一種咪唑并吡啶巰乙酸類衍生物及其制備方法與應(yīng)用
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種咪唑并吡啶巰乙酸類衍生物及其制備方法和應(yīng)用。所述化合物具有式I、II、III所示的結(jié)構(gòu)。本發(fā)明還涉及含有式I、II、III結(jié)構(gòu)化合物的制備方法以及藥物組合物。本發(fā)明還提供上述化合物在制備抗痛風(fēng)的藥物中的應(yīng)用。
【專利說(shuō)明】
一種咪唑并吡啶巰乙酸類衍生物及其制備方法與應(yīng)用
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明屬于有機(jī)化合物合成與醫(yī)藥應(yīng)用技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種咪唑并吡啶巰乙 酸類衍生物及其制備方法及應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 痛風(fēng)是指是長(zhǎng)期嘌呤代謝障礙及(或)尿酸排泄減少，血尿酸增高引起組織損傷的 一組臨床綜合征。高尿酸血癥是痛風(fēng)最重要的生化基礎(chǔ)。痛風(fēng)與高尿酸血癥都與人體內(nèi)的 尿酸水平有關(guān)。正常成人每日約產(chǎn)生尿酸750mg，其中80 %為內(nèi)源性，20 %為外源性尿酸，這 些尿酸進(jìn)入尿酸代謝池，其中1/3經(jīng)腸道分解代謝，2/3經(jīng)腎臟排泄，從而可維持體內(nèi)尿酸水 平的穩(wěn)定。目前能夠降低血尿酸的藥物主要有兩類:一類是抑制尿酸產(chǎn)生的黃嘌呤氧化酶 抑制劑，另外一類是促進(jìn)尿酸排泄的尿酸鹽轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白抑制劑。尿酸鹽轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白l(URATl)是 目前促進(jìn)尿酸排泄藥物的一個(gè)新型靶標(biāo)，其基因突變所導(dǎo)致的URATI活性增加或基因表達(dá) 增加是高尿酸血癥的重要發(fā)病機(jī)制之一。Lesinurad(RDEA594)是一種新近上市的用于治療 痛風(fēng)的增加尿酸排泄口服藥，可抑制腎臟近端小管尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)子URAT1。但該化合物肝臟毒性 較為嚴(yán)重，因此將該類化學(xué)結(jié)構(gòu)進(jìn)行進(jìn)一步修飾，對(duì)發(fā)現(xiàn)高效、毒性低、療效好且具有自主 知識(shí)產(chǎn)權(quán)的新型抗痛風(fēng)藥物具有重大意義。
[0003；


【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明提供了一種咪唑并吡啶巰乙酸類衍生物及其制備方 法，本發(fā)明還提供了上述化合物作為抗痛風(fēng)藥物的活性篩選結(jié)果及其應(yīng)用。
[0005] 本發(fā)明的技術(shù)方案如下：
[0006] -、咪唑并吡啶巰乙酸類衍生物
[0007] 本發(fā)明的咪唑并吡啶巰乙酸類衍生物，具有如下通式I、II或III所示的結(jié)構(gòu)：
[0008]
[0009] 其中，
[0010] Rd-CH2-，-*ch2 (CH3) -，-CH( CH3) 2-或-ch2ch2ch2- ; * 代表手性碳原子；
[0011] R2 為-OH 或-OCH2CH3;
[0012] Ar為1-萘基、2,4,6-三甲基苯基、4-環(huán)丙基-1-萘基或2-萘基。
[0013]根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選的，咪唑并吡啶巰乙酸類衍生物是下列之一：
[0014] 表1.化合物Ml~T8的結(jié)構(gòu)式
[0015]
[0018]
[0019] 二、咪唑并吡啶巰乙酸類衍生物的制備方法
[0020] 本發(fā)明咪唑并吡啶巰乙酸類衍生物的制備方法如下列之一：
[0021] (1) 3-芳基-咪唑[4，5-b ]并吡啶巰乙酸類衍生物(通式I)的制備方法
[0022] 3-芳基-咪唑[4,5_b]并吡啶巰乙酸類衍生物的制備方法，步驟如下：
[0023] 以2-氯-3-硝基吡啶al為初始原料，首先與芳胺a2發(fā)生熔融反應(yīng)生成中間體a3;然 后中間體a3在氫氣和鈀炭的催化下還原生成中間體a4;接著中間體a4在乙醇和水的混合溶 液中與乙基黃原酸鉀反應(yīng)生成關(guān)鍵中間體a5，最后此關(guān)鍵中間體a5在二甲基甲酰胺溶液中 和碳酸鉀做堿的條件下，與各種酯反應(yīng)生成目標(biāo)產(chǎn)物I;部分酯類目標(biāo)化合物反應(yīng)后氫氧化 鋰水解得到羧酸類目標(biāo)化合物；
[0024] 合成路線一如下：
[0025]
[0026] 試劑及條件：（i)氟化鉀，120 °C ; (i i)鈀炭，氫氣，乙醇，室溫；（i i i)乙基黃原酸鉀， 碳酸氫鈉，乙醇，水，60 °C ; (iv)酯，碳酸鉀，DMF，室溫；（v)氫氧化鋰，四氫呋喃，乙醇，冰??；
[0027] 其中，Ri、R2、Ar同上述通式I所示。
[0028]所述的酯為溴乙酸乙酯，4-溴丁酸乙酯，2-氯丙酸乙酯或2-溴-2-甲基丙酸乙酯； [0029]本發(fā)明所述的室溫是指20_30°C。
[0030] (2) 1 -芳基-咪唑[4，5-c ]并吡啶巰乙酸類衍生物(通式II)的制備方法
[0031 ] 1-芳基-咪唑[4,5_c]并吡啶巰乙酸類衍生物的制備方法，步驟如下：
[0032]以4-氯-3-硝基吡啶bl為初始原料，首先與芳胺b2在碳酸氫鈉的作用下生成中間 體b3;然后中間體b3在氫氣和鈀炭的催化下還原生成中間體b4;接著中間體b4在乙醇和水 的混合溶液中與乙基黃原酸鉀反應(yīng)生成關(guān)鍵中間體b5，最后此關(guān)鍵中間體b5在二甲基甲酰 胺溶液中和碳酸鉀做堿的條件下，與各種酯反應(yīng)生成目標(biāo)產(chǎn)物II;部分酯類目標(biāo)化合物反 應(yīng)后氫氧化鋰水解得到羧酸類目標(biāo)化合物；
[0033]合成路線二如下：
[0034]
[0035] 試劑及條件：（vii)碳酸氫鈉，乙醇，60°C;(ii)鈀炭，氫氣，乙醇，室溫；（iii)乙基 黃原酸鉀，碳酸氫鈉，乙醇，水，60°C ; (iv)酯，碳酸鉀，DMF，室溫；（v)氫氧化鋰，四氫呋喃，乙 醇，冰??；
[0036] Ri、R2、Ar同上述通式II所示。
[0037]所述的酯為溴乙酸乙酯，4-溴丁酸乙酯，2-氯丙酸乙酯，2-溴-2-甲基丙酸乙酯； [0038]本發(fā)明所述的室溫是指20_30°C。
[0039] (3) 1 -芳基-咪唑[4，5-b ]并吡啶巰乙酸類衍生物(通式III)的制備方法
[0040] 1-芳基-咪唑[4,5_b]并吡啶巰乙酸類衍生物的制備方法，步驟如下：
[0041 ]以3-氯-2-硝基P比啶cl為初始原料，首先與芳胺c2在氮?dú)獗Ｗo(hù)下生成中間體c3;然 后中間體c3在氫氣和鈀炭的催化下還原生成中間體c4;接著中間體c4與1，1'_硫代羰基二 咪唑在四氫呋喃溶劑中反應(yīng)生成關(guān)鍵中間體c5，最后此關(guān)鍵中間體c5在二甲基甲酰胺溶液 中和碳酸鉀做堿的條件下，與各種酯反應(yīng)生成目標(biāo)產(chǎn)物III;部分酯類目標(biāo)化合物反應(yīng)后氫 氧化鋰水解得到羧酸類目標(biāo)化合物；
[0042] 合成路線三如下：
[0043]
[0044] 試劑及條件醋酸鈀，4,5_雙(二苯基膦)-9,9_二甲基氧雜蒽，碳酸銫，90 °C，二氧六環(huán)；（ii)鈀炭，氫氣，乙醇，室溫；（ix) 1，Γ -硫代羰基二咪唑，三乙胺，四氫呋喃， 60 °C ; (iv)酯，碳酸鉀，DMF，室溫；（v)氫氧化鋰，，四氫呋喃，乙醇，冰浴；
[0045] RhRhAr同上述通式III所示；
[0046] 所述的酯為溴乙酸乙酯，4-溴丁酸乙酯，2-氯丙酸乙酯，2-溴-2-甲基丙酸乙酯； [0047]本發(fā)明所述的室溫是指20_30°C。
[0048] 三、咪唑并吡啶巰乙酸類衍生物的應(yīng)用
[0049] 本發(fā)明公開(kāi)了咪唑并吡啶巰乙酸類衍生物降血尿酸活性篩選結(jié)果及其作為抗痛 風(fēng)藥物的首次應(yīng)用。通過(guò)實(shí)驗(yàn)證明本發(fā)明的咪唑并吡啶巰乙酸類衍生物可作為降血尿酸藥 物應(yīng)用。具體地說(shuō)，作為降血尿酸化合物用于制備抗痛風(fēng)藥物。本發(fā)明還提供上述化合物在 制備抗痛風(fēng)的藥物中的應(yīng)用。
[0050] 目標(biāo)化合物的抗痛風(fēng)活性
[0051] 對(duì)按照上述方法合成的40個(gè)化合物(化合物的結(jié)構(gòu)式見(jiàn)表1)，并對(duì)其進(jìn)行了抗痛 風(fēng)活性篩選，它們的抗痛風(fēng)活性數(shù)據(jù)列于表2中，以苯溴馬隆和RDEA594為陽(yáng)性對(duì)照。
[0052]由表2可以看出化合物M2、X4、X6、X7、Q3均呈現(xiàn)出較好的抗痛風(fēng)活性，抗痛風(fēng)活性 均強(qiáng)于陽(yáng)性對(duì)照藥物。
[0053]因此，本發(fā)明的咪唑并吡啶巰乙酸類衍生物是一系列結(jié)構(gòu)新穎的URAT1抑制劑，可 作為抗痛風(fēng)的先導(dǎo)化合物加以利用。
[0054]本發(fā)明的咪唑并吡啶巰乙酸類衍生物可作為URAT1抑制劑應(yīng)用。具體地說(shuō)，作為 URAT1抑制劑用于制備抗痛風(fēng)藥物。
[0055] -種抗痛風(fēng)藥物組合物，包括本發(fā)明的咪唑并吡啶巰乙酸類衍生物和一種或多種 藥學(xué)上可接受載體或賦形劑。
【具體實(shí)施方式】
[0056] 通過(guò)下述實(shí)例有助于理解本發(fā)明，但是不能限制本發(fā)明的內(nèi)容，在下列實(shí)例中，所 有目標(biāo)化合物的編號(hào)與表1相同。
[0057] 合成路線：
[0058]
[0059] 實(shí)施例1.中間體3-(1 -萘基)-2-巰基-3H-咪唑[4，5-b ]吡啶(5)的合成
[0060]將2-氯-3-硝基吡啶（1)(lg，6·33mmol)、1-萘胺（2) (1 ·81g，12·66mmol)與氟化鉀 (0.55g，9.495mmol)混合于圓底燒瓶中，120°C熔融反應(yīng)12h(TLC檢測(cè)反應(yīng)完畢）。反應(yīng)完畢， 冷卻，向反應(yīng)后的溶液中加入50mL水，二氯甲燒萃取三次，飽和食鹽水水洗三次，無(wú)水硫酸 鈉干燥后蒸干，乙醇一石油醚重結(jié)晶得到黃色的中間體N-(l-萘基)-3-硝基-2-胺(3)。收率 70.0%。熔點(diǎn)：154-156°C。波譜數(shù)據(jù)NMR(400MHz，d6-DMS0)Sl0.26(s，lH，NH)，8.57(dd， J = 8.3,1.6Hz,lH,Pyr-H),8.34(dd,J = 4.4,1.6Hz,lH,Pyr-H) ,7.99(d,J = 8.9Hz,lH, Naph-H) ,7.94(d, J = 8.8Hz,lH,Naph-H) ,7.87(d,J = 8.2Hz,lH,Naph-H) ,7.75(d,J = 7.3Hz,lH,Naph-H),7.58-7.51(m,3H,Naph-H),6.92(dd,J=8.3,4.5Hz,lH,Pyr-H). 13C NMR (100MHz,d6-DMS0)5l55.82,151.75,135.89,134.83,134.37,129.82,129.04,128.75, 126.82,126.63,126.57,126.22,124.03,123.10,114.40.Ci5HnN3〇2(Exact Mass:265.09). [00611 將中間體3(lg，3.77mmol)溶于30mL乙醇中，鈀炭(O.lg)加入溶液中，氫氣置換三 次后，室溫下攪拌過(guò)夜(TLC檢測(cè)反應(yīng)完畢）。停止反應(yīng)，過(guò)濾，減壓蒸餾后乙酸乙酯重結(jié)晶得 白色的中間體N 2-(l-萘基)吡啶-2,3-雙胺(4)。收率85.3%。熔點(diǎn)：171-172.5°(：。
