光學(xué)活性2－甲基哌嗪的制造方法
【專利摘要】本發(fā)明是光學(xué)活性2－甲基哌嗪的制造方法，所述方法中，在光學(xué)活性2－甲基哌嗪的溶液中加入溶劑，進(jìn)行溶劑置換后，使其晶析，從而得到光學(xué)活性2－甲基哌嗪的結(jié)晶。本發(fā)明的光學(xué)活性2－甲基哌嗪的制造方法中，在晶析時(shí)光學(xué)活性2－甲基哌嗪被進(jìn)一步純化，因此可獲得高品質(zhì)的光學(xué)活性2－甲基哌嗪。
【專利說明】
光學(xué)活性2-甲基哌嗪的制造方法
技術(shù)領(lǐng)域
[0001 ]本發(fā)明涉及光學(xué)活性2 -甲基哌嗪的制造方法。本發(fā)明尤其涉及能夠收率良好地 獲得高純度的光學(xué)活性2-甲基哌嗪、并能夠在工業(yè)上批量生產(chǎn)的光學(xué)活性2-甲基哌嗪的 制造方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 作為光學(xué)活性2 -甲基哌嗪的制造方法，例如，已知有將（±) -2-甲基哌嗪用光 學(xué)活性酒石酸進(jìn)行光學(xué)拆分(optical resolution)的方法、或?qū)ⅲā?) - 2-甲基哌嗪用光 學(xué)活性2-苯氧基丙酸進(jìn)行光學(xué)拆分的方法。并且，作為從光學(xué)拆分得到的光學(xué)活性2-甲 基哌嗪與光學(xué)拆分劑形成的鹽中分離光學(xué)活性2-甲基哌嗪的方法，已知有進(jìn)行蒸餾分離 的方法、或?qū)⒐鈱W(xué)活性2-甲基哌嗪以無機(jī)酸鹽的形式進(jìn)行分離的方法。作為將光學(xué)活性 2 -甲基哌嗪從光學(xué)活性2 -甲基哌嗪的無機(jī)酸鹽中分離的方法，已知有在低級醇中使其與 堿金屬醇鹽反應(yīng)，將過濾得到的濾液濃縮，然后進(jìn)行晶析的方法(參見專利文獻(xiàn)1、2)。
[0003] 對于上述方法而言，由于蒸餾得到的光學(xué)活性2 -甲基哌嗪的熔點(diǎn)高達(dá)91~93°C， 因此提取出的光學(xué)活性2-甲基哌嗪于室溫發(fā)生固化。因此，在使用光學(xué)活性2-甲基哌嗪 時(shí)(如進(jìn)行稱量、溶解、移動等），需要進(jìn)行加熱而使其熔融，操作困難。
[0004] 另外，對于將光學(xué)活性2-甲基哌嗪以無機(jī)酸鹽的形式提取、然后使光學(xué)活性2 - 甲基哌嗪的無機(jī)酸鹽與堿金屬醇鹽反應(yīng)、使游離的光學(xué)活性2-甲基哌嗪進(jìn)行晶析以結(jié)晶 的形式進(jìn)行分離的方法而言，由于以結(jié)晶體的形式操作光學(xué)活性2-甲基哌嗪，所以能夠解 決進(jìn)行蒸餾分離時(shí)的問題。但是，該方法經(jīng)由光學(xué)活性2 -甲基哌嗪的無機(jī)酸鹽，因此工序 變長。另外，對于利用醇溶劑中的堿金屬醇鹽進(jìn)行的鹽分解而言，由于過量的堿金屬醇鹽、 無機(jī)鹽溶入游離的光學(xué)活性2-甲基哌嗪的溶液中，因此需要實(shí)施將過量的堿金屬醇鹽、無 機(jī)鹽等雜質(zhì)除去的工序，操作繁雜。
[0005] 如上所述，在已知的方法中，無法利用工業(yè)上能夠?qū)嵤┑姆椒ǐ@得操作容易的性 狀良好的光學(xué)活性2-甲基哌嗪。因此，期望建立工業(yè)上能夠?qū)嵤┑?、可獲得操作容易的性 狀良好的光學(xué)活性2 -甲基哌嗪的方法。
[0006] 專利文獻(xiàn)1:日本特開2004 -161749號公報(bào) [0007] 專利文獻(xiàn)2:日本特開2002 - 332277號公報(bào)

【發(fā)明內(nèi)容】

[0008] 本發(fā)明的目的在于提供工序短、能夠在工業(yè)上獲得操作容易、性狀良好的光學(xué)活 性2-甲基哌嗪的制造方法。
[0009] 本發(fā)明是光學(xué)活性2 -甲基哌嗪的制造方法，所述方法中，在光學(xué)活性2 -甲基哌 嗪的溶液中加入溶劑，進(jìn)行溶劑置換后，使其晶析，從而得到光學(xué)活性2-甲基哌嗪的結(jié)晶。
[0010] 對于本發(fā)明而言，由于工序短，所以生產(chǎn)成本低，是在工業(yè)上有利的方法。
[0011] 對于本發(fā)明的光學(xué)活性2-甲基哌嗪的制造方法而言，與蒸餾得到的光學(xué)活性2 - 甲基哌嗪相比，稱量、溶解、移動等操作容易。
