā)分子的熒光;并且 d.基于檢測的熒光，評估該受試者的消化道功能。21. 如權(quán)利要求20所述的方法，其中該組合物是口服給予的。22. 如權(quán)利要求20所述的方法，其中該非電離輻射具有至少350nm的波長。23. 如權(quán)利要求20所述的方法，其中對由該受試者的消化道吸收的該組合物進行照射， 并且在該受試者的皮膚、血液、尿液、或筋膜中進行檢測。24. 如權(quán)利要求20所述的方法，其中對由該受試者的消化道吸收的該組合物進行照射， 并且經(jīng)皮膚進行檢測。25. 如權(quán)利要求20所述的方法，其中隨著時間測量所檢測的這些熒光激發(fā)分子的熒光。26. 用于在有需要的受試者中評估消化道功能的方法，該方法包括如下步驟： a. 將有效量的包含兩種熒光激發(fā)分子的組合物給予到該受試者的消化道中，其中該第 一熒光激發(fā)分子未基本上被健康消化道吸收，并且其中該第二熒光激發(fā)分子基本上被健康 消化道吸收； b. 用非電離輻射照射由該受試者的消化道吸收的該組合物，其中該輻射引起該組合物 發(fā)熒光； c. 檢測該組合物中的各熒光激發(fā)分子的熒光;并且 d. 基于檢測的熒光，評估該受試者的消化道功能。27. 如權(quán)利要求26所述的方法，其中該組合物是口服給予的。28. 如權(quán)利要求26所述的方法，其中該非電離輻射具有至少350nm的波長。29. 如權(quán)利要求26所述的方法，其中對由該受試者的消化道吸收的該組合物進行照射， 并且在該受試者的皮膚、血液、尿液、或筋膜中進行檢測。30. 如權(quán)利要求26所述的方法，其中對由該受試者的消化道吸收的該組合物進行照射， 并且經(jīng)皮膚進行檢測。31. 如權(quán)利要求26所述的方法，其中通過將所檢測的未基本上被健康消化道吸收的熒 光激發(fā)分子的熒光與基本上被健康消化道吸收的熒光激發(fā)分子的熒光相比，來評估消化道 功能。32. 如權(quán)利要求26所述的方法，其中隨著時間測量所檢測的這些熒光激發(fā)分子的熒光。33. 評估受試者的消化道中的疾病或損傷的位置的方法，該方法包括如下步驟： a. 將有效量的包含兩種熒光激發(fā)分子的組合物給予到該受試者的消化道中，其中該第 一熒光激發(fā)分子未基本上被健康消化道吸收，并且其中該第二熒光激發(fā)分子基本上被健康 消化道吸收； b. 用非電離輻射照射由該受試者的消化道吸收的該組合物，其中該輻射引起該組合物 發(fā)熒光； c. 隨著時間檢測該組合物中的各熒光激發(fā)分子的熒光;并且 d. 基于在所檢測的各熒光激發(fā)分子的熒光與給予之間的時間，評估該受試者的消化道 中的疾病或損傷的位置。34. 如權(quán)利要求33所述的方法，其中該組合物是口服給予的。35. 如權(quán)利要求33所述的方法，其中該非電離輻射具有至少350nm的波長。36. 如權(quán)利要求33所述的方法，其中對由該受試者的消化道吸收的該組合物進行照射， 并且在該受試者的皮膚、血液、尿液、或筋膜中進行檢測。37. 如權(quán)利要求33所述的方法，其中對由該受試者的消化道吸收的該組合物進行照射， 并且經(jīng)皮膚進行檢測。38. 如權(quán)利要求33所述的方法，其中與所檢測的基本上被健康消化道吸收的激發(fā)分子 的熒光相比，所檢測的未基本上被健康消化道吸收的激發(fā)分子的熒光在之前或基本上同時 發(fā)生，指示該疾病或損傷位于該消化道的近端部分。39. 如權(quán)利要求38所述的方法，其中這種位于該消化道的近端部分的疾病或損傷是乳 糜瀉。40. 如權(quán)利要求33所述的方法，其中與所檢測的基本上被健康消化道吸收的激發(fā)分子 的熒光相比，所檢測的未基本上被健康消化道吸收的激發(fā)分子的熒光基本上在稍后的時間 發(fā)生，指示該疾病或損傷位于該消化道的遠(yuǎn)端部分。41. 如權(quán)利要求40所述的方法，其中這種位于該消化道的近端部分的疾病或損傷是潰 瘍性結(jié)腸炎。42. 用于在有需要的受試者中評估消化道功能的試劑盒，該試劑盒包括： a. 用于評估消化道功能的組合物，該組合物包括熒光激發(fā)分子，其中該熒光激發(fā)分子 未基本上被健康消化道吸收到該受試者的消化道中，和 b. 用于在該受試者中評估消化道功能的書面說明，這些書面說明包括如下步驟： i. 給予有效量的該組合物； ii. 用非電離輻射照射由該受試者的消化道吸收的該組合物，其中該輻射引起該熒光 激發(fā)分子發(fā)焚光； iii. 檢測該組合物的熒光;并且 iv. 基于檢測的熒光，評估該受試者的消化道功能。43. 如權(quán)利要求42所述的試劑盒，其中這些說明包括用于口服給予該組合物的步驟。44. 如權(quán)利要求42所述的試劑盒，其中這些說明包括用具有至少350nm的波長的非電離 輻射照射該組合物的步驟。