[0062]波譜數(shù)據(jù)：4 MMR(400MHz，d6-DMS0)S8.05(d，J = 7.8Hz，lH,Naph-H)，7·88(d，J = 8.9Hz,lH,Naph-H),7.76(s,lH,NH),7.57(d ,J = 4.3Hz,lH,Pyr-H),7.55(d ,J = 3.3Hz,lH, Naph-H),7.50-7.38(m,4H,Naph-H),6.97(dd ,J = 7.6,1.3Hz,lH,Pyr-H),6.64(dd ,J = 7.6, 4.8Hz，lH，Pyr-H)，5.11(s，2H，NH2) .13C NMR(100MHz，d6-DMS0)Sl45.51，138.31，135.32， 134.53,132.98,128.52,128.04,126.36,126.09,125.39,123.55,122.51,120.56,118.17， 116.66.Ci5Hi 3N3(235.11)。
[0063] 將中間體4(0 · 6 lg，2 · 6mmol)、乙基黃原酸鉀（0.5g，3. lmmol)以及碳酸氫鈉 (0.05g，0.6mmo 1)溶解到水(8mL)和乙醇(40mL)的混合溶液中，回流5h(TLC檢測(cè)反應(yīng)完畢）。 反應(yīng)完畢，冷卻，向反應(yīng)后的溶液中加入10mL水和4mL的2M氫氧化鈉溶液后生成沉淀，過(guò)濾， 用2M鹽酸溶液將濾液pH調(diào)至7，產(chǎn)生沉淀，過(guò)濾得白色的中間體3-( 1-萘基)-2-巰基-3H-咪 唑[4,5-13]吡啶（5)。收率92.8%。熔點(diǎn)：241-244°(：。波譜數(shù)據(jù)： 1!1匪1?(4001〇^，(16-0150)3 13.37(s,lH,SH),8.16(d ,J = 8.3Hz,lH,Pyr-H) ,8.10(d ,J = 8.2Hz , lH,Naph-H) ,8.01 (dd ,J =5.0,1.3Hz,lH,Pyr-H),7.74-7.68(m,2H,Naph-H),7.63-7.57(m,2H,Naph-H),7.49-7.45 (m，lH，Pyr-H)，7.28-7.24(m，2H，Naph-H). 13C 匪R(100MHz，d6-DMS0)Sl71.63，147.62, 142.92,134.49,131.60,130.45,130.12,128.84,128.55,127.58,126.99,126.26,125.46， 123.22,119.70,117.45.
[0064] 實(shí)施例2.化合物Ml的制備
[0065] 將中間體5(0·5g，1 ·86mmol)與碳酸鐘（0·31g,2·232mmol)混合于lOmLDMF中，攬摔 15分鐘后滴加溴乙酸乙酯(0.46 8,2.787111111〇1)，室溫下攪拌411(孔(：檢測(cè)反應(yīng)完畢）。反應(yīng)完 畢，減壓旋蒸除去溶劑，向殘留物中加入30mL乙酸乙酯，飽和氯化鈉水溶液洗滌(3X10mL)， 分取有機(jī)層，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，產(chǎn)物快速柱層析得到目標(biāo)化合物Ml。白色固體，產(chǎn)率 67.1%，熔點(diǎn)：116·5-117Γ。
[0066]
[0067]化合物組波譜數(shù)據(jù)：1!1匪1?(4001!^，(16-0150)58.25((1，1 = 8.8取，1!1，？71-!1)， 8.16(d，J=8.2Hz，lH，Naph-H)，8.12-8.09(m，2H，Naph-H)，7.78-7.72(m，2H，Naph-H)，7.64 (t,J = 8.0Hz,lH,Naph-H), 7.51( t,J = 8.0Hz,lH, Pyr-H) ,7.31 (dd,J = 7.9,4.9Hz, 1H, Naph-H),7.09(d ,J = 8.4Hz,lH,Pyr-H),4.25(d ,J = 2.6Hz,2H,CH2),4.13(q ,J = 7.1Hz,2H, CH2) ,1 · 18(t，J = 7.1Hz，3H，CH3) .13C 匪R(100MHz，d6-DMS0)Sl68.52，154.74，150.94, 143.38,135.40,134.51,131.01,130.16,130.13,129.02,128.19,127.93,127.47,126.33， 125.86,122.59,119.17,61.75,33.49,14.46.C2〇Hi7N3〇2S(Exact Mass:363.10).
[0068] 實(shí)施例3.化合物M2的制備
[0069] 操作同實(shí)施例2,所不同的是，所用酯為4-溴丁酸乙酯。白色固體，產(chǎn)率:72.3%，恪 點(diǎn)：100-103 °C。
[0070]
[0071 ]化合物 M2 波譜數(shù)據(jù)：1!1匪1?(4001抱，(16-0150)38.22((1(1，了 = 6.7,2.6!^，1!1，？7『-H)，8.15-8.09(m，3H，Naph-H),7.76-7.71(m，2H，Naph-H)，7.62(t，J=7.9Hz，lH，Naph-H)， 7.49(t ,J = 7.7Hz,lH,Pyr-H),7.30(dd ,J = 7.9,4.9Hz,lH,Naph-H),7.05(d ,J = 8.4Hz,lH, Pyr-H) ,4.02(q,J = 7.1Hz,2H,CH2) ,3.37-3.33(m,2H,CH2) ,2.39(t,J = 7.3Hz,2H,CH2), 1.99(p，J = 7.2Hz，2H,CH2) ,1.14(t,J = 7.1Hz,3H，CH3) .13C 匪R(100MHz,d6-DMS0)S 172.67.155.52.150.97.143.16.135.58.134.49.130.82.130.41.130.25.129.00. 128.14, 127.99,127.39,126.30,125.63,122.55,119.03,60.34,32.63,30.63,24.77, 14.52.C22H2iN 3〇2S(391.14)〇
[0072] 實(shí)施例4.化合物M3的制備
[0073] 操作同實(shí)施例2,所不同的是，所用酯為2-氯丙酸乙酯。白色固體，產(chǎn)率:69.5%，熔 點(diǎn)：144-145 °C。
[0074]
[0075] 化合物 M3 波譜數(shù)據(jù)：1!1匪1?(4001抱，(16-0150)38.24((1(1，了 = 6.6,2.6!^，1!1，？7『-H)，8.16-8.11(t，3H，Naph-H),7.77-7.70(m，2H，Naph-H)，7.64(t，J=8.0Hz，lH，Naph-H)， 7.50(t ,J = 8.2Hz,lH, Pyr-H) ,7.34-7.31 (m,lH,Naph-H) ,7.05( t,J = 7.7Hz,lH, Pyr-H), 4.77-4.70(m,lH,CH),4.09(q,J = 7.1Hz,2H,CH2),1.57(tJ = 7.6Hz,3H,CH3), 1.19-1.08 (m，3H，CH3) .13C NMR(100MHz，d6-DMS0)Sl71.31，153.85，150.70，143.56，135.42，134.48, 131.00. 130.17.130.14.129.01.128.19.127.99.127.47.126.29.125.98.122.49.119.24， 61 · 78，43 · 60，18 · 21，14· 33 · C2iHi9N3〇2S(377 · 12)。
[0076] 實(shí)施例5.化合物M4的制備
[0077] 操作同實(shí)施例2,所不同的是，所用酯為2-溴-2-甲基丙酸乙酯。白色固體，產(chǎn)率： 72.6%，熔點(diǎn)：135-136°C。
[0078]
[0079] 化合物14波譜數(shù)據(jù)：1!1匪1?(4001!^，(16-0150)58.22((1，1 = 8.1取，1!1，？71-!1)， 8.15-8.09(m，3H，Naph-H)，7.74(t，J = 7.7Hz，lH，Naph-H)，7.68(d，J = 6.9Hz，lH，Naph-H)， 7.63(t ,J = 7.4Hz,lH,Naph-H),7.50(t ,J = 7.5Hz,lH,Pyr-H),7.31(dd ,J = 8.0,4.8Hz,lH, Naph-H),7.00(d ,J = 8.4Hz,lH,Pyr-H),4.12-4.10(m,2H,CH2),1.70(s,3H,CH3),1.63(s, 3H,CH 3),1.10(t J = 7.1Hz,3H,CH3).13C NMR( 100MHz ,d6-DMS0)5l72.83,153.12,150.14, 143.77,135.45,134.44,130.85,130.37,130.27,129.01,128.16,127.96,127.42,126.27, 126.15,122.41,119.26,61.72,53.13,26.79(2XC),14.30.C22H2iN3〇2S(391.14)〇
[0080] 實(shí)施例6.化合物M5的制備
[0081 ] 將Ml (0.3g，0.826mmol)溶于5mL四氫呋喃和5mL乙醇的混合溶液中，將氫氧化鋰 (0.2g，8.26mmo 1)溶于少量水中，慢慢滴加到上述溶液中，冰浴下攪拌1 h (TLC檢測(cè)反應(yīng)完 畢）。反應(yīng)完畢，減壓旋蒸除去溶劑，向殘留物中加入10mL水，滴加2M HC1溶液至PH3-4，過(guò) 濾，得到Η標(biāo)仆合物M5 "白色因優(yōu).產(chǎn)率87 · 1 %，熔點(diǎn)：129-130Γ。
[0082]
[0083] 化合物Μ5波譜數(shù)據(jù)：4 NMR(400MHz，d6-DMS0)S8 · 24(d，J = 7 · 6Hz，1Η)，8 · 10-8 · 16 (m,3H) ,7.80-7.69(m,2H) ,7.64(t,J = 7.4Hz,lH) ,7.50(t,J = 7.6Ηζ,1Η) ,7.31 (dd,J = 7·8,5·0Ηζ，1Η)，7.09(d，J = 8.4Hz，lH) ,4.19(s，2H，CH2) .13C 匪R(101MHz，d6-DMS0)S 169.78.155.10.150.95.143.27.135.44.134.50.130.96.130.20.130.17.129.00. 128.18， 127.93,127.50,126.32,125.77,122.67,119.11,34.09.Ci8Hi3N3〇2S(335.07)〇
[0084] 實(shí)施例7.化合物M6的制備
[0085] 操作同實(shí)施例6。白色固體，產(chǎn)率:92.3%，熔點(diǎn)：129-130°(：。
[0086]
[0087] 化合物M6波譜數(shù)據(jù)：? 匪R(400MHz，d6-DMS0)Sl2.13(s，lH，0H)，8.22(dd，J = 6·6，2·7Hz，lH，Pyr-H)，8·15-8.08(m，3H，Naph-H),7.76-7.71(m，2H，Naph-H)，7.62(t，J= 7.9Hz,lH,Naph-H) ,7.49( t,J = 8.1Hz,lH, Pyr-H) ,7.30(dd,J = 8.0,4.9Hz,lH,Naph-H), 7.05(d ,J = 8.4Hz,lH,Pyr-H) ,3.36-3.33(m,2H,CH2) ,2.33(t ,J = 7.3Hz,2H,CH2) ,2.00-1.95(m，2H，CH2).13CMMR(100MHz，d6-DMS0)Sl74.25，155.56，150.97，143.14，135.59， 134.48.130.82.130.41.130.26.129.00. 128.16.128.00.127.39.126.31.125.64.122.55， 119 · 02，32 · 82，30 · 76，24 · 77 · C2〇Hi7N3〇2S(363 · 10)。