[0012] 通過本發(fā)明，能夠在工業(yè)上獲得稱量、溶解、移動等操作容易的結(jié)晶體的光學(xué)活性 2- 甲基哌嗪。對于本發(fā)明的光學(xué)活性2-甲基哌嗪的制造方法而言，由于在晶析時(shí)光學(xué)活 性2-甲基哌嗪被進(jìn)一步純化，所以能夠獲得高品質(zhì)的光學(xué)活性2-甲基哌嗪。
[0013] 利用本發(fā)明的光學(xué)活性2 -甲基哌嗪的制造方法制造的光學(xué)活性2 -甲基哌嗪作 為藥用原料是有用的。
【附圖說明】
[0014] [圖1 ]圖1是從參考例1到實(shí)施例1的工序流程圖。
[0015][圖2]圖2是比較例2的工序流程圖。
【具體實(shí)施方式】
[0016] 以下，詳細(xì)地說明本發(fā)明。
[0017] 本發(fā)明是光學(xué)活性2 -甲基哌嗪的制造方法，所述方法中，在光學(xué)活性2 -甲基哌 嗪的溶液中加入溶劑，進(jìn)行溶劑置換后，使其晶析，從而得到光學(xué)活性2-甲基哌嗪的結(jié)晶。
[0018] 在本發(fā)明中，關(guān)于作為原料的光學(xué)活性2-甲基哌嗪的溶液的溶劑，例如可舉出 苯、甲苯、乙基苯、鄰二甲苯、間二甲苯、對二甲苯、苯乙烯、氯苯、萘等芳香族烴類，戊烷、己 烷、庚烷、辛烷、壬烷、癸烷、十二烷等脂肪族烴類，四氯化碳、二氯甲烷、氯仿、1，2 -二氯乙 烷等含鹵素溶劑，甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇、異丁醇、仲丁醇、叔丁醇、戊醇、2 -戊醇、 己醇、庚醇、辛醇等醇類，乙酸烯丙酯、乙酸異丁酯、乙酸異丙酯、乙酸異戊酯、乙酸乙酯、乙 酸乙烯酯、乙酸苯酯、乙酸丁酯、乙酸丙酯、乙酸芐酯、乙酸甲酯、甲酸異丁酯、甲酸丁酯、丙 酸甲酯、丙酸乙酯、丁酸甲酯、丁酸乙酯、丁酸丙酯、丁酸異丙酯、丁酸丁酯、丁酸異丁酯、丁 酸戊酯、丁酸異戊酯、異丁酸乙酯、異戊酸甲酯、異戊酸乙酯等脂肪族酯類，苯甲酸甲酯、苯 甲酸乙酯等芳香族酯類，四氫呋喃、環(huán)戊基甲基醚、乙醚、二異丙基醚、二丁基醚、苯甲醚、二 苯基醚等醚類，丙酮、乙酰丙酮、甲基乙基酮、環(huán)戊酮、環(huán)己酮、3 -庚酮、4 一庚酮、2 -戊酮、 3- 戊酮等酮類，乙腈等腈類等。光學(xué)活性2 -甲基哌嗪的溶液的溶劑優(yōu)選為甲苯、乙基苯、 鄰二甲苯、間二甲苯、對二甲苯、異丙醇、丁醇、異丁醇、仲丁醇、叔丁醇、四氫呋喃、環(huán)戊基甲 基醚、乙醚、二異丙基醚、甲基乙基酮，更優(yōu)選為甲苯、乙基苯、鄰二甲苯、間二甲苯、對二甲 苯、四氫呋喃、環(huán)戊基甲基醚。光學(xué)活性2 -甲基哌嗪的溶液例如也可使用包含水的光學(xué)活 性2-甲基哌嗪的溶液，水的含量相對于光學(xué)活性2-甲基哌嗪優(yōu)選為50重量倍以下。另外， 在光學(xué)活性2-甲基哌嗪的溶液中還可以包含羧酸的堿金屬鹽(alkali salt)、無機(jī)堿、無 機(jī)鹽。
[0019] 對于光學(xué)活性2 -甲基哌嗪的溶液而言，可以使用通過下述方式得到的包含光學(xué) 活性2-甲基哌嗪的溶液作為原料，所述方式為:例如根據(jù)日本特開2004 -161749號公報(bào)中 記載的方法，將外消旋體的2 -甲基哌嗪用光學(xué)活性酒石酸進(jìn)行光學(xué)拆分，將得到的光學(xué)活 性2 -甲基哌嗪與光學(xué)活性酒石酸形成的非對映異構(gòu)體鹽在水溶劑中利用氫氧化鈣進(jìn)行鹽 分解。或者，也可以使用通過蒸餾進(jìn)行分離后的光學(xué)活性2-甲基哌嗪的塊狀物作為原料。
[0020] 在本發(fā)明的光學(xué)活性2-甲基哌嗪的制造方法中，在光學(xué)活性2-甲基哌嗪的溶液 中加入溶劑，從進(jìn)行了溶劑置換后的溶液中使其晶析。特別是在原料為包含水的光學(xué)活性 2-甲基哌嗪的溶液的情況下，優(yōu)選添加與水具有共沸組成的溶劑，進(jìn)行溶劑置換而將水除 去，然后通過晶析從溶液中以結(jié)晶體的形式分離光學(xué)活性2-甲基哌嗪。此時(shí)，為了提高生 產(chǎn)效率，更優(yōu)選的是，預(yù)先進(jìn)行濃縮而將水餾去，直到光學(xué)活性2 -甲基哌嗪的濃度成為25 重量％以上，然后添加與水具有共沸組成的溶劑，由此更有效率地進(jìn)行溶劑置換。