45. 如權(quán)利要求42所述的試劑盒，其中說明包括在該受試者的皮膚、血液、尿液、或筋膜 中照射并檢測由該受試者的消化道吸收的該組合物的步驟。46. 如權(quán)利要求42所述的試劑盒，其中說明包括用于經(jīng)皮膚照射并檢測該組合物的步 驟。47. 如權(quán)利要求42所述的試劑盒，其中說明包括隨著時間檢測并測量這些熒光激發(fā)分 子的熒光的步驟。48. 用于在有需要的受試者中評估消化道功能的試劑盒，該試劑盒包括： a. 包含兩種熒光激發(fā)分子的組合物，其中該第一熒光激發(fā)分子未基本上被健康消化道 吸收，并且其中該第二熒光激發(fā)分子基本上被健康消化道吸收，和 b. 用于在該受試者中評估消化道功能的書面說明，這些書面說明包括如下步驟： i .將有效量的該組合物給予到該受試者的消化道中； ii.用非電離輻射照射由該受試者的消化道吸收的該組合物，其中該輻射引起該組合 物發(fā)熒光； i i i.檢測該組合物中的各熒光激發(fā)分子的熒光;并且 iv .基于檢測的熒光，評估該受試者的消化道功能。49. 如權(quán)利要求48所述的試劑盒，其中這些說明包括用于口服給予該組合物的步驟。50. 如權(quán)利要求48所述的試劑盒，其中這些說明包括用具有至少350nm的波長的非電離 輻射照射該組合物的步驟。51. 如權(quán)利要求48所述的試劑盒，其中說明包括在該受試者的皮膚、血液、尿液、或筋膜 中照射并檢測由該受試者的消化道吸收的該組合物的步驟。52. 如權(quán)利要求48所述的試劑盒，其中說明包括用于經(jīng)皮膚照射并檢測該組合物的步 驟。53. 如權(quán)利要求48所述的試劑盒，其中說明包括隨著時間檢測并測量這些熒光激發(fā)分 子的熒光的步驟。54. 如權(quán)利要求48所述的試劑盒，其中說明包括將所檢測的未基本上被健康消化道吸 收的熒光激發(fā)分子的熒光與基本上被健康消化道吸收的熒光激發(fā)分子的熒光相比的步驟。55. 用于在有需要的受試者中評估消化道功能的試劑盒，該試劑盒包括： a. 包含兩種熒光激發(fā)分子的組合物，其中該第一熒光激發(fā)分子未基本上被健康消化道 吸收，并且其中該第二熒光激發(fā)分子基本上被健康消化道吸收，和 b. 用于在該受試者中評估消化道功能的書面說明，這些書面說明包括如下步驟： i .將有效量的該組合物給予到該受試者的消化道中； ii. 用非電離輻射照射由該受試者的消化道吸收的該組合物，其中該輻射引起該組合 物發(fā)熒光； iii. 隨著時間檢測該組合物中的各熒光激發(fā)分子的熒光;并且 iv. 基于在所檢測的各熒光激發(fā)分子的熒光與給予之間的時間，評估該受試者的消化 道中的疾病或損傷的位置。56. 如權(quán)利要求55所述的試劑盒，其中說明包括用于口服給予該組合物的步驟。57. 如權(quán)利要求55所述的試劑盒，其中這些說明包括用具有至少350nm的波長的非電離 輻射照射該組合物的步驟。58. 如權(quán)利要求55所述的試劑盒，其中說明包括在該受試者的皮膚、血液、尿液、或筋膜 中照射并檢測由該受試者的消化道吸收的該組合物的步驟。59. 如權(quán)利要求55所述的試劑盒，其中說明包括用于經(jīng)皮膚照射并檢測該組合物的步 驟。60. 評估受試者的消化道中的開口大小的方法，該方法包括如下步驟： a. 將有效量的包括至少一種熒光激發(fā)分子的組合物給予到該受試者的消化道中，其中 各熒光激發(fā)分子具有不同大小，并且被健康消化道不同程度地吸收； b. 用非電離輻射照射由該受試者的消化道吸收的該組合物，其中該輻射引起該組合物 發(fā)熒光； c. 檢測該組合物中的各熒光激發(fā)分子的熒光;并且 d. 基于各熒光激發(fā)分子的大小，評估在該受試者的消化道中的開口大小。61. 如權(quán)利要求60所述的方法，其中由該受試者的消化道吸收的這些激發(fā)分子的大小 指示該受試者的消化道中的開口的最小尺寸。62. 如權(quán)利要求60所述的方法，其中該組合物是口服給予的。63. 如權(quán)利要求60所述的方法，其中該非電離輻射具有至少350nm的波長。64. 如權(quán)利要求60所述的方法，其中對由該受試者的消化道吸收的該組合物進行照射， 并且在該受試者的皮膚、血液、尿液、或筋膜中進行檢測。65. 如權(quán)利要求60所述的方法，其中對由該受試者的消化道吸收的該組合物進行照射， 并且經(jīng)皮膚進行檢測。
【文檔編號】A61K31/497GK105873590SQ201480061761
【公開日】2016年8月17日
【申請日】2014年11月12日
【發(fā)明人】R·B·多爾休, S·J·漢利, P·I·塔爾
【申請人】R·B·多爾休, S·J·漢利, P·I·塔爾