[0088] 實(shí)施例8.化合物M7的制備
[0089] 操作同實(shí)施例6。白色固體，產(chǎn)率:91.5%，熔點(diǎn)：110-112Γ。
[0090]
[0091] 化合物M7波譜數(shù)據(jù)：4 匪R(400MHz，d6-DMS0) δ8 · 23(d，J = 7 · 5Hz，1H，Pyr-H)， 8.15- 8.11(m，3H，Naph-H),7.76-7.70(m，2H，Naph-H)，7.63(t，J=7.5Hz，lH，Naph-H)， 7.52-7.47(m,lH,Pyr-H),7.31(dd ,J = 7.9,4.9Hz,lH,Naph-H),7.06(d ,J = 8.5Hz,lH,Pyr-H) ,4.68(qd,J = 7.2,2.5Hz,lH,CH) ,1.59(dd,J=18.5,7.2Hz,3H,CH3) .13C NMR(100MHz, d6-DMS0)5172.83,154.44,150.71,143.43,135.50,134.48,130.92,130.23,129.01, 128·23，127·99，127·96，127·43，126·30，125·89，122·53，119·17,44·71，18·99·C19H15N3O2S (349.09) 。
[0092] 實(shí)施例9.化合物M8的制備
[0093] 操作同實(shí)施例6。白色固體，產(chǎn)率:93.7%，熔點(diǎn)：165-166°C。
[0094]
[0095] 化合物18波譜數(shù)據(jù)：1!1匪1?(4001!^，(16-0150)38.22((1，1 = 8.2取，1!1，？71-!1)， 8.15- 8. ll(m，3H，Naph-H)，7.73(t，J = 7.7Hz，lH，Naph-H)，7.67(dd，J = 7.2，l.lHz，lH， Naph-H) ,7.62( t,J = 8.0Hz,lH,Naph-H), 7.49(t,J = 8.1Hz,lH,Pyr-H) ,7.33-7.30(m, 1H, Naph-H)，7·00(d，J = 8·4Hz，1H，Pyr-H)，1·68(s，6H，CH3 X 2) · 13C NMR(100MHz，d6-DMS0)δ 174.49,153.48,150.13,143.75,135.50,134.41,130.76,130.55,130.36,128.98,128.15， 128.00,127.37,126.27,126.17,122.47,119.21,53.97,26.85,26.82.C20H17N3O2S (363.10) 。
[0096] 實(shí)施例10.中間體3-均三甲苯基-2-巰基-3H-咪唑并[4，5-b]-2-吡啶(9)的合成
[0097] 將 2-氯-3-硝基吡啶（1)(4,6.33_〇1)、均三甲基苯胺（6)(1.718，12.66_〇1)與 氟化鉀(0.55 8,9.495111111〇1)混合于圓底燒瓶中，120°(：熔融反應(yīng)1211(1^(：檢測(cè)反應(yīng)完畢）。反 應(yīng)完畢，冷卻，向反應(yīng)后的溶液中加入50mL水，二氯甲燒萃取三次，飽和食鹽水水洗三次，無(wú) 水硫酸鈉干燥后蒸干，乙醇一石油醚重結(jié)晶得到黃色的中間體N-均三甲苯基-3-硝基-2-胺 (7)。收率67.1%。熔點(diǎn)：158-160°(：。波譜數(shù)據(jù)：1!1匪1?(4001〇^，(16-0150) 59.53(8，1!1，順）， 8.50(dd，J = 8.3，1.7Hz，lH，Pyr-H)，8.32(dd，J = 4.4，1.7Hz，lH，Pyr-H)，6.94(s，2H，Ph-H)，6.83(dd，J = 8.3,4.4Hz，lH，Pyr-H)，2.27(s，3H，CH3)，2.06(s，6H，2XCH3) .13C 匪R (100MHz，d6-DMS0)Sl56.36,151.68,136.15,135.98,135.80,133.99,128.86,128.20， 113 · 35，21 · 02，18 · 52 · Ci4Hi5N3〇2(Exact Mass: 257 · 12) ·
[0098] 將中間體7(lg，3.89mmol)溶于30mL乙醇中，鈀炭(O.lg)加入溶液中，氫氣置換三 次后，室溫下攪拌過(guò)夜(TLC檢測(cè)反應(yīng)完畢）。停止反應(yīng)，過(guò)濾，減壓蒸餾后乙酸乙酯重結(jié)晶得 白色的中間體N2-均三甲苯基-2,3-二胺(8)。收率70.8%。熔點(diǎn)：172.5-174°(：。波譜數(shù)據(jù) :1!1 NMR(400MHz，d6-DMS0)S7.19(dd，J=4.9，1.4Hz，lH，Pyr-H)，6.85(s，2H，Ph-H)，6.81(s，H， NH),6.78-6·76(m，2H，Pyr-H)，6.40(dd，J = 7·4,4·9Ηζ，1Η)，4·90(s，2H，NH2)，2.23(s，3H CH3)，2.04(s，6H，2XCH 3) .13C 匪R(100MHz，d6-DMS0)Sl46.61,136.58,135.53,135.13， 133.98,130.92,128.72,118.62,113.93,20.99,18.76.C14H17N3(Exact Mass:227.14).
[0099] 將中間體8(0.28,0.88111111〇1)、乙基黃原酸鉀（0.218，1.32111111〇1)以及碳酸氫鈉 (0.017g，0.2mmo 1)溶解到水（3mL)和乙醇（15mL)的混合溶液中，回流5h(TLC檢測(cè)反應(yīng)完 畢）。反應(yīng)完畢，冷卻，向反應(yīng)后的溶液中加入5mL水和2mL的2M氫氧化鈉溶液后生成沉淀，過(guò) 濾，用2M鹽酸溶液將濾液pH調(diào)至7，產(chǎn)生沉淀，過(guò)濾得白色的中間體3-均三甲苯基-2-巰基-3H-咪唑并[4，5-b]-2-吡啶（9)。收率75 · 1 %。熔點(diǎn)：274-280°C。
[0100] 波譜數(shù)據(jù)：4 匪R(400MHz，d6-DMS0) δ 13 · 23 (s，1H，SH)，8 · 07 (dd，J = 5 · 0，1 · 3Hz， lH,Pyr-H) ,7.63(dd,J = 7.9,1.3Hz,lH,Pyr-H),7.24(dd,J = 7.9,5.0Hz,lH,Pyr-H),7.06 (s,2H,Ph-H) ,2.33(s,3H,CH3) ,1.85(s,6H,2XCH3).13C NMR( 100MHz , d6-DMS0)5l70.09, 146.04,143.13,139.03,136.61,130.48,129.29,125.30,119.55,117.43,21.15,17.95.
[0101] 實(shí)施例11.化合物XI的制備
[0102] 操作同實(shí)施例2，所不同的是使用中間體9。白色固體，產(chǎn)率：67.1 %，熔點(diǎn)：115-116.5°C
[0103]
[0104] 化合物 XI 波譜數(shù)據(jù)：1!1匪1?(4001抱，(16-0150)38.15((1(1，了 = 4.8，1.4!^，1!1，？7『-H) ,8.02(dd,J = 8.0,1.4Hz,lH,Pyr-H) ,7.27(dd,J = 8.0,4.8Hz,lH,Pyr-H) ,7.14(s,2H, PhH),4.26(s,2H,CH2),4.13(q ,J = 7.1Hz,2H,CH2),2.36(s,3H,CH3),1.85(s,6H,2XCH3), 1.17(t，J = 7.1Hz，3H，CH3).13C 匪R(100MHz，d6-DMS0)Sl68.54，153.91，149.37，143.33, 140.13,136.89,135.44,129.72,129.23,125.65,118.83,61.73,32.95,21.20,17.55， 14.45.ESI-MS:m/z 356.4[M+H] + .Ci9H2iN3〇2S(355.14)。
[0105] 實(shí)施例12.化合物X2的制備
[0106] 操作同實(shí)施例11，所不同的是，所用鹵代烷為4-溴丁酸乙酯。油狀物，產(chǎn)率： 71.9%〇
[0107]
123 化合物 X2 波譜數(shù)據(jù)：1!1匪1?(4001抱，(16-0150)38.13((1(1，了 = 4.8，1.4!^，1!1，？7『- 2 H) ,8.03(dd,J = 8.0,1.4Hz,lH,Pyr-H) ,7.27(dd,J = 8.0,4.8Hz,lH,Pyr-H) ,7.12(s,2H, 3 Ph-H),4.04(q ,J = 7.1Hz,2H,CH2) ,3.38-3.34(2H,CH2) ,2.43(t ,J = 7.3Hz,2H,CH2) ,2.35 (s，3H，CH3)，2.00(p，J = 7.2Hz，2H，CH2)，1.81(s，6H，2XCH3)，1.15(t，J = 7.1Hz，3H，CH3) ?13C 匪R(100MHz，d6-DMS0)Sl72.67,154.57,149.34,143.17,139.94,136.73,135.58， 129.67,129.45,125.46,118.74,60.37,32.63,30.13,24.90,21.17,17.59， 14.52.C2iH25N3〇2S(383.17)〇
[0109] 實(shí)施例13.化合物X3的制備
[0110] 操作同實(shí)施例11，所不同的是，所用鹵代烷為2-氯丙酸乙酯。白色固體，產(chǎn)率： 68.5%，熔點(diǎn)：70-70.5°C。
[0111]
[0112] 化合物 X3 波譜數(shù)據(jù)：1!1匪1?(4001抱，(16-0150)38.16((1(1，了 = 4.8，1.4!^，1!1，？7『-H) ,8.03(dd,J = 8.0,1.4Hz,lH,Pyr-H) ,7.28(dd,J = 8.0,4.8Hz,lH,Pyr-H) ,7.13(s,2H, Ph-H),4.73(q ,J = 7.3Hz,lH,CH),4.12(q ,J = 7.1Hz,2H,CH2),2.35(s,3H,CH3),1.83(s,6H, 2XCH3),1.60(d J = 7.3Hz,3H,CH3),1.14(t J = 7.1Hz,3H,CH3).13C NMR(100MHz ,d6-DMS0) 5171.38,153.12,149.09,143.50,140.15,136.79,136.75,135.47,129.73,139.70, 129.20,125.75,118.92,61.80,43.09,21.19,18.17,17.56,17.52,14.35.ESI-MS:m/z 370.4[M+H] +. C2〇H23N3〇2S(369.15) 〇
[0113] 實(shí)施例14.化合物X4的制備
[0114] 操作同實(shí)施例11，所不同的是，所用酯為2-溴-2-甲基丙酸乙酯。白色固體，產(chǎn)率： 73.6%，熔點(diǎn)：93-95°C。
[0115]
1234 化合物 X4 波譜數(shù)據(jù)：1!1匪1?(4001抱，(16-0150)38.14((1(1，了 = 4.8，1.3!^，1!1，？7『-H) ,7.99(dd,J = 8.0,1.3Hz,lH,Pyr-H) ,7.26(dd,J = 8.0,4.8Hz,lH,Pyr-H) ,7.12(s,2H, Ph-H) ,4.10(q,J = 7.1Hz,2H,CH2) ,2.35(s,3H,CH3) ,1.82(s,6H,2XCH3) ,1.73(s,6H,2X CH3) ,1.05(t，J = 7.1Hz，3H，CH3) .13C 匪R(100MHz，d6-DMS0)Sl72.90，152.84，148.58, 143.44,140.02,136.70,135.54,129.67,129.39,125.68,118.82,61.70,52.53,26.88， 21.19，17.55，14.26.ESI-MS:m/z 384.4[M+H] + .C2iH25N3〇2S(383.17)。 2 實(shí)施例15.化合物X5的制備 3 操作同實(shí)施例6，所不同的是被水解的化合物為XI。白色固體，產(chǎn)率:94.2 %，熔點(diǎn)： 4 190-200.5。。。