[0021] 在本發(fā)明中，優(yōu)選在溶劑置換中使用與水具有共沸組成的溶劑。作為與水具有共 沸組成的溶劑，可使用苯、甲苯、乙基苯、二甲苯、苯乙烯、氯苯、萘等芳香族烴類，戊烷、己 烷、庚烷、辛烷、壬烷、癸烷、十二烷等脂肪族烴類，四氯化碳、氯仿、1，2 -二氯乙烷等含鹵素 溶劑，乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇、異丁醇、仲丁醇、叔丁醇、戊醇、2-戊醇、己醇、庚醇、辛醇等 醇類，乙酸烯丙酯、乙酸異丁酯、乙酸異丙酯、乙酸異戊酯、乙酸乙酯、乙酸乙烯酯、乙酸苯 酯、乙酸丁酯、乙酸丙酯、乙酸芐酯、乙酸甲酯、甲酸異丁酯、甲酸丁酯、丙酸甲酯、丙酸乙酯、 丁酸甲酯、丁酸乙酯、丁酸丙酯、丁酸異丙酯、丁酸丁酯、丁酸異丁酯、丁酸戊酯、丁酸異戊 酯、異丁酸乙酯、異戊酸甲酯、異戊酸乙酯等脂肪族酯類，苯甲酸甲酯、苯甲酸乙酯等芳香族 酯類，四氫呋喃、環(huán)戊基甲基醚、乙醚、二異丙基醚、二丁基醚、苯甲醚、二苯基醚等醚類，乙 酰丙酮、甲基乙基酮、環(huán)戊酮、環(huán)己酮、3 -庚酮、4 一庚酮、2-戊酮、3-戊酮等酮類等。
[0022] 在本發(fā)明中優(yōu)選使用的與水具有共沸組成的溶劑更優(yōu)選為非水溶性有機(jī)溶劑，進(jìn) 一步優(yōu)選為甲苯或環(huán)戊基甲基醚。此處，所謂非水溶性有機(jī)溶劑，是指在水中的溶解度為 10%以下、優(yōu)選為2%以下的有機(jī)溶劑。
[0023] 在使用非水溶性有機(jī)溶劑作為在本發(fā)明中優(yōu)選使用的與水具有共沸組成的溶劑 的情況下，通過使用迪安-斯塔克裝置(Dean-Stark apparatus)，從而餾出的液體的水層和 非水溶性有機(jī)溶劑層分離為2層，因此能夠?qū)H水層除去至體系外，并能夠循環(huán)使用非水溶 性有機(jī)溶劑層，因而在經(jīng)濟(jì)方面是優(yōu)選的。
[0024] 在溶劑置換時(shí)，與水具有共沸組成的溶劑的使用量優(yōu)選相對于光學(xué)活性2-甲基 哌嗪而言為20重量倍以下。與水具有共沸組成的溶劑的使用量相對于光學(xué)活性2 -甲基哌 嗪而言為20重量倍以下時(shí)，有光學(xué)活性2-甲基哌嗪的生產(chǎn)效率變得良好的趨勢。
[0025] 溶劑置換的方法優(yōu)選為下述方法:在光學(xué)活性2-甲基哌嗪的溶液中加入進(jìn)行溶 劑置換的溶劑，進(jìn)行濃縮，進(jìn)一步加入進(jìn)行溶劑置換的溶劑、進(jìn)行濃縮，將該操作重復(fù)進(jìn)行， 進(jìn)行溶劑置換的方法;使用迪安-斯塔克裝置(Dean-Stark apparatus)而進(jìn)行溶劑置換的 方法。如果使用迪安-斯塔克裝置(Dean-Stark apparatus)，則生產(chǎn)成本降低，故而更優(yōu)選。 在使用與水具有共沸組成的非水溶性有機(jī)溶劑的情況下，進(jìn)行濃縮而共沸脫水后的餾出液 分成2層，因此，將僅水層除去至體系外、而將非水溶性有機(jī)溶劑返回濃縮液，將該操作重復(fù) 進(jìn)行直到水層不再餾出，由此能夠容易地進(jìn)行脫水。此時(shí)，如果在共沸脫水時(shí)過度濃縮，則 光學(xué)活性2-甲基哌嗪緩慢餾出，收率降低，因此共沸脫水時(shí)的濃縮液中的光學(xué)活性2-甲 基哌嗪的濃度優(yōu)選保持為10~70重量％。
[0026]溶劑置換中的反應(yīng)體系內(nèi)的壓力優(yōu)選調(diào)整為常壓~50Torr，更優(yōu)選為常壓~ 1 OOTorr。溶劑置換中的反應(yīng)體系內(nèi)的溫度優(yōu)選為40~110°C，更優(yōu)選為50~100°C。
[0027]將水除去至體系外、并置換為與水具有共沸組成的溶劑后的光學(xué)活性2 -甲基哌 嗪的溶液中的水分優(yōu)選為2重量％以下，進(jìn)一步優(yōu)選為1重量％以下。水分越低，則晶析時(shí)光 學(xué)活性2 -甲基哌嗪在晶析濾液中的損失越小，收率越高，故而優(yōu)選。
[0028] 對于已除去水的光學(xué)活性2-甲基哌嗪溶液而言，優(yōu)選以2-甲基哌嗪濃度成為30 ~60 %的方式進(jìn)行濃縮并調(diào)整濃度。
[0029] 對于進(jìn)行了共沸脫水、溶劑置換的光學(xué)活性2 -甲基哌嗪的溶液而言，在包含羧酸 的堿金屬鹽、無機(jī)堿、無機(jī)鹽的情況下，這些物質(zhì)會析出，因此能夠進(jìn)行固液分離而將它們 除去至體系外。
