本發(fā)明屬于藥物制劑領域，具體涉及一種包含甲磺酸伊馬替尼α晶型的組合物及其制備方法。
背景技術：
：甲磺酸伊馬替尼，2001年5月被fda批準用于治療慢性粒細胞白血病(cml)，2003年被fda批準用于治療胃腸道間質(zhì)瘤(gist)。化學名為4-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-n-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]苯基]苯甲酰胺甲磺酸鹽，其分子結構式如下：甲磺酸伊馬替尼具有多種晶型，如α晶型、β晶型等，其中fda批準上市的為β晶型。β晶型性質(zhì)穩(wěn)定，容易制成制劑。α晶型因其具有吸濕性，壓片時容易出現(xiàn)粘沖，特別是濕法制粒工藝，且制劑放置過程中易吸濕增重，導致藥品稀釋、潮解、變形、發(fā)霉，影響藥品質(zhì)量。若使用干法制粒，活性成份吸潮后容易起粘，在干法制粒機上容易積聚堵塞通道，生產(chǎn)過程中出現(xiàn)這些問題時需要停機清理，既影響生產(chǎn)效率，也會降低成品得率。因此，如何改善甲磺酸伊馬替尼α晶型的吸濕性，制成性質(zhì)穩(wěn)定的片劑是一個函待解決的問題。技術實現(xiàn)要素：本發(fā)明的目的是克服現(xiàn)有技術中甲磺酸伊馬替尼α晶型有引濕性不易制劑的技術缺陷，提供一種制劑性質(zhì)穩(wěn)定的口服制劑，該制劑工藝簡單高效，適合工業(yè)化生產(chǎn)。申請人對制劑處方進行優(yōu)化的過程中，意外的發(fā)現(xiàn)甲磺酸伊馬替尼中加入特定的崩解劑可以改善素片的吸濕性，篩選實驗結果如表1所示?；竟に嚕悍Q取處方量甲磺酸伊馬替尼(過80目篩)、微晶纖維素、崩解劑和羥丙基纖維素，按等量遞增原則混合均勻，加入95％乙醇制軟材，20目篩制粒，干燥，20目篩整粒，加入二氧化硅和硬脂酸鎂，總混壓片。表1崩解劑處方篩選將表1不同處方制得的素片分別取樣，放置于不同濕度的恒濕器中，25℃下保持24小時，考察素片吸濕增重與濕度的關系，結果見表2。表2不同濕度條件下素片吸濕量考察結果從表1可以看出，用預膠化淀粉做崩解劑，壓片時有粘沖現(xiàn)象出現(xiàn)；用交聯(lián)聚維酮、低取代羥丙基纖維素和羧甲基纖維素鈉做崩解劑，壓片粘沖嚴重，而用交聯(lián)羧甲基纖維素鈉做崩解劑，壓片時未發(fā)生粘沖。從表2可以看出，同處方1～4的素片相比，處方5的素片吸濕增重最少，在rh85％時，吸濕已基本達到飽和。結論：交聯(lián)羧甲基纖維素鈉做崩解劑可改善素片的吸濕性，壓片時未出現(xiàn)粘沖現(xiàn)象。本發(fā)明提供了一種含伊馬替尼的組合物，由甲磺酸伊馬替尼、微晶纖維素、二氧化硅、硬脂酸鎂、崩解劑和粘合劑組成，其特征在于，所述的崩解劑為交聯(lián)羧甲基纖維素鈉。本發(fā)明優(yōu)選方案，所述的粘合劑為羥丙甲纖維素、乙醇和水的混合溶液，其中羥丙甲纖維素的質(zhì)量分數(shù)為2％，乙醇的質(zhì)量分數(shù)為60％。本發(fā)明優(yōu)選方案，所述的甲磺酸伊馬替尼和微晶纖維素的重量比為120:80～120:60，即3:2～2:1。本發(fā)明優(yōu)選方案，所述的甲磺酸伊馬替尼和微晶纖維素的重量比為120:70或120:80，即12:7或3:2。本發(fā)明優(yōu)選方案，所述的二氧化硅和硬脂酸鎂的重量比為2:1。本發(fā)明優(yōu)選方案，所述的甲磺酸伊馬替尼和交聯(lián)羧甲基纖維素鈉的重量比為120:15～120:5，即8～24：1。本發(fā)明優(yōu)選方案，所述的甲磺酸伊馬替尼和交聯(lián)羧甲基纖維素鈉的重量比為120:15，即8:1或12:1，進一步優(yōu)選8:1。本發(fā)明還提供了一種含伊馬替尼的組合物的制備方法，其特征在于包括以下步驟：(1)將甲磺酸伊馬替尼過80目篩，稱取甲磺酸伊馬替尼、微晶纖維素和交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，按等量遞增原則混合均勻；(2)向步驟(1)的混合物中加入含有羥丙甲纖維素、乙醇和水的混合溶液制軟材，其中羥丙甲纖維素的質(zhì)量分數(shù)為2％，乙醇的質(zhì)量分數(shù)為60％，20目篩制粒，60℃干燥，過20目篩整粒，加入交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、二氧化硅和硬脂酸鎂，總混，壓片。本發(fā)明優(yōu)選方法，所述步驟(1)和步驟(2)中的交聯(lián)羧甲基纖維素鈉的重量比為1:2。與現(xiàn)有技術相比，本發(fā)明具有以下有益效果：(a)選交聯(lián)羧甲基纖維素鈉做崩解劑，得到的素片吸濕增重小，解決了甲磺酸伊馬替尼α晶型因吸濕性壓片粘沖不易制劑的問題。(b)制粒時，交聯(lián)羧甲基纖維素鈉內(nèi)外加相結合的方式，片劑均勻溶蝕崩解，溶出較好，且內(nèi)加與外加比例為1:2時，溶出最快。(c)選擇羥丙甲纖維素、乙醇和水的混合溶液做粘合劑，其中羥丙甲纖維素的質(zhì)量分數(shù)為2％，乙醇的質(zhì)量分數(shù)為60％，更有利于粘合劑分散均勻和主藥的溶出，顆粒的流動性和強度最佳。具體實施方式以下實施例可以有助于理解本發(fā)明，但本