[0119]
[0120] 化合物 X5 波譜數(shù)據(jù)：1!1匪1?(4001抱，(16-0150)58.14((1(1，了 = 4.8，1.4!^，1!1，？7『-H) ,8.03(dd,J = 8.0,1.4Hz,lH,Pyr-H) ,7.27(dd,J = 8.0,4.8Hz,lH,Pyr-H) ,7.14(s,2H, Ph-H),4.19(s,2H,CH2),2.36(s,3H,CH3) ,1.85(s,6H,2XCH3).13C NMR( 100MHz ,d6-DMS0)5 169.79,154.25,149.38,143.26,140.07,136.90,135.48,129.69,129.32,125.59,118.78, 33 · 40，21 · 20，17 · 57 ·ESI-MS:m/z 326 · 4[M-H] + ·Ci7H2iN3〇2S(327 · 10)。
[0121] 實(shí)施例16.化合物X6的制備
[0122] 操作同實(shí)施例6，所不同的是被水解的化合物為X2。白色固體，產(chǎn)率:90.9 %，熔點(diǎn)： 138-140°C。
[0123]
[0124] 化合物 X6 波譜數(shù)據(jù)：1!1匪1?(4001抱，(16-0150)38.13((1(1，了 = 4.8，1.3!^，1!1，？7『-H) ,8.03(dd,J = 8.0,1.3Hz,lH,Pyr-H) ,7.27(dd,J = 8.0,4.8Hz,lH,Pyr-H) ,7.12(s,2H, Ph-H),3.47-3.42(m,2H,CH2) ,2.38-2.35(m,5H,CH2+CH3),2.01-1.94(m,2H,CH2),1.82(s, 6H,2XCH 3).13C NMR(100MHz,d6-DMS0)5l74.23,154.61,149.34,143.15,139.93,136.73, 135.60,129.67,129.47,125.47,118.73,32.82,30.29,24.90,21.18,17.59.C19H21N3O2S (355.14)。
[0125] 實(shí)施例17.化合物X7的制備
[0126] 操作同實(shí)施例6，所不同的是被水解的化合物為X3。白色固體，產(chǎn)率:93.3 %，熔點(diǎn)： 148-149.5°C。
[0127]
化合物乂7波譜數(shù)據(jù)：1!1匪1?(4001!^，(16-0150)313.14(8，1!1，0!1)，8.16((1(1，了 = 4.8,1.3Hz,lH,Pyr-H) ,8.05(dd ,J = 8.0,1.3Hz , lH,Pyr-H), 7.28(dd ,J = 8.0,4.8Hz , 1H, Pyr-H) ,7.13(s,2H,Ph-H) ,4.69(q,J = 7.2Hz,lH,CH) ,2.36(s,3H,CH3) ,1.83(s,6H,2X CH3)，1.61(d，J = 7.3Hz，3H，CH3).13CMMR(100MHz，d6-DMS0)Sl72.84，153.52，149.10， 143.42,140.08,136.84,136.71(s),135.52(s),129.71,129.66,129.31,125.71,118.86, 43.75,21.19，18.64，17.59，17.56.ESI-MS:m/z 340.4[M-H] + .Ci8Hi9N3〇2S(341.12)。
[0129] 實(shí)施例18.化合物X8的制備
[0130] 操作同實(shí)施例6，所不同的是被水解的化合物為X4。白色固體，產(chǎn)率:93.9 %，熔點(diǎn)： 180-183°C。
[0131]
[0132] 化合物 X8 波譜數(shù)據(jù)：1!1匪1?(4001抱，(16-0150)38.15((1(1，了 = 4.8，1.4!^，1!1，？7『-H) ,8.02(dd,J = 8.0,1.4Hz,lH,Pyr-H) ,7.26(dd,J = 8.0,4.8Hz,lH,Pyr-H) ,7.11(s,2H, Ph-H)，2.35(s，3H，CH3) ,1.81(s，6H，2XCH3) ,1.74(s，6H，2XCH3) .13C MMR(100MHz，d6-DMS0)5174.48,153.11,148.54,143.45,139.91,136.70,135.58,129.63,125.74,118.78, 53.16,26.88,21.19，17.58.ESI-MS:m/z 354.4[M-H] + .Ci9H2iN3〇2S(355.14)。
[0133] 實(shí)施例19.中間體3-(4-環(huán)丙基-1-萘基)-2-巰基-3H-咪唑[4,5-b]吡啶（20)的合 成
[0134] 將4-溴-1-萘胺（10) (20 · 0g，90mmol)、環(huán)丙基硼酸（lO.Og，116mmol)、磷酸鉀 (64.(^，30〇1111]1〇1)與四三苯基膦鈀（7.(^，61]11]1〇1)加入到10〇1111^甲苯與41111^水的混合溶劑中， 在氮?dú)獗Ｗo(hù)下于l〇〇°C反應(yīng)12h(TLC檢測(cè)反應(yīng)完畢）。反應(yīng)完畢，冷卻，向反應(yīng)液中加入100mL 的水溶液，用乙酸乙酯萃取三次后加入硫酸鈉干燥。過(guò)濾，經(jīng)減壓蒸餾得到13.8g中間體4-環(huán)丙基-1-萘胺（11)，收率83 · 6 %。波譜數(shù)據(jù):4 NMR(400MHz，d6-DMS0) δ8 · 25 (d，J = 7 · 9Hz， lH，Naph-H)，8.07(d，J = 8.2Hz，lH，Naph-H)，7.49(ddd，J = 8.2,6.8,1 ·1Ηz，lH，Naph-H)， 7.39(ddd，J = 8.1,6.8,1.2Hz，lH，Naph-H)，7.00(d，J = 7.6Hz，lH，Naph-H)，6.59(d，J = 7.7Hz，lH，Naph-H)，5.54(s，2H，NH2),2.17-2.10(m，lH，CH),0.94-0.90(m，2H，CH2) ,0.57-0.53(m,2H,CH2).ESI-MS:m/z 184.2[M+H] + .Ci3Hi3N(Exact Mass: 183.10).
[0135] 將2-氯-3-硝基吡啶（1)(18,6.33111111〇1)、4-環(huán)丙基-卜萘胺（11)(1.73 8， 9.495臟〇1)與氟化鉀（0.558,9.495111111〇1)混合于圓底燒瓶中，120°(：熔融反應(yīng)1211(孔(：檢測(cè) 反應(yīng)完畢）。反應(yīng)完畢，冷卻，向殘留物中加入30mL二氯甲烷，飽和氯化鈉水溶液洗滌(3 X 10mL)，分取有機(jī)層，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾后蒸干，乙醇一石油醚重結(jié)晶得到黃色的中間體 N-(4-環(huán)丙基-1-萘基)-3-硝基-2-胺（14)。收率68.8%。熔點(diǎn)：159-160.5°C。波譜數(shù)據(jù)：4 NMR(400MHz,d6-DMS0)5l0.16(s,lH,NH),8.55(dd,J = 8.3,1.7Hz,lH,Pyr-H) ,8.46(d,J = 8.3Hz,lH,Naph-H) ,8.30(dd,J = 4.4,1.7Hz,lH,Pyr-H) ,7.95(d,J = 8.2Hz,lH,Naph-H), 7.64-7.52(m,3H,Naph-H) ,7.30(d,J = 7.6Hz,lH,Naph-H) ,6.89(dd,J = 8.3,4.5Hz,lH, Pyr-H),2.46-2.39(m，lH，CH),1·10-1.06(m，2H，CH2),0.77-0.74(m，2H，CH2) .13C 匪R (100MHz，d6-DMS0)Sl55.87,151.98,137.77,135.85,134.04,133.21,130.04,128.90， 126.54，126.50，125.09，124.04，123.73，123.53，114.21，13.30,7.14.Ci8Hi5N 3〇2(Exact Mass:305.12).
[0136] 將中間體14(lg，3.28mm〇l)溶于30mL乙醇中，鈀炭(O.lg)加入溶液中，氫氣置換三 次后，室溫下攪拌過(guò)夜(TLC檢測(cè)反應(yīng)完畢）。停止反應(yīng)，過(guò)濾，減壓蒸餾后乙酸乙酯重結(jié)晶得 白色的中間體N2-(4-環(huán)丙基-1-萘基)吡啶-2,3-二胺（17)。收率56.4%。熔點(diǎn)：171-172°(：。 波譜數(shù)據(jù)：4 NMR(400MHz，d6-DMS0)S8.39((1, J = 8.3Hz, lH，Naph-H)，8.03((1, J = 8.3Hz， lH，Naph-H)，7.71(s，lH，NH)，7.56(t，J = 8.0Hz，lH，Naph-H)，7.47(t，J = 7.6Hz，lH，Naph-H) ,7.41(d,J = 7.7Hz,lH,Naph-H),7.31(dd,J = 4.8,1.4Hz,lH,Pyr-H),7.20(d,J = 7.7Hz, lH,Naph-H),6.94(dd,J = 7.6,1.5Hz,lH,Pyr-H),6.59(dd,J = 7.5,4.8Hz,lH,Pyr-H) ,5.12 (s,2H,NH2) ,2.37-2.30(m,lH,CH), 1.05-1.00(m,2H,CH2), 0.71-0.67(m,2H,CH2) .13C NMR (100MHz,d6-DMS0)5l46.00,136.61,135.04,134.16,133.71,132.57,128.74,126.05, 125·26，124.85，124.20，123·95,120.24,119.08,116.12,13.24,6.86.Ci8Hi7N 3 (Exact Mass:275.14).
[0137] 將中間體17(28,7.27111111〇1)、乙基黃原酸鉀（1.48,8.72111111〇1)以及碳酸氫鈉 (0.14g，1.67mmo 1)溶解到水（1 OmL)和乙醇（50mL)的混合溶液中，回流5h(TLC檢測(cè)反應(yīng)完 畢）。反應(yīng)完畢，冷卻，向反應(yīng)后的溶液中加入25mL水和10mL的2M氫氧化鈉溶液后生成沉淀， 過(guò)濾，用2M鹽酸溶液將濾液PH調(diào)至7,產(chǎn)生沉淀，過(guò)濾得白色的中間體3-(4-環(huán)丙基-1-萘 基)-2-巰基-3H-咪唑[4，5-b]吡啶（20)。收率86 · 2 %。熔點(diǎn)：294-296 °C。波譜數(shù)據(jù)：4匪R (400MHz,d6-DMS0)5l3.36(s,lH,SH) ,8.54(d,J = 8.5Hz,lH,Pyr-H) ,7.99(dd,J = 5.0, 1.3Hz,lH,Pyr-H),7.66(ddd,J=16.7,8.1,1.2Hz,2H,Naph-H,),7.50-7.42(m,3H,Naph-H+ Pyr-H),7.26-7.23(m,2H,Naph-H),2.57-2.52(m,lH,CH),1.19-l.ll(m,2H,CH2) ,0.90-0.81(m，2H，CH2).13C 匪R(100MHz，d6-DMS0)Sl71.71，147.68，142.89，141.44，134.17, 130.33,129.92,128.11,127.26,126.91,125.43,125.26,123.74,123.39,119.66,117.41, 13.42,7.55,7.34.