[0030] 在光學(xué)活性2 -甲基哌嗪的溶液中加入溶劑，進(jìn)行溶劑置換后，使其晶析，從而得 到光學(xué)活性2-甲基哌嗪的結(jié)晶。關(guān)于晶析的方法，例如可舉出冷卻晶析法、蒸發(fā)晶析法、不 良溶劑添加晶析法、壓力晶析法、反應(yīng)晶析法，優(yōu)選為冷卻晶析法、蒸發(fā)晶析法、不良溶劑添 加晶析法，更優(yōu)選為冷卻晶析法。
[0031] 在本發(fā)明的光學(xué)活性2-甲基哌嗪的制造方法中，與水具有共沸組成的溶劑與用 于晶析的溶劑優(yōu)選為相同溶劑。
[0032] 在本發(fā)明的光學(xué)活性2-甲基哌嗪的制造方法中，更優(yōu)選的是，加入至光學(xué)活性 2-甲基哌嗪的溶液中的溶劑為與水具有共沸組成的溶劑，與水具有共沸組成的溶劑與用 于晶析的溶劑優(yōu)選為相同溶劑。
[0033] 關(guān)于本發(fā)明中優(yōu)選使用的用于晶析的溶劑，可舉出苯、甲苯、乙基苯、鄰二甲苯、間 二甲苯、對二甲苯、苯乙烯、氯苯、萘等芳香族烴類，戊烷、己烷、庚烷、辛烷、壬烷、癸烷、十二 烷等脂肪族烴類，四氯化碳、二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷等含鹵素溶劑，甲醇、乙醇、丙 醇、異丙醇、丁醇、異丁醇、仲丁醇、叔丁醇、戊醇、2-戊醇、己醇、庚醇、辛醇等醇類，乙酸烯 丙酯、乙酸異丁酯、乙酸異丙酯、乙酸異戊酯、乙酸乙酯、乙酸乙烯酯、乙酸苯酯、乙酸丁酯、 乙酸丙酯、乙酸芐酯、乙酸甲酯、甲酸異丁酯、甲酸丁酯、丙酸甲酯、丙酸乙酯、丁酸甲酯、丁 酸乙酯、丁酸丙酯、丁酸異丙酯、丁酸丁酯、丁酸異丁酯、丁酸戊酯、丁酸異戊酯、異丁酸乙 酯、異戊酸甲酯、異戊酸乙酯等脂肪族酯類，苯甲酸甲酯、苯甲酸乙酯等芳香族酯類，四氫呋 喃、環(huán)戊基甲基醚、乙醚、二異丙基醚、二丁基醚、苯甲醚、二苯基醚等醚類，丙酮、乙酰丙酮、 甲基乙基酮、環(huán)戊酮、環(huán)己酮、3 -庚酮、4 一庚酮、2 -戊酮、3-戊酮等酮類，乙腈等腈類等。 用于晶析的溶劑優(yōu)選為甲苯、乙基苯、鄰二甲苯、間二甲苯、對二甲苯、異丙醇、丁醇、異丁 醇、仲丁醇、叔丁醇、四氫呋喃、環(huán)戊基甲基醚、乙醚、二異丙基醚、甲基乙基酮，更優(yōu)選為甲 苯、乙基苯、鄰二甲苯、間二甲苯、對二甲苯、四氫呋喃、環(huán)戊基甲基醚。
[0034] 對于用于晶析的溶劑而言，在將通過晶析析出的光學(xué)活性2-甲基哌嗪分離時(shí)的 溫度下的光學(xué)活性2-甲基哌嗪的溶解度優(yōu)選為40重量％以下的溶劑，若考慮到生產(chǎn)效率， 則更優(yōu)選為30重量％以下。
[0035] 從進(jìn)行了溶劑置換的光學(xué)活性2-甲基哌嗪的溶液中使光學(xué)活性2-甲基哌嗪晶 析。優(yōu)選對通過晶析而析出的光學(xué)活性2-甲基哌嗪進(jìn)行固液分離，由此得到光學(xué)活性2 - 甲基哌嗪的結(jié)晶。根據(jù)需要，如果將濾液濃縮而調(diào)整光學(xué)活性2-甲基哌嗪的濃度，并再次 進(jìn)行晶析，則能夠進(jìn)一步獲得光學(xué)活性2-甲基哌嗪的結(jié)晶。若與由第一次晶析得到的光學(xué) 活性2 -甲基哌嗪合并，則能夠以高收率獲得光學(xué)活性2-甲基哌嗪。濾液既能夠作為溶劑 循環(huán)使用，也能夠作為使光學(xué)活性2 -甲基哌嗪再次晶析時(shí)的溶劑使用。
[0036] 添加光學(xué)活性2 -甲基哌嗪的晶種的溫度因光學(xué)活性2 -甲基哌嗪的濃度而異，但 通常低于光學(xué)活性2-甲基哌嗪的熔點(diǎn)，為60°C以下，更優(yōu)選為15~55°C。將析出了光學(xué)活 性2 -甲基哌嗪結(jié)晶的楽:體（s 1 u r r y)溶液進(jìn)一步冷卻。進(jìn)行固液分離前的冷卻溫度優(yōu)選 為一20~10°C，更優(yōu)選為一 15~5°C。為了以穩(wěn)定的收率獲得光學(xué)活性2 -甲基哌嗪的結(jié)晶， 需要在進(jìn)行固液分離前的冷卻溫度下確保充分的熟化時(shí)間。通常為ο. 5~24小時(shí)，更優(yōu)選為 1~20小時(shí)。使用離心脫液機(jī)、加壓過濾器等對所述漿體溶液進(jìn)行固液分離，并進(jìn)行干燥，由 此得到光學(xué)活性2-甲基哌嗪的結(jié)晶。