發(fā)明內(nèi)容包括但不局限下列實施例內(nèi)容。實施例1(1)將甲磺酸伊馬替尼過80目篩，稱取處方量的甲磺酸伊馬替尼、微晶纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和羥丙基纖維素，按等量遞增原則混合均勻；(2)向步驟(1)的混合物中加入95％乙醇制軟材，20目篩制粒，60℃干燥，過20目篩整粒，加入處方量的二氧化硅和硬脂酸鎂，總混，壓成1000片。按照中國藥典2015年版第四部0931方法，采用溶出度測定第二法的裝置，以0.1mol/l鹽酸溶液1000ml為溶出介質(zhì)，轉速為每分鐘50轉，在5min、10min、15min、30min和45min對處方5～7得到的素片取點測定，考察處方中崩解劑用量對甲磺酸伊馬替尼溶出的影響，結果見表3所示。表3崩解劑用量對素片溶出度的影響結論：隨著崩解劑用量的增加，素片溶出逐漸加快，處方7的溶出最好。實施例2處方7工藝同實施例1。處方8工藝：(1)將甲磺酸伊馬替尼過80目篩，稱取處方量的甲磺酸伊馬替尼、微晶纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和羥丙基纖維素，按等量遞增原則混合均勻；(2)向步驟(1)的混合物中加入95％乙醇制軟材，20目篩制粒，60℃干燥，過20目篩整粒，加入處方量的交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、二氧化硅和硬脂酸鎂，總混，壓成1000片，步驟(1)和步驟(2)中的交聯(lián)羧甲基纖維素鈉的重量比為1:2。處方9工藝：(1)將甲磺酸伊馬替尼過80目篩，稱取處方量的甲磺酸伊馬替尼、微晶纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和羥丙基纖維素，按等量遞增原則混合均勻；(2)向步驟(1)的混合物中加入95％乙醇制軟材，20目篩制粒，60℃干燥，過20目篩整粒，加入處方量的交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、二氧化硅和硬脂酸鎂，總混，壓成1000片，步驟(1)和步驟(2)中的交聯(lián)羧甲基纖維素鈉的重量比為1:1。處方10工藝(1)將甲磺酸伊馬替尼過80目篩，稱取處方量的甲磺酸伊馬替尼、微晶纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和羥丙基纖維素，按等量遞增原則混合均勻；(2)向步驟(1)的混合物中加入95％乙醇制軟材，20目篩制粒，60℃干燥，過20目篩整粒，加入處方量的交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、二氧化硅和硬脂酸鎂，總混，壓成1000片，步驟(1)和步驟(2)中的交聯(lián)羧甲基纖維素鈉的重量比為2:1。處方11工藝(1)將甲磺酸伊馬替尼過80目篩，稱取處方量的甲磺酸伊馬替尼、微晶纖維素和羥丙基纖維素，按等量遞增原則混合均勻；(2)向步驟(1)的混合物中加入95％乙醇制軟材，20目篩制粒，60℃干燥，過20目篩整粒，加入處方量的交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、二氧化硅和硬脂酸鎂，總混，壓成1000片。表4崩解劑加入方式對素片溶出度的影響從表4可以看出，用交聯(lián)羧甲基纖維素鈉作為崩解劑時，同樣的用量下，處方7崩解劑內(nèi)加片劑溶出最慢，處方9崩解劑外加前5min溶出較快，接下來溶出變慢，可能是由于外加片劑崩解快，但崩解后顆粒有堆積，不利于甲磺酸伊馬替尼的溶出；而處方8～10采用內(nèi)外加相結合，片劑均勻溶蝕崩解，45min時溶出較快，且處方8交聯(lián)羧甲基纖維素鈉內(nèi)外加比例為1:2時，溶出最快。實施例3因為主藥甲磺酸伊馬替尼吸濕性強，所以基本處方中選用乙醇做溶劑，下面對乙醇的濃度做進一步考察。