[0138] 實(shí)施例20.化合物Q1的制備
[0139] 操作同實(shí)施例2，所不同的是，此實(shí)施例使用中間體20。白色固體，產(chǎn)率:67.1 %，熔 點(diǎn)：141-143.Ρ?Γ"
[0140]
123 化合物叭波譜數(shù)據(jù)：1!1匪1?(40(^!^，(16-0150)58.59((1，1 = 8.5取，1!1，？71-!1)， 8.10(s，lH，Naph-H)，8.08((1, J= 1.8Hz，lH，Naph-H)，7.70(t，J = 8.2Hz，lH，Naph-H)，7.61 (d,J = 7.6Hz,lH,Pyr-H),7.51(t,J = 7.6Hz,lH,Pyr-H) ,7.47(d,J = 7.5Hz,lH,Naph-H), 7.31-7.28(m,lH,Naph-H) ,7.07(d,J = 8.3Hz,lH,Naph-H) ,4.24(d, J = 2.3Hz , 2H, CH2), 4.13(q ,J = 7.0Hz,2H, CH2), 2.61-2.54(m,lH,CH), 1.20-1.15(m,5H,CH2+CH3), 0.93-0.82 (m，2H，CH2) .13C NMR(100MHz，d6-DMS0)Sl68.53，154.91，151.00，143.32，142.59，135.39, 134.20,130.08,128.37,127.86,127.56,127.39,125.81,125.45,123.30,123.12,119.11， 61 · 75，33 · 46，14· 47，13 · 45，7 · 77，7 · 45 · C23H2iN3〇2S(403 · 14)。 2 實(shí)施例21.化合物Q2的制備 3 操作同實(shí)施例20,所不同的是，所用酯為4-溴丁酸乙酯。白色固體，產(chǎn)率:71.9%， 熔點(diǎn)：79-80 · 5°C。
[0144]
[0145] 化合物92波譜數(shù)據(jù)：1!1匪1?(4001!^，(16-0150)38.57((1，1 = 8.5取，1!1，？71-!1)， 8.11-8.06(m,2H,Naph-H),7.68(ddd ,J = 8.3,6.9,l.lHz,lH,Naph-H) ,7.60(d ,J = 7.6Hz , lH,Naph-H) ,7.51-7.47(m,lH,Pyr-H) ,7.44(d,J = 7.5Hz,lH,Naph-H) ,7.29(dd,J = 8.0, 4.9Hz,lH,Pyr-H) ,7.03(d ,J = 8.3Hz,lH,Naph-H) ,4.02(q ,J = 7.1Hz , 2H,CH2), 3.36-3.32 (m,2H,CH2),2.59-2.54(d,J = 22.2Hz,lH,CH) ,2.39(t,J = 7.3Hz,2H,CH2),2.02-1.95(m, 2H，CH2)，1 · 17-1 · 11 (m，5H，CH2+CH3)，0 · 9卜0 · 81 (m，2H，CH2) · 13C 匪R( 100MHz，d6-DMS0) δ 172.67,155.69,151.03,143.11,142.36,135.56,134.17,130.17,128.65,127.80,127.62, 127.30,125.59,125.43,123.29,123.08,118.97,60.35,40.61,40.40,40.19,39.98, 39·78，39·57，39·36，32·62，30·58，24·76，14·51，13·43，7·72，7·42·C25H25N 3〇2S(431·17)。
[0146] 實(shí)施例22.化合物Q3的制備
[0147] 操作同實(shí)施例20,所不同的是，所用酯為2-氯丙酸乙酯。白色固體，產(chǎn)率:68.5%， 熔點(diǎn)：111.5-112°C。
[0148]
1234 化合物93波譜數(shù)據(jù)：1!1匪1?(4001!^，(16-0150)38.58((1，1 = 8.5取，1!1，？71-!1)， 8.10(d,J = 7. lHz,2H,Naph-H) ,7.69(t,J = 8.2Hz,lH,Naph-H) ,7.59(t,J = 8.2Hz,lH, Naph-H) ,7.50(t,J = 8.3Hz,lH,Naph-H) ,7.45(dd,J = 7.5,3.1Hz,lH,Pyr-H),7.32-7.29 (m,lH,Pyr-H),7.03(t,J=7.4Hz,lH,Naph-H),4.75-4.66(m,lH,CH),4.18-4.06(m,2H, CH 2), 2.59-2.53(m, 1H, CH), 1.55(t J = 7.2Hz,3H,CH3), 1.18-1.10(m,5H,CH2+CH3), 0.91-0.82(m，2H，CH2) .13C 匪R(100MHz，d6-DMS0)Sl71.36,153.97,150.73,143.52,142.60, 135.40,134.15,130.07,128.34,127.93,127.61,127.40,125.96,125.46,123.26,122.98， 119.21,61.80,43.54,18.18,14.32,13.42,7.75,7.47.C24H23N3〇2S(417.15)〇 2 實(shí)施例23.化合物Q4的制備 3 操作同實(shí)施例20,所不同的是，所用酯為2-溴-2-甲基丙酸乙酯。白色固體，產(chǎn)率： 4 73.6%，熔點(diǎn)：117·5-118Γ。
[0152；
[0153] 化合物94波譜數(shù)據(jù)：1!1匪1?(4001!^，(16-0150)38.58((1，1 = 8.5取，1!1，？71-!1)， 8.11-8.07(m,2H,Naph-H),7.71-7.67(m,lH,Naph-H),7.56(d,J=7.6Hz,lH,Naph-H),7.51 (tJ = 8.1Hz,lH,Pyr-H),7.45(d,J = 7.6Hz,lH,Naph-H),7.30(ddJ = 8.0,4.8Hz,lH,Pyr-H),6.98(d,J=8.3Hz,lH,Naph-H),4.14-4.06(m,2H,CH2),2.60-2.53(m,lH,CH),1.70(s, 3H, CH3), 1.63(s, 3H, CH3), 1.19-1.14(m, 2H, CH2),1.10( tJ = 7.1Hz,3H,CH3), 0.93-0.81 (m,2H,CH2) · 13C NMR(100MHz，d6-DMS0)δ172·85，153·34，150·20，143·69，142·40，135·45， 134.12,130.18,128.61,127.83,127.58,127.34,126.09,125.44,123.27,122.94,119.20， 61·71，53·07，26·80，26·79，14·30，13·42，7·78，7·41·C25H25N 3〇2S(431·17)。
[0154] 實(shí)施例24.化合物Q5的制備
[0155] 操作同實(shí)施例6，所不同的是此實(shí)施例被水解的是Q1。白色固體，產(chǎn)率:94.2%，熔 點(diǎn)：202-204°C。
[0156]
1234 化合物Q5波譜數(shù)據(jù)：4 NMR(400MHz，d6-DMS0) δ 12 · 99 (s，1H，0H)，8 · 59 (d，J = 8.5Hz,lH,Pyr-H) ,8.11-8.08(d,J = 13.0Hz,2H,Naph-H) ,7.70(ddd,J = 8.3,6.9,1.0Hz, lH,Naph-H),7.61(d ,J = 7.6Hz,lH,Naph-H),7.53-7.49(m,lH,Pyr-H) ,7.46(d ,J = 7.6Hz , lH,Naph-H),7.30(dd,J = 7.9,4.9Hz,lH,Pyr-H),7.07(d,J = 8.3Hz,lH,Naph-H) ,4.18(s, 2H,CH2) ,2.61-2.54(m,lH,CH) ,1.19-1.14(m,2H,CH2) ,0.93-0.83(d ,J = 42.1Hz , 2H, CH2) ?13C 匪R(100MHz，d6-DMS0)Sl69.79，155.24，151.01，143.24，142.54，135.42，134.19, 130.09,128.43,127.84,127.56,127.37,125.75,125.44,123.30,123.19,119.07,33.90, 13 · 45，7 · 75，7 · 46 · C2iHi7N3〇2S(375 · 10)。 2 實(shí)施例25.化合物Q6的制備 3 操作同實(shí)施例6，所不同的是此實(shí)施例被水解的是Q2。白色固體，產(chǎn)率:90.9 %，熔 4 點(diǎn)：103-105 °C。
[0160]
[0161 ]化合物Q6波譜數(shù)據(jù)：4 匪R(400MHz，d6-DMS0) δ8 · 57 (d，J = 8 · 5Hz，1H，Pyr-H)， 8.12-8.07(m，2H，Naph-H)，7.68(t，J = 8.1Hz，lH，Naph-H)，7.60(d，J = 7.6Hz，lH，Naph-H)， 7.50(t ,J = 7.9Hz,lH,Pyr-H),7.44(d ,J = 7.6Hz,lH,Naph-H),7.30(dd ,J = 8.0,4.9Hz,lH, Pyr-H),7.04(d,J=8.4Hz,lH,Naph-H),4.05-4.00(m,2H,CH2),2.59-2.54(m,lH,CH),2.32 (t,J = 7.3Hz,2H,CH2), 1.99-1.92(m,2H,CH2), 1.18-1.14(m,2H,CH2), 0.91-0.81(m,2H, CH2) · 13C NMR(100MHz,d6-DMS0)Sl74·24,155·77,150·90,143·11,142·40,135·43,134·16， 130.14,128.59,127.84,127.64,127.32,125.59,125.44,123.31,123.07,119.03,32.80， 30 · 72，24· 74，13 · 43，7 · 74，7 · 43 · C23H2iN3〇2S(403 · 14)。
[0162] 實(shí)施例26.化合物Q7的制備
[0163] 操作同實(shí)施例6，所不同的是此實(shí)施例被水解的是Q3。白色固體，產(chǎn)率:93.3%，恪 點(diǎn)：122-128°C。
[0164]
123 化合物 Q7 波譜數(shù)據(jù)：4 NMR( 400MHz，d6-DMS0 )Sl3.18(s，lH，0H)，8.58(d，J = 8.5Hz，lH，Naph-H)，8.14-8.09(m，2H，Naph-H)，7.69(t，J=7.7Hz，lH，Naph-H)，7.61(dd，J =7.6,4.3Hz,lH,Pyr-H),7.53-7.49(m,lH,Naph-H),7.46(dd,J=7.6,2.4Hz,lH,Pyr-H), 7.31(ddd,J = 8.0,4.9,0.6Hz,lH,Naph-H) ,7.05(d,J = 8.4Hz,lH,Pyr-H) ,4.69(qd,J = 7.2,3.1Hz,lH,CH),2.60-2.55(m,lH,CH),1.59(dd,J=17.5,7.2Hz,3H,CH3) ,1.18-1.14 (m，2H，CH2)，0.92-0.83(m，2H，CH2) .13C 匪R(100MHz，d6-DMS0)Sl72.82，154.44，150.78， 143.41,142.52,135.45,134.15,130.09,128.42,127.92,127.59,127.37,125.89,125.46， 123.32,123.04,119.14,44.33,18.84,13.46,7.70,7.47.C22Hi9N 3〇2S(389.12)。 2 實(shí)施例27.化合物Q8的制備 3 操作同實(shí)施例6，所不同的是此實(shí)施例被水解的是Q4。白色固體，產(chǎn)率:93.9%，恪 點(diǎn)：171-175°C。
[0168]
[0169] 化合物98波譜數(shù)據(jù)：1!1匪1?(4001!^，(16-0150)38.57((1，1 = 8.5取，1!1，？71-!1)， 8.11(d，J = 1.0Hz，lH，Naph-H)，8.10(s，lH，Naph-H)，7.68(t，J = 8.2Hz，lH，Pyr-H) ,7.55 (d，J = 7.6Hz，lH，Naph-H)，7.50(t，J = 7.6Hz，lH，Naph-H)，7.44(d，J = 7.6Hz，lH，Naph-H)， 7.32-7.29(m,lH,Pyr-H),6.99(d,J=8.3Hz,lH,Naph-H),2.59-2.53(m,lH,CH),1.68(s, 6H，2XCH 3) ,1.18-1.14(m，2H，CH2)，0.93-0.81(m，2H，CH2) .13C 匪R(100MHz，d6-DMS0)S 174.47,153.56,150.20,143.68,142.29,135.48,134.10,130.26,128.76,127.82,127.61， 127.29,126.12,125.41,123.28,123.00,119.16,53.64,26.80,13.43,7.77， 7.38.C23H2iN 3〇2S(403.14)〇
[0170] 實(shí)施例28.中間體1-(4-環(huán)丙基-1-萘基)-2-巰基-1H-咪唑[4,5-c]吡啶（21)的合 成
[0171 ]將4-溴-1-萘胺（10) (20 · 0g，90mmol)、環(huán)丙基硼酸（lO.Og，116mmol)、磷酸鉀 (64.(^，30〇1111]1〇1)與四三苯基膦鈀（7.(^，61]11]1〇1)加入到10〇1111^甲苯與41111^水的混合溶劑中， 在氮?dú)獗Ｗo(hù)下于l〇〇°C反應(yīng)12h(TLC檢測(cè)反應(yīng)完畢）。反應(yīng)完畢，冷卻，向反應(yīng)液中加入100mL 的水溶液，用乙酸乙酯萃取三次后加入硫酸鈉干燥。過(guò)濾，經(jīng)減壓蒸餾得到13.8g中間體4-環(huán)丙基-1-萘胺（11)，收率83 · 6 %。波譜數(shù)據(jù):4 NMR(400MHz，d6-DMS0) δ8 · 25 (d，J = 7 · 9Hz， lH，Naph-H)，8.07(d，J = 8.2Hz，lH，Naph-H)，7.49(ddd，J = 8.2,6.8,1 ·1Ηz，lH，Naph-H)， 7.39(ddd，J = 8.1,6.8,1.2Hz，lH，Naph-H)，7.00(d，J = 7.6Hz，lH，Naph-H)，6.59(d，J = 7.7Hz，lH，Naph-H)，5.54(s，2H，NH2),2.17-2.10(m，lH，CH),0.94-0.90(m，2H，CH2) ,0.57-0.53(m,2H,CH2).ESI-MS:m/z 184.2[M+H] + .Ci3Hi3N(Exact Mass: 183.10).