[0037] 對于如此得到的光學(xué)活性2 -甲基哌嗪的結(jié)晶而言，與原料中的光學(xué)活性2 -甲基 哌嗪相比，能夠得到高純度的光學(xué)活性2-甲基哌嗪。在包含光學(xué)異構(gòu)體的2-甲基哌嗪的 情況下，難以利用蒸餾將其除去。但是，通過本發(fā)明的方法，也能夠除去這些光學(xué)異構(gòu)體的 2-甲基哌嗪。另外，通過蒸餾進(jìn)行分離后的光學(xué)活性2-甲基哌嗪發(fā)生固化，形成塊狀物， 因此操作繁雜。由本發(fā)明得到的光學(xué)活性2 -甲基哌嗪的結(jié)晶具有流動性，稱量、溶解、移動 等操作容易。
[0038] 以下，例舉使用了甲苯或者環(huán)戊基甲基醚的光學(xué)活性2-甲基哌嗪的制造方法。
[0039] 首先開始時(shí)，裝入作為原料的光學(xué)活性2-甲基哌嗪的溶液。進(jìn)行濃縮使光學(xué)活性 2-甲基哌嗪的濃度為25重量％以上。光學(xué)活性2-甲基哌嗪的濃度為25重量％以上時(shí)，可 以省略該操作。接下來，加入甲苯或者環(huán)戊基甲基醚，使用迪安-斯塔克裝置進(jìn)行溶劑置換。 溶劑置換中的反應(yīng)體系內(nèi)的壓力優(yōu)選調(diào)整為常壓~50Torr，更優(yōu)選為常壓~lOOTorr。溶劑 置換中的反應(yīng)體系內(nèi)的溫度優(yōu)選為40~110 °C，更優(yōu)選為50~100 °C。將餾出的液體中的僅 水層除去至體系外，進(jìn)行共沸，直到水的餾出停止。在進(jìn)行了脫水、溶劑置換后的光學(xué)活性 2-甲基哌嗪的溶液中析出羧酸的堿金屬鹽、無機(jī)堿、無機(jī)鹽的情況下，冷卻后進(jìn)行固液分 離，從而將羧酸的堿金屬鹽、無機(jī)堿、無機(jī)鹽除去至體系外。對于已除去水的光學(xué)活性2-甲 基哌嗪的甲苯或者環(huán)戊基甲基醚溶液而言，以2-甲基哌嗪濃度成為30~60%的方式進(jìn)行 濃縮并調(diào)整濃度。
[0040] 將析出了光學(xué)活性2-甲基哌嗪結(jié)晶的漿體溶液進(jìn)一步冷卻。為了以穩(wěn)定的收率 獲得光學(xué)活性2-甲基哌嗪的結(jié)晶，需要在進(jìn)行固液分離前的冷卻溫度下確保充分的熟化 時(shí)間。使用離心脫液機(jī)、加壓過濾器等對所述漿體溶液進(jìn)行固液分離，并進(jìn)行干燥，由此得 到光學(xué)活性2-甲基哌嗪的結(jié)晶。
[0041 ] 實(shí)施例
[0042]以下，利用實(shí)施例對本發(fā)明進(jìn)一步詳細(xì)地說明。以光學(xué)活性2-甲基哌嗪為例進(jìn)行 以下說明。
[0043 ]光學(xué)活性2 -甲基哌嗪的化學(xué)純度的測定
[0044]光學(xué)活性2-甲基哌嗪的化學(xué)純度使用氣相色譜法(GC)來實(shí)施。分析條件如下所 述。
[0045]
[0046] 光學(xué)活性2 -甲基哌嗪的光學(xué)純度的測定
[0047] 得到的結(jié)晶中的光學(xué)活性2-甲基哌嗪的光學(xué)純度的測定利用液相色譜法進(jìn)行， 由R-異構(gòu)體峰與S-異構(gòu)體峰的面積比進(jìn)行計(jì)算。在選擇性生成S異構(gòu)體的情況下，按照下 式進(jìn)行計(jì)算。
[0048] 光學(xué)純度（％^) = (5異構(gòu)體峰的面積值一1?異構(gòu)體峰的面積值)/(5異構(gòu)體峰的 面積值+R異構(gòu)體峰的面積值）X100
[0049] 分析條件如下所述。
[0050]
[0051 ] 制備樣品
[0052] 在50ml容量瓶中量取約40mg光學(xué)活性2-甲基哌嗪的結(jié)晶，用乙腈稀釋至容量瓶 刻度線。將其中的0.1ml采集至2ml樣品瓶中，加入0.8%0,0'一二對甲苯甲?；籐一酒石 酸酐的乙腈溶液0.5ml，于50°C的溫浴中靜置1小時(shí)。最后加入0. lml的0.05 %磷酸水溶液， 于室溫靜置10分鐘。
[0053] (參考例1)