處方12工藝：(1)將甲磺酸伊馬替尼過80目篩，稱取處方量的甲磺酸伊馬替尼、微晶纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和羥丙基纖維素，按等量遞增原則混合均勻；(2)向步驟(1)的混合物中加入60％乙醇制軟材，20目篩制粒，60℃干燥，過20目篩整粒，加入處方量的交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、二氧化硅和硬脂酸鎂，總混，壓成1000片，步驟(1)和步驟(2)中的交聯(lián)羧甲基纖維素鈉的重量比為1:2。處方13工藝：(1)將甲磺酸伊馬替尼過80目篩，稱取處方量的甲磺酸伊馬替尼、微晶纖維素和交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，按等量遞增原則混合均勻；(2)向步驟(1)的混合物中加入含有羥丙甲纖維素、乙醇和水的混合溶液制軟材，其中羥丙甲纖維素的質(zhì)量分數(shù)為2％，乙醇的質(zhì)量分數(shù)為60％，20目篩制粒，60℃干燥，過20目篩整粒，加入處方量的交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、二氧化硅和硬脂酸鎂，總混，壓成1000片，步驟(1)和步驟(2)中的交聯(lián)羧甲基纖維素鈉的重量比為1:2。表5潤濕劑的選擇從表5可以看出，用不同濃度的乙醇作為潤濕劑進行制粒，主要影響到制粒的可操作性和顆粒的性狀。用低濃度乙醇制軟材，可操作性較好，制出的粒子有一定的機械強度，流動性好；用高濃度的乙醇制軟材，制得顆粒較疏松，細粉較多，流動性略差。而將羥丙甲纖維素溶解于乙醇溶劑中，更有利于粘合劑分散均勻和主藥的溶出，綜合考察各項指標，選擇羥丙甲纖維素、乙醇和水的混合溶液做粘合劑，其中羥丙甲纖維素的質(zhì)量分數(shù)為2％，乙醇的質(zhì)量分數(shù)為60％。實施例4組分用量甲磺酸伊馬替尼120g微晶纖維素70g交聯(lián)羧甲基纖維素鈉5g+10g2％羥丙甲纖維素-60％乙醇適量二氧化硅2g硬脂酸鎂1g(1)將甲磺酸伊馬替尼過80目篩，稱取處方量的甲磺酸伊馬替尼、微晶纖維素和交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，按等量遞增原則混合均勻；(2)向步驟(1)的混合物中加入含有羥丙甲纖維素、乙醇和水的混合溶液制軟材，其中羥丙甲纖維素的質(zhì)量分數(shù)為2％，乙醇的質(zhì)量分數(shù)為60％，20目篩制粒，60℃干燥，過20目篩整粒，加入處方量的交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、二氧化硅和硬脂酸鎂，總混，壓成1000片，步驟(1)和步驟(2)中的交聯(lián)羧甲基纖維素鈉的重量比為1:2。實施例5組分用量甲磺酸伊馬替尼120g微晶纖維素80g交聯(lián)羧甲基纖維素鈉5g+10g2％羥丙甲纖維素-60％乙醇適量二氧化硅2g硬脂酸鎂1g(1)將甲磺酸伊馬替尼過80目篩，稱取處方量的甲磺酸伊馬替尼、微晶纖維素和交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，按等量遞增原則混合均勻；(2)向步驟(1)的混合物中加入含有羥丙甲纖維素、乙醇和水的混合溶液制軟材，其中羥丙甲纖維素的質(zhì)量分數(shù)為2％，乙醇的質(zhì)量分數(shù)為60％，20目篩制粒，60℃干燥，過20目篩整粒，加入處方量的交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、二氧化硅和硬脂酸鎂，總混，壓成1000片，步驟(1)和步驟(2)中的交聯(lián)羧甲基纖維素鈉的重量比為1:2。實施例4和實施例5得到的素片溶出度如下所示：溶出度5min10min15min30min45min實施例451.32％85.48％94.36％97.72％99.74％實施例551.59％86.02％94.98％98.15％99.82％實施例6將處方13、實施例4和實施例5的樣品在rh75％條件下放置10天，分別檢測增重率、有關物質(zhì)含量和溶出度，考察濕度對樣品的影響。表6濕度對樣品的影響檢測項目處方13實施例4實施例5增重率％1.65％1.62％1.59％有關物質(zhì)0.07％0.05％0.04％溶出度99.27％99.34％99.45％結論：處方13、實施例4和實施例5得到的樣品在rh75％條件下放置10天，吸濕增重不明顯，有關物質(zhì)和溶出度未發(fā)生明顯變化，說明樣品穩(wěn)定。當前第1頁12