[0172] 將4-氯-3-硝基吡啶（12) (ig，6 · 33mmol)、4-環(huán)丙基-1-萘胺（11) (1 · 4g，7 · 6mmol) 與碳酸氫鈉（1.68，18.9臟〇1)溶于501^乙醇溶液中，60°(：回流1011(11(：檢測(cè)反應(yīng)完畢）。反應(yīng) 完畢，冷卻，向殘留物中加入30mL二氯甲烷，飽和氯化鈉水溶液洗滌（3 X lOmL)，分取有機(jī) 層，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，產(chǎn)物快速柱層析得到黃色的中間體N-(4-環(huán)丙基-1-萘基)-3-硝 基-4-胺（15)。收率69 · 8 %。熔點(diǎn)：116-118°C。波譜數(shù)據(jù)：4 匪R(400MHz，d6-DMS0) δ 10 · 06 (s,lH,NH),9.14(s,lH,Pyr-H),8.51(d,J = 8.3Hz,lH,Pyr-H),8.08(dJ = 6.1Hz,lH,Naph-H),7.91(d,J=8.1Hz,lH,Pyr-H),7.69-7.65(m,lH,Naph-H),7.59-7.55(m,lH,Naph-H), 7.45(dJ = 7.6Hz,lH,Naph-H),7.36(d,J = 7.6Hz,lH,Naph-H),6.29(s,lH,Naph-H),2.50-2.45(m,lH,CH),1.14-1.09(m,2H,CH 2),0.81-0.77(m,2H,CH2). 13C NMR(100MHz,d6-DMS0)5 153.31,148.80,148.56,139.84,134.39,132.24,130.39,130.16,127.21,127.14,125.51, 125.35,123.71,123.65,110.49,13.31,7.35(2X0 ,ESI-MS:m/z 306.4[M+H] +.C18H15N3O2 (Exact Mass:305.12).
[0173] 將中間體15(lg，3.28mm〇l)溶于30mL乙醇中，鈀炭(O.lg)加入溶液中，氫氣置換三 次后，室溫下攪拌過(guò)夜(TLC檢測(cè)反應(yīng)完畢）。停止反應(yīng)，過(guò)濾，減壓蒸餾后乙酸乙酯重結(jié)晶得 白色的中間體N4-(4-環(huán)丙基-1-萘基)吡啶-3,4-二胺（18)。收率76.2%。熔點(diǎn)：192-193°(：。
[0174] 波譜數(shù)據(jù):ESI_MS:m/z 276.4[M+H]+.Ci8Hi7N3(Exact Mass:275.14).
[0175] 將中間體18(0.18,0.36111111〇1)、乙基黃原酸鉀（0.078,0.43111111〇1)以及碳酸氫鈉 (0.007g，0.0828mmo 1)溶解到水(2mL)和乙醇（1 OmL)的混合溶液中，回流5h (TLC檢測(cè)反應(yīng)完 畢）。反應(yīng)完畢，冷卻，向反應(yīng)后的溶液中加入5mL水和2mL的2M氫氧化鈉溶液后生成沉淀，過(guò) 濾，用2M鹽酸溶液將濾液PH調(diào)至7,產(chǎn)生沉淀，過(guò)濾得白色的中間體1-(4-環(huán)丙基-1-萘基)-2-巰基-1H-咪唑[4，5-c]吡啶（21)。收率79 · 8 %。熔點(diǎn)：199 · 5-201°C。波譜數(shù)據(jù)：4匪R (400MHz, d6-DMS0)58.89(s,lH,Pyr-H), 8.59(d,J = 8.5Hz,lH,Pyr-H) ,8.42(d ,J = 6.3Hz , lH,Naph-H) ,7.71(t,J = 8.0Hz,lH,Naph-H) ,7.63(d,J = 7.6Hz,lH,Naph-H),7.54(t,J = 7.4Hz,lH,Naph-H),7.48(d ,J = 7.6Hz,lH,Naph-H),7.42(d ,J = 8.4Hz,lH,Pyr-H),7.05(d, J=6.3Hz,lH,Naph-H),2.60-2.54(m,lH,CH),1.18-1.15(m,2H,CH2),0.89-0.86(m,2H, CH 2).13C NMR(100MHz,d6-DMS0)5l75.26,145.09,142.71,137.55,134.27,130.90,129.35, 128.53,127.83,127.78,127.40,125.55,123.97,123.42,123.33,106.44,13.43,7.77, 7.62.ESI-MS:m/z 318.2[M+H] + .Ci8Hi7N3(Exact Mass:317.10).
[0176] 實(shí)施例29.化合物PI的制備
[0177] 操作同實(shí)施例2,所不同的是此實(shí)施例中的中間體為21。白色固體，產(chǎn)率:76.1%， 熔點(diǎn)：117_120°C。
[0178]
123 化合物P1 波譜數(shù)據(jù)：4 NMR(400MHz，d6-DMS0)S8.97(s，lH,Pyr-H)，8·61 (d，J = 8.5Hz,lH,Pyr-H),8.22(d ,J = 5.5Hz,lH,Naph-H),7.72(t ,J = 7.7Hz,lH,Naph-H),7.66(d, J = 7.6Hz,lH,Naph-H) ,7.55(t,J = 7.6Hz,lH,Naph-H) ,7.48(d,J = 7.6Hz,lH,Naph-H), 7.05(d ,J = 8.2Hz,lH,Pyr-H),6.90(dd ,J = 5.5,0.9Hz,lH,Naph-H),4.24(d ,J=1.9Hz,2H, CH2),4.13(q ,J = 7.0Hz,2H, CH2), 2.62-2.55(m,lH,CH), 1.20-1.15(m,5H,CH2+CH3), 0.90-0.87(m，2H，CH2) .13C 匪R(100MHz，d6-DMS0)Sl68.47，155.42，143.09，143.06，142.61, 140.54,140.33,134.30,129.40,128.23,128.05,127.65,127.17,125.70,123.39,122.60, 105.61,61.79,34.06,14.46,13.43,7.77,7.71.ESI-MS:m/z 404.3[M+H] +. C23H21N3O2S (403.14)。 2 實(shí)施例30.化合物P2的制備 3 操作同實(shí)施例29,所不同的是，所用酯為4-溴丁酸乙酯。油狀物，產(chǎn)率:69.6%。
[0182]
[0183] 化合物P2波譜數(shù)據(jù)：4 NMR(400MHz，d6-DMS0) δ8 · 98 (s，1H，Pyr-H)，8 · 59(d，J = 8.5Hz,lH,Pyr-H),8.21(d ,J = 5.5Hz,lH,Naph-H),7.70(t ,J = 7.7Hz,lH,Naph-H),7.65(d, J = 7.6Hz,lH,Naph-H) ,7.52(t,J = 7.7Hz,lH,Naph-H) ,7.45(d,J = 7.6Hz,lH,Naph-H), 7.01(d ,J = 8.3Hz,lH,Pyr-H),6.86(d ,J = 6.3Hz,lH,Naph-H),4.02(q ,J = 7.1Hz,2H,CH2), 3.34(t,J = 7.1Hz,2H,CH2) ,2.60-2.53(m,lH,CH),2.38(t,J = 7.3Hz,2H,CH2) ,1.98(p,J = 7.2Hz，2H，CH2) ,1.18-l.ll(m，5H，CH2+CH3)，0.89-0.86(m，2H，CH2) .13C 匪R(101MHz，d6-DMS0)5172.67,156.16,143.04,142.84,142.45,140.75,140.18,134.27,129.49,128.32, 128.17,127.56,127.23,125.67,123.38,122.57,105.50,60.35,32.59,31.21,24.68, 14.50，13.40,7.75,7.66.ESI-MS:m/z 433.0[M+H] + .C25H25N3〇2S(431.17)。
[0184] 實(shí)施例31.化合物P3的制備
[0185] 操作同實(shí)施例29,所不同的是，所用酯為2-氯丙酸乙酯。油狀物，產(chǎn)率:68.5%。
[0186]
1234 化合物P3波譜數(shù)據(jù)：4 NMR(400MHz，d6-DMS0) δ8 · 99 (s，1H，Pyr-H)，8 · 61 (d，J = 8.5Hz,lH,Pyr-H),8.23(d ,J = 6.4Hz,lH,Naph-H),7.72(t ,J = 8.0Hz,lH,Pyr-H),7.66(t ,J = 7.9Hz,lH,Naph-H) ,7.58-7.52(m,lH, Naph-H) ,7.47(dd,J = 7.5,2.6Hz,lH, Naph-H), 7.02( t,J = 7.7Hz,lH,Naph-H) ,6.91 (ddd ,J = 5.5,2.6,0.9Hz , lH,Naph-H) ,4.74-4.66(m, lH,CH),4.17-4.07(m,2H,CH2),2.61-2.55(m,lH,CH),1.56(t,J=7.2Hz,3H,CH3),1.18-1.10(m,5H,CH2+CH3),0.90-0.87(m,2H,CH 2). 13C NMR(100MHz ,d6-DMS0)5171.26,154.47, 143.05,142.81,142.68,140.60,140.45,134.26,129.42,128.30,128.05,127.64,127.18, 125.70,123.37,122.50,105.70,61.87,44.31,18.37,18.19,14.37,13.42,7.79.ESI-MS: m/z 418 · 0 [M+H] + · C24H23N3O2S(417 · 15)。 2 實(shí)施例32.化合物P4的制備 3 操作同實(shí)施例29,所不同的是，所用酯為2-溴-2-甲基丙酸乙酯。白色固體，產(chǎn)率： 4 71.4%，熔點(diǎn)：140-142°C。
[0190]
[0191 ]化合物P4波譜數(shù)據(jù)：4 NMR(400MHz，d6-DMS0) δ8 · 97 (s，1H，Pyr-H)，8 · 60 (d，J = 8.5Hz,lH,Pyr-H),8.22(d ,J = 5.5Hz,lH,Naph-H),7.71(t ,J = 8.2Hz,lH,Naph-H),7.62(d, J = 7.6Hz,lH,Naph-H) ,7.54(t,J = 8.0Hz,lH,Naph-H) ,7.46(d,J = 7.6Hz,lH,Naph-H), 6.97(d,J = 8.3Hz,lH,Pyr-H) ,6.87(d,J = 6.3Hz,lH,Naph-H) ,4.15-4.07(m,2H,CH2), 2.6卜2.54(m，lH，CH)，1.70(s，3H，CH3)，1.63(s，3H，CH 3) ,1.20-1.15(m，2H，CH2)，l.ll(t，J =7.1Hz，3H，CH3)，0 ·90-0·86(ι?，2H，CH2) .13C 匪R(100MHz，d6-DMS0)Sl72.77,153.59， 142.87,142.72,142.18,140.72,140.67,134.23,129.52,128.32,128.20,127.59,127.19， 125.68,123.35,122.44,105.73,61.76,53.39,26.73,14.29,13.40,7.73.ESI-MS:m/z 432.2[M+H] + .C25H25N3〇2S(431.17)〇