[0054] 在安裝有溫度計(jì)、真空攪拌器(vacuum stirrer)、冷凝管的2L四頸瓶中，加入270g (1.8mol)L-酒石酸、108g(1.8mol)乙酸、270g水，使其完全溶解。接下來，加入300g (3. Omol) ( ± ) - 2 -甲基哌嗪、300g水，將反應(yīng)液加熱至85°C以上，使其完全溶解。接下來， 冷卻至68~74°C，添加(R) - 2-甲基哌嗪與L 一酒石酸形成的非對映異構(gòu)體鹽，使結(jié)晶析 出，于該溫度使其熟化1小時(shí)。之后，經(jīng)5小時(shí)冷卻至12~18°C，將析出的結(jié)晶過濾，濕體的非 對映異構(gòu)體鹽為440g，含液率為22.7wt %，光學(xué)純度為92.3 % e. e .，獲得的鹽中的R異構(gòu)體 相對于裝入的（± ) -2-甲基哌嗪中的R異構(gòu)體而言的收率為88%。
[0055]接下來，在2L四頸瓶中裝入644g的水，添加得到的結(jié)晶440g(純（日文為"純分"） (R) - 2-甲基哌嗪=132g)。進(jìn)一步添加162g(2.2mol)氫氧化媽，之后加熱至80°C，于該溫 度熟化5小時(shí)。經(jīng)2小時(shí)冷卻至25°C，將析出的結(jié)晶濾出，除去586g的濕體結(jié)晶（主要是L一酒 石酸鈣）。獲得660g濾液，在濾液中存在L一酒石酸和游離的(R) - 2 -甲基哌嗪130g。
[0056] (實(shí)施例1)
[0057] 在安裝有溫度計(jì)、真空攪拌器、冷凝管的1L四頸瓶中，在減壓下將參考例1中獲得 的濾液330g (濾液中的（R) - 2 -甲基哌嗪為65g)濃縮，將水餾去，直到(R) - 2 -甲基哌嗪的 濃度成為30%。接下來，向濃縮液中加入356g甲苯，對混合溶液進(jìn)行加熱，在常壓下于84~ 87°C使水和甲苯共沸，從而將水除去。接下來，在減壓下將212g甲苯餾去。將濃縮液冷卻至 47 °C，添加0.01 g(R) - 2 -甲基哌嗪作為晶種從而使結(jié)晶析出，于47°C熟化1小時(shí)。經(jīng)5小時(shí) 冷卻至0~5°C，于0~6°C熟化2小時(shí)。通過減壓過濾將析出的結(jié)晶取出，進(jìn)行真空干燥，獲得 45g結(jié)晶體的(R) - 2-甲基哌嗪。得到的結(jié)晶體的(R) - 2 -甲基哌嗪的品質(zhì)如下，化學(xué)純度 為100%，光學(xué)純度為99.5%e . e .，獲得結(jié)晶的R異構(gòu)體相對于裝入的濾液中的(R) - 2-甲 基哌嗪而言的收率為69%。
[0058] 在圖1中，圖示從參考例1到實(shí)施例1的工序。是從最初的晶析(記為"1晶析"）到最 后的晶析(記為"晶析"）的6個(gè)工序。與比較例2的工序相比，工序短，能夠獲得操作容易的性 狀良好的光學(xué)活性2-甲基哌嗪。
[0059](實(shí)施例2)
[0060] 在安裝有溫度計(jì)、真空攪拌器、冷凝管的1L四頸瓶中，在減壓下將參考例1中獲得 的濾液330g (濾液中的（R) - 2 -甲基哌嗪為65g)濃縮，將水餾去，直到(R) - 2 -甲基哌嗪的 濃度成為30%。接下來，向濃縮液中加入356g環(huán)戊基甲基醚，對混合溶液進(jìn)行加熱，在常壓 下于84~87 °C使水和環(huán)戊基甲基醚共沸，從而將水除去。接下來，在減壓下餾去205g環(huán)戊基 甲基醚。將濃縮液冷卻至47°C，添加0.01 g(R) - 2 -甲基哌嗪作為晶種使結(jié)晶析出，于47°C 熟化1小時(shí)。經(jīng)5小時(shí)冷卻至0~5°C，于0~6°C熟化2小時(shí)。通過減壓過濾將析出的結(jié)晶取出， 進(jìn)行真空干燥，獲得結(jié)晶體的(R) - 2-甲基哌嗪44g。得到的結(jié)晶體的(R) - 2-甲基哌嗪的 品質(zhì)如下，化學(xué)純度為1〇〇%，光學(xué)純度為99.6%e.e.，獲得結(jié)晶的R異構(gòu)體相對于裝入的濾 液中的(R) - 2 -甲基哌嗪而言的收率為68 %。
[0061] (實(shí)施例3)