[0192] 實(shí)施例33.化合物P5的制備
[0193] 操作同實(shí)施例6，所不同的是此實(shí)施例中被水解的是PI。白色固體，產(chǎn)率:95.1 %， 熔點(diǎn)：164.8-167.5°C。
[0194]
1234 化合物P5波譜數(shù)據(jù)：4 NMR(400MHz，d6-DMS0) δ8 · 98 (s，1H，Pyr-H)，8 · 61 (d，J = 8.5Hz,lH,Pyr-H),8.22(d ,J = 5.4Hz,lH,Naph-H),7.72(t ,J = 7.7Hz,lH,Naph-H),7.66(d, J = 7.6Hz,lH,Naph-H) ,7.54(t,J = 7.5Hz,lH,Naph-H) ,7.48(d,J = 7.6Hz,lH,Naph-H), 7.06(d, J = 8.4Hz，1H,Pyr-H)，6.89(d，J = 5.4Hz，lH,Naph-H) ,4.18(s，2H，CH2) ,2.62-2.55 (m，1H，CH)，1·20-1·15(m，2H，CH2)，0·9卜0·87(m，2H，CH2) · 13C NMR(100MHz，d6-DMS0) δ 169.64，155.94，143.09，142.97，142.48，140.63，140.21，134.30，129.43，128.20，128.17， 127.61,127.16,125.67,123.40,122.68,105.57,34.99,13.44,7.78,7.66.C21H17N3O2S (375.10)〇 2 實(shí)施例34.化合物P6的制備 3 操作同實(shí)施例6,所不同的是此實(shí)施例中被水解的是P2。白色固體，產(chǎn)率:94.2%， 4 熔點(diǎn):213-214°C。
[0198]
[0199] 化甘柳Ptj彼堵數(shù)據(jù)：M NMR(400MHz，d6-DMS0) δ9 · 50 (s，1H，Pyr-H)，8 · 63 (d，J = 8.5Hz,lH,Pyr-H),8.50(d,J = 6.5Hz,lH,Naph-H),7.79(dJ = 7.6Hz,lH,Naph-H),7.78-7.73(m,lH,Naph-H),7.59-7.55(m,lH,Naph-H),7.49(dd,J=14.4,7.0Hz,2H,Naph-H), 7.19(d,J = 8.4Hz,lH,Pyr-H) ,3.41( td,J = 7.0,1.8Hz,2H,CH2) ,2.64-2.57(m,lH,CH), 2.34(t,J = 7.3Hz,2H,CH2) ,2.00(p,J = 7.1Hz,2H,CH2), 1.21-1.17(m,2H,CH2) ,0.92-0.88 (m,2H,CH2) · 13C NMR(100MHz，d6-DMS0)δ174·11，163·01，147·68，143·84，140·84，134·97， 134.28,132.54,129.01,128.54,127.83,127.48,126.90,125.78,123.36,122.46,107.90， 32.78,31.68,24.45,13·45,7·90,7·84·ESI-MS:m/z 276.4[M+H] + .C23H2iN3〇2S(403.14)。
[0200] 實(shí)施例35.化合物P7的制備
[0201 ]操作同實(shí)施例6，所不同的是此實(shí)施例中被水解的是P3。白色固體，產(chǎn)率:92.3%， 熔點(diǎn)：160.5-163.5°C。
[0202]
123 化合物P7波譜數(shù)據(jù)：4 NMR(400MHz，d6-DMS0)S9.14(s，lH,Pyr-H)，8·62(d，J = 8.5Hz,lH,Pyr-H),8.30(d,J=5.7Hz,lH,Naph-H),7.75-7.67(m,2H,Naph-H),7.57-7.53 (m,lH,Naph-H),7.48(d ,J = 7.6Hz,lH,Pyr-H),7.06(t ,J = 6.4Hz,2H,Naph-H),4.68(d ,J = 25.1Hz,lH,CH),2.59(d ,J = 27.6Hz,lH,CH),1.60(dd ,J=16.0,7.2Hz,3H,CH3),1.18(d ,J = 17.7Hz，2H，CH2)，0.89(d，J=14.1Hz，2H，CH2) .13C 匪R(100MHz，d6-DMS0)Sl72.60, 156.50,143.95,143.24,140.81,140.68,138.61,134.27,129.33,128.35,127.78,127.68, 127.27,125.72,123.38,122.51,106.27,45.10,18.78,13.44,7.83,7.69.ESI-MS:m/z 389 · 8[M+H] + · C22H19N3O2S(389 · 12)。 2 實(shí)施例36.化合物P8的制備 3 操作同實(shí)施例6，所不同的是此實(shí)施例中被水解的是P4。白色固體，產(chǎn)率:94.0%， 熔點(diǎn)：227-229°C。
[0206]
[0207] 化合物P8波譜數(shù)據(jù)：C23H21N302S(403.14)。
[0208] 實(shí)施例37.中間體1-(4-環(huán)丙基-1-萘基)-2-巰基-1H-咪唑[4,5-c]吡啶（22)的合 成
[0209] 中間體4-環(huán)丙基-1-萘胺(11)的制備見(jiàn)實(shí)施例28。
[0210] 將醋酸鈀（0.0078,0.0315111111〇1)和4,5-雙（二苯基膦）-9,9-二甲基氧雜蒽 (0.036g，0.063mmol)溶于2mL二氧六環(huán)中，室溫下攪拌15分鐘，同時(shí)將3-氯-2-硝基吡啶 (13)(0.1g，0.63mmol)、4_環(huán)丙基-1-萘胺（ll)(0.13g，0.76mmol)與碳酸銫（0 · 41g， 1.26mmol)溶于10mL二氧六環(huán)中，將上述兩溶液混合，氮?dú)獗Ｗo(hù)下90°C回流12h(TLC檢測(cè)反 應(yīng)完畢）。反應(yīng)完畢，冷卻，向殘留物中加入30mL二氯甲烷，飽和氯化鈉水溶液洗滌（3 X 10mL)，分取有機(jī)層，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，產(chǎn)物快速柱層析得到黃色的中間體N-(4-環(huán)丙 基-1-萘基)-2-硝基-3-胺（16)。收率60.6%。熔點(diǎn)：76-79°C。波譜數(shù)據(jù): 1!1匪1?(4001抱，(16-DMS0)59.45(s,1H,NH) ,8.50(d ,J = 8.4Hz , lH,Pyr-H) ,7.95(d ,J = 8.4Hz , lH,Pyr-H), 7.90 (d ,J = 5.2Hz,lH,Naph-H),7.66(t ,J = 7.6Hz,lH,Naph-H),7.56(t ,J = 8.0Hz,lH,Pyr-H), 7.45-7.40(m,2H,Naph-H),7.34(d ,J = 7.6Hz,lH,Naph-H),7.00(d ,J = 8.6Hz,lH,Naph-H), 2 · 48-2.43(m，lH，CH) ,1.12-1.08(m，2H，CH2) ,0 ·80-0·76(ι?，2H，CH2) .13C 匪 R(100MHz, CDC13)5141.23,140.65,139.67,136.96,134.75,131.81,130.18,129.98,126.94,126.76, 126.05,125.37,123.87,123.83,122.74,13.35,6.67.ESI-MS:m/z 306.4[M+H]+.Ci8Hi5N3〇2 (Exact Mass:305.12).
[0211] 將中間體16(0.2g，0.66mmol)溶于20mL乙醇中，鈀炭（0.02g)加入溶液中，氫氣置 換三次后，室溫下攪拌過(guò)夜(TLC檢測(cè)反應(yīng)完畢）。停止反應(yīng)，過(guò)濾，減壓蒸餾后乙酸乙酯重結(jié) 晶得黃色的中間體N3-(4-環(huán)丙基-1-萘基）吡啶-2，3_二胺（19)。收率73.2%。熔點(diǎn)：143.5-144Γ。波譜數(shù)據(jù)：ESI-MS:m/z 276.1 [M+H] + .Ci8Hi7N3(Exact Mass:275.14).
[0212]將中間體 19(0.1g，0.36mmol)、l，r-硫代羰基二咪唑（0.1g，0.58mmol)以及三乙 胺(0.08mL)溶于30mL四氫呋喃中，60°C回流5h(TLC檢測(cè)反應(yīng)完畢）。反應(yīng)完畢，冷卻，減壓蒸 餾除去溶劑，向殘留物中加入30mL二氯甲烷，飽和氯化鈉水溶液洗滌(3 XIOmL)，分取有機(jī) 層，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，產(chǎn)物快速柱層析得到黃色的中間體1-(4-環(huán)丙基-1-萘基)-2-巰 基-1心咪唑[4,5-13]吡啶（22)。收率70.9%。熔點(diǎn) ：246-247°(：。波譜數(shù)據(jù)：1!1匪1?(4001取， d6-DMS0)5l3.71(s,lH,SH) ,8.56(d,J = 8.5Hz,lH,Naph-H),8.21 (dd,J = 5.0,1.3Hz, 1H, Pyr-H),7.69-7.65(m,lH,Naph-H),7.56(d,J=7.6Hz,lH,Naph-H),7.52-7.48(m,lH,Naph-H) ,7.44(d, J = 7.6Hz, lH,Naph-H) ,7.27(d,J = 8.3Hz,lH,Naph-H) ,7.07(dd,J = 7.9, 5.0Hz, lH,Pyr-H) ,6.91 (dd ,J = 7.9,1.3Hz , lH,Pyr-H), 2.57-2.53(m, 1H, CH), 1.19-1.11 (m，2H，CH2)，0.89-0.82(m，2H，CH2) .13C 匪R(100MHz，d6-DMS0)Sl72.02，146.05，143.67， 141.79,134.32,129.86,129.73,128.57,127.74,127.55,127.14,125.46,123.49,123.47， 118.87,116.71,13.40,7.67,7.45.ESI-MS:m/z 318.4[M+H]+. CisHitNs (Exact Mass: 317.10).