[0062]在安裝有溫度計(jì)、真空攪拌器、迪安-斯塔克裝置的1L四頸瓶中，裝入33% (S) - 2-甲基哌嗪水溶液300.0g( (S) -2-甲基哌嗪100.0g，品質(zhì)：化學(xué)純度99.9%，光學(xué)純度 80.0 % e. e.)。接下來，加入甲苯586.0g(5.86wt倍/(S) - 2-甲基哌嗪)并進(jìn)行攪拌。對溶液 進(jìn)行加熱，在常壓下于84~87°C使水與甲苯共沸，僅將水除去。接下來，在減壓下餾去286g 甲苯。將濃縮液冷卻至43~50°C，加入0.01 g(S) - 2 -甲基哌嗪作為晶種使結(jié)晶析出，于43 ~50°C熟化1小時(shí)。經(jīng)2小時(shí)冷卻至0~5°C，于0~5°C熟化2小時(shí)。利用減壓過濾將析出的結(jié) 晶取出，進(jìn)行真空干燥，獲得結(jié)晶體的（S) - 2-甲基哌嗪66.8g(收率67%)。得到的結(jié)晶體 的(S) - 2 -甲基哌嗪的品質(zhì)如下，化學(xué)純度為100 %，光學(xué)純度為99.4 % e. e.。
[0063](比較例1)
[0064]在具備溫度計(jì)、冷凝器、攪拌機(jī)的1L四頸瓶中，裝入33% (S) - 2-甲基哌嗪水溶液 300.(^((3)-2 -甲基哌嗪100.(^(1.0111〇1)，品質(zhì)：化學(xué)純度99.9%，光學(xué)純度80.0% e. e.)，進(jìn)行濃縮、蒸餾，得到（S) - 2-甲基哌嗪13.3g(0.13摩爾）。（收率：13%)得到的 (S) - 2-甲基哌嗪發(fā)生固化，為塊狀。使塊狀物的（S) - 2-甲基哌嗪完全熔融，進(jìn)行取樣， 進(jìn)行(S) - 2-甲基哌嗪的分析評價(jià)。（S) - 2-甲基哌嗪的品質(zhì)如下，化學(xué)純度為99.9%，光 學(xué)純度為80.0 % e. e .，即純度沒有變化，包含約10 %的水分。
[0065](實(shí)施例4)
[0066]在安裝有溫度計(jì)、真空攪拌器、冷凝管的1L四頸瓶中，裝入30% (S) - 2-甲基哌嗪 水溶液500.0g((S) - 2-甲基哌嗪150.0g，品質(zhì):化學(xué)純度99.9%，光學(xué)純度99.7%6.6.)。 接下來，加入甲苯525. lg(3.5wt倍/(S) - 2 -甲基哌嗪)并進(jìn)行攪拌。在48°C、147mmHg的條 件下對溶液進(jìn)行減壓濃縮，餾去501.3g。將餾出的液體分液為甲苯層和水層，除去56.0g水 層，445.3g甲苯層與濃縮液混合。
[0067] 接下來，在48°C、136~138mmHg的條件下對溶液進(jìn)行減壓濃縮，餾去535.0g。將餾 出的液體分液為甲苯層和水層，除去61.9g水層，473. lg甲苯層與濃縮液混合。
[0068] 接下來，加入甲苯10(^(0.7"倍八5) - 2-甲基哌嗪）并進(jìn)行攪拌。在47°(：、 137mmHg的條件下對溶液進(jìn)行減壓濃縮，餾去565.8g。將餾出的液體分液為甲苯層和水層， 除去64.8g水層，501.0g甲苯層與濃縮液混合。
[0069]接下來，在48°C、138mmHg的條件下對溶液進(jìn)行減壓濃縮，餾去492.7g。將餾出的液 體分液為甲苯層和水層，除去52.5g水層，甲苯層440.2g與濃縮液混合。
[0070] 接下來，加入甲苯100g (0.7"倍八S) - 2 -甲基哌嗪）并進(jìn)行攪拌。在48 °C、 138mmHg的條件下對溶液進(jìn)行減壓濃縮，餾去469.7g。將餾出的液體分液為甲苯層和水層， 除去54.4g水層，甲苯層415.3g與濃縮液混合。
[0071] 接下來，在50~51°C、147~149mmHg的條件下對溶液進(jìn)行減壓濃縮，餾去456.7g。 將餾出的液體分液為甲苯層和水層，除去57.2g水層，甲苯層399.5g與濃縮液混合。
[0072] 接下來，加入甲苯100g(0.7wt倍/(S) - 2-甲基哌嗪）并進(jìn)行攪拌。在56°C、147~ 153mmHg的條件下對溶液進(jìn)行減壓濃縮，餾去98.4g。將餾出的液體分液為甲苯層和水層，除 去11.3g水層，甲苯層為87. lg。
[0073] 經(jīng)5小時(shí)將濃縮液冷卻至10°C。此時(shí)，于30°C結(jié)晶析出。之后，于10~15°C熟化1小 時(shí)，利用減壓過濾將析出的結(jié)晶取出，進(jìn)行真空干燥，獲得結(jié)晶體的2-甲基哌嗪87.7g(收 率58.3%)。得到的結(jié)晶體的（S) - 2 -甲基哌嗪的品質(zhì)如下，化學(xué)純度為100%，光學(xué)純度為 100%e.e. 〇
[0074] 在56°C，147~153mmHg的條件下對過濾后濾液進(jìn)行減壓濃縮，餾去611.7g。經(jīng)5小 時(shí)將濃縮液冷卻至5°C。此時(shí)，于45°C結(jié)晶析出。之后，于5~10°C熟化1小時(shí)，利用減壓過濾 將析出的結(jié)晶取出，進(jìn)行真空干燥，獲得結(jié)晶體的2-甲基哌嗪28.2g(收率18.8%)。得到的 結(jié)晶體的（S) - 2-甲基哌嗪的品質(zhì)如下，化學(xué)純度為100%，光學(xué)純度為100%e. e.。通過兩 次晶析回收的(S) - 2 -甲基哌嗪為115.9g，收率為77.3 %。
[0075](比較例2)
[0076] 將15.0g(0.15mol)(±)-2-甲基哌嗪、69.8g(0.42mol)(R) - 2 - 苯氧基丙酸、 250ml 2-丙醇混合，對內(nèi)容物進(jìn)行加熱回流，使其溶解。溶解后，將溶液冷卻一夜直至25 °C。將產(chǎn)生的結(jié)晶分離，并進(jìn)行干燥，從而得到48.0g粗非對映異構(gòu)體鹽。[a] D:+21.2°(C = 1.0甲醇）。
[0077] 將該粗非對映異構(gòu)體鹽在2-丙醇中進(jìn)行兩次重結(jié)晶（在圖2中記為2晶析、3晶 析），得到純化的非對映異構(gòu)體鹽(R) - 2-甲基哌嗪三（（R) - 2-苯氧基丙酸)41.3g(3[a]D: +23.0°(0=1.0甲醇)熔點(diǎn)149°(：。
[0078] 將 41.3g(69mmol)純化的非對映異構(gòu)體鹽、140ml 二氯甲烷、25.0g(0.24mol)35% 鹽酸、25ml蒸餾水混合并進(jìn)行鹽分解，固態(tài)成分溶解后，靜置后進(jìn)行分液。將得到的水層濃 縮干固，得到11.7g(R) -2-甲基哌嗪二鹽酸鹽。[a]D:+5.33°(C=1.0甲酸）
[0079] 將10.0g(58mmol)的（R) - 2-甲基哌嗪二鹽酸鹽和28%甲醇鈉的甲醇溶液23.2g (0.12mol)于25°C攪拌1小時(shí)，進(jìn)行游離化。將不溶成分過濾分離后，將溶劑餾去。向殘?jiān)?加入30ml環(huán)己烷，進(jìn)行加熱、回流后，對不溶成分進(jìn)行熱過濾，冷卻至20°C。將產(chǎn)生的結(jié)晶分 尚，進(jìn)行干燥，得到(R) - 2-甲基哌嗪4 · 5g (收率60.0%)。[<1]〇: 一20.3° (C=1.0叔丁基甲 基醚），光學(xué)純度為99.6 % e. e.，熔點(diǎn)為90°C。
[0080]圖2表示比較例2中的工序流程圖。比較例2需要許多工序，操作繁雜。
[0081 ] 產(chǎn)業(yè)上可利用性
[0082] 對于本發(fā)明的光學(xué)活性2-甲基哌嗪的制造方法而言，由于工序短因此生產(chǎn)成本 低，是工業(yè)上有利的方法。本發(fā)明的光學(xué)活性2-甲基哌嗪的制造方法中，在晶析時(shí)光學(xué)活 性2-甲基哌嗪被進(jìn)一步純化，因此可獲得高品質(zhì)的光學(xué)活性2-甲基哌嗪。
[0083] 利用本發(fā)明的光學(xué)活性2 -甲基哌嗪的制造方法制造的光學(xué)活性2 -甲基哌嗪作 為藥用原料有用。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種光學(xué)活性2 -甲基哌嗪的制造方法，其中，在光學(xué)活性2 -甲基哌嗪的溶液中加 入溶劑，進(jìn)行溶劑置換后，使其晶析，從而得到光學(xué)活性2-甲基哌嗪的結(jié)晶。2. 如權(quán)利要求1所述的光學(xué)活性2 -甲基哌嗪的制造方法，其中，在光學(xué)活性2 -甲基哌 嗪的溶液中加入的溶劑是與水具有共沸組成的溶劑。3. 如權(quán)利要求1所述的光學(xué)活性2 -甲基哌嗪的制造方法，其中，在光學(xué)活性2 -甲基哌 嗪的溶液中加入并進(jìn)行溶劑置換的溶劑與用于晶析的溶劑是相同的溶劑。4. 如權(quán)利要求2所述的光學(xué)活性2 -甲基哌嗪的制造方法，其中，與水具有共沸組成的 溶劑是非水溶性有機(jī)溶劑。5. 如權(quán)利要求2所述的光學(xué)活性2 -甲基哌嗪的制造方法，其中，與水具有共沸組成的 溶劑是甲苯或環(huán)戊基甲基醚。
【文檔編號】C07D241/04GK105992760SQ201580006693
【公開日】2016年10月5日
【申請日】2015年8月3日
【發(fā)明人】森井清二, 西川健
【申請人】東麗精細(xì)化工株式會社