[0213]實(shí)施例38.化合物T1的制備
[0214] 操作同實(shí)施例2，所不同的是，此實(shí)施例中的中間體為22。油狀物，產(chǎn)率:77.6%。
[0215]
[0216]
[0217]化合物T1 波譜數(shù)據(jù):ESI-MS:m/z 404.1[M+H]'C23H2iN3〇2S(403.14)。
[0218]實(shí)施例39.化合物T2的制備
[0219]操作同實(shí)施例38,所不同的是，所用鹵代烷為4-溴丁酸乙酯。油狀物，產(chǎn)率： 71.1%。
[0220]
[0221 ]化合物Τ2波譜數(shù)據(jù):ESI-MS :m/z 432 · 4[Μ+Η] + · C25H25N3〇2S(431 · 17)。
[0222]實(shí)施例40.化合物T3的制備
[0223]操作同實(shí)施例38,所不同的是，所用鹵代烷為2-氯丙酸乙酯。油狀物，產(chǎn)率： 69.4%.
[0224；
1234 化合物Τ3波譜數(shù)據(jù):ESI-MS:m/z 418 · 4[Μ+Η]+ ·C24H23N3〇2S(417 · 15)。 2 實(shí)施例41.化合物T4的制備 3 操作同實(shí)施例38,所不同的是，所用鹵代烷為2-溴-2-甲基丙酸乙酯。油狀物，產(chǎn) 4 率:74.8%〇
[0228]
[0229] 化合物 T4 波譜數(shù)據(jù):ESI -MS: m/z 431 · 9 [M+H] + · C25H25N3O2S (431 · 17)。
[0230] 實(shí)施例42.化合物T5的制備
[0231] 操作同實(shí)施例6,所不同的是，此實(shí)例中被水解的化合物為Τ1。白色固體，產(chǎn)率： 93.3%，熔點(diǎn)：151.5-153°C。
[0232]
[0233] 化合物了5波譜數(shù)據(jù)：1!1匪1?(4001!^，(16-0150)38.60((1，1 = 8.5取，1!1，？71-!1)， 8.38(dd,J = 4.8,1.4Hz,lH,Pyr-H) ,7.73-7.69(m,lH,Naph-H) ,7.65(d,J = 7.6Hz,lH, Naph-H),7.53(t ,J = 7.6Hz,lH,Naph-H),7.47(d ,J = 7.6Hz,lH,Naph-H),7.23(dd ,J = 8.0, 1,4Hz,lH,Pyr-H),7.12-7.07(m,2H,Naph-H),4.13(s,2H,CH2),2.61-2.54(m,lH,CH), 1.19-1.14(m,2H,CH2),0.90-0.87(m,2H,CH2).13C NMR(100MHz,d6-DMS0)5l69.65,157.69, 155.98,144.08,142.73,134.30,130.97,129.60,128.60,128.12,127.54,127.24,125.64, 123.44,122.83,118.17,117.52,36.32,13.44,7.76,7.59.ESI-MS:m/z 376.1[M+H]+ .C2iHi7N3〇2S(375.10)〇
[0234] 實(shí)施例43.化合物T6的制備
[0235] 操作同實(shí)施例6,所不同的是，此實(shí)例中被水解的化合物為T2。白色固體，產(chǎn)率： 94.5%，熔點(diǎn)：94-97°C。
[0236]
化合物T6波譜數(shù)據(jù)：4 NMR(400MHz，d6-DMS0)δ8 · 58(d，J = 8 · 5Hz，1H，Naph-H)， 8.38(dd ,J = 4.7,1.3Hz,lH,Pyr-H),7.69(t ,J = 7.5Hz,lH,Naph-H),7.64(d ,J = 7.6Hz,lH, Naph-H),7.51(t ,J = 7.5Hz,lH,Naph-H),7.44(d ,J = 7.6Hz,lH,Naph-H),7.20(dd ,J = 7.9, 1.3Hz,lH,Pyr-H) ,7.10(dd,J = 7.9,4.8Hz,lH,Pyr-H) ,7.04(d,J = 8.3Hz,lH,Naph-H), 4.08(s,2H,CH2),2.59-2.54(m,lH,CH),2.20(t ,J = 7.2Hz,2H,CH2),1.95-1.88(m,2H,CH2), 1.18-1.13(m,2H,CH2),0.88-0.85(m,2H,CH 2).13C NMR(101MHz,d6-DMS0)5l57.63,156.06, 144.09,142.64,134.26,130.97,129.62,128.64,128.13,127.50,127.29,125.63,123.40， 122.69,118.16,117.48,34.41，31.68,25.38,13.40,7.72,7.63.C23H2iN3〇2S(403.14)。
[0238] 實(shí)施例44.化合物T7的制備
[0239] 操作同實(shí)施例6,所不同的是，此實(shí)例中被水解的化合物為Τ3。白色固體，產(chǎn)率： 93.9%，熔點(diǎn)：156-158°C。
[0240]
[0241] 化合物T7波譜數(shù)據(jù)：4 NMR(400MHz，d6-DMS0)δ8 · 60(d，J = 8 · 5Hz，1H，Naph-H)， 8.39(d ,J = 4.5Hz,lH,Pyr-H),7.70(t ,J = 7.7Hz,lH,Naph-H),7.64(d ,J = 7.6Hz,lH,Naph-H) ,7.55-7.50(m,lH,Naph-H),7.46(d,J = 7.6Hz,lH,Naph-H),7.22(dd,J = 7.9,1.4Hz,lH, Pyr-H),7.11(dd,J = 7.9,4.8Hz,lH,Pyr-H) ,7.04(dd,J = 8.2,4.4Hz,lH,Naph-H) ,4.59-4.54(m,lH,CH),2.60-2.54(m,lH,CH),1.64-1.57(m,3H,CH3),1.16(d,J=8.8Hz,2H,CH2), 0·88(s，2H,CH 2) .13C 匪R(100MHz,d6-DMS0)Sl72.95,157.42,156.09,144.12,142.66, 134.28,130.68,129.61,128.68,128.12,127.51,127.30,125.64,123.45,122.69,118.19, 117.53,47.44,19.88,13.44,7.78,7.52.ESI-MS:m/z 390.l[M+H] + .C22Hi9N3〇2S(389.12)。
[0242] 實(shí)施例45.化合物T8的制備
[0243] 操作同實(shí)施例6,所不同的是，此實(shí)例中被水解的化合物為T4。白色固體，產(chǎn)率： 90.9%，熔點(diǎn)：160-165°C。
[0244]
1234 化合物T8波譜數(shù)據(jù)：4 匪R(400MHz，d6-DMS0)δ8 · 59(d，J = 8 · 5Hz，1H，Naph-H)， 8.42(dd ,J = 4.7,1.4Hz,lH,Pyr-H),7.71(t ,J = 7.6Hz,lH,Naph-H),7.62(d ,J = 7.6Hz,lH, Naph-H),7.53(t ,J = 7.6Hz,lH,Naph-H),7.45(d ,J = 7.6Hz,lH,Naph-H),7.23(dd ,J = 8.0, 1.4Hz,lH,Pyr-H) ,7.13(dd,J = 8.0,4.8Hz,lH,Pyr-H) ,7.00(d,J = 8.4Hz,lH,Naph-H), 2.60-2.54(m,lH,CH) ,1.70(s,6H,2XCH3) ,1.17(dd,J = 8.4,1.8Hz,2H,CH2) ,0.88(q,J = 5·6Hz，2H，CH2) · 13C 匪R(100MHz，d6-DMS0)δ 174·39，155·87，155·11，144·48，142·65, 134.21,130.18,129.70,128.69,128.15,127.53,127.30,125.63,123.37,122.58,118.58， 117·96,53·95,26·75,13.40,7.72,7.68.ESI-MS:m/z 404.3[M+H] + .C23H2iN3〇2S(403.14)。 2 實(shí)施例46.目標(biāo)化合物的體內(nèi)抗痛風(fēng)活性試驗(yàn)(分兩個(gè)批次） 3 測(cè)試材料和方法 4 (1)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物:雄性昆明小鼠，由山東大學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心提供。
[0249] (2)樣品處理:待測(cè)化合物臨用前用乙醇和CMC-Na配成適當(dāng)?shù)臐舛取?br>[0250] (3)造模藥物:黃嘌呤、氧嗪酸鉀。
[0251] (4)陽(yáng)性對(duì)照藥:苯溴馬隆、RDEA594。其中，RDEA594是一種新近上市的用于治療痛 風(fēng)的增加尿酸排泄口服藥。
[0252] (5)測(cè)試方法:每組灌胃口服藥物0.2mL并開(kāi)始計(jì)時(shí)，3小時(shí)灌胃黃嘌呤0.2mL，隨即 腹腔注射氧嗪酸鉀〇. 2mL，在給藥后6小時(shí)摘眼球取血，30度凝血后離心得血清。免疫法分析 血清中的尿酸濃度。
[0253] 表2.化合物Ml~Q8(批次1)、T1~T8(批次2)的結(jié)構(gòu)及抗痛風(fēng)的活性
[0254]
[0255] ~結(jié)論：由表2可以看出批次1中，化合物M2、X4、X6、X7、Q3均呈現(xiàn)出顯著的抗痛風(fēng)活, 性，抗痛風(fēng)活性均優(yōu)于或相當(dāng)于于陽(yáng)性對(duì)照藥物苯溴馬隆;批次2中，T1-T8的活性遠(yuǎn)優(yōu)于藥
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種咪挫并化晚琉乙酸類衍生物，其特征在于，具有如下通式I、II或HI所示的結(jié) 構(gòu)：其中， 化為-C出-，-吃出(C出)-，-CH( C出)2-或-C出C出C出-;*代表手性碳原子； 化為-OH或-0CH2C出； Ar為1-糞基、2,4,6-Ξ甲基苯基、4-環(huán)丙基-1-糞基或2-糞基。2. 如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于是下述結(jié)構(gòu)的化合物之一： 3. 如權(quán)利要求1所述的化合物的制備方法，其特征在于通式I的制備方法如下： W2-氯-3-硝基化晚曰1為初始原料，首先與芳胺曰2發(fā)生烙融反應(yīng)生成中間體曰3;然后中 間體曰3在氨氣和鈕炭的催化下還原生成中間體曰4;接著中間體曰4在乙醇和水的混合溶液中 與乙基黃原酸鐘反應(yīng)生成關(guān)鍵中間體曰5,最后此關(guān)鍵中間體曰5在二甲基甲酯胺溶液中和碳 酸鐘做堿的條件下，與各種醋反應(yīng)生成目標(biāo)產(chǎn)物I;部分醋類目標(biāo)化合物反應(yīng)后氨氧化裡水 解得到簇酸類目標(biāo)化合物； 合成路線一如下：試劑及條件：（i)氣化鐘，120°C;(ii)鈕炭，氨氣，乙醇，室溫；（iii)乙基黃原酸鐘，碳酸 氨鋼，乙醇，水，60°C;(iv)醋，碳酸鐘，DMF，室溫；（V)氨氧化裡，四氨巧喃，乙醇，冰?。? 其中，Ri、R2、Ar同上述通式I所示； 所述的醋為漠乙酸乙醋，4-漠下酸乙醋，2-氯丙酸乙醋或2-漠-2-甲基丙酸乙醋。4. 如權(quán)利要求1所述的化合物的制備方法，其特征在于通式II的制備方法如下： W4-氯-3-硝基化晚bl為初始原料，首先與芳胺b2在碳酸氨鋼的作用下生成中間體b3; 然后中間體b3在氨氣和鈕炭的催化下還原生成中間體b4;接著中間體b4在乙醇和水的混合 溶液中與乙基黃原酸鐘反應(yīng)生成關(guān)鍵中間體b5，最后此關(guān)鍵中間體b5在二甲基甲酯胺溶液 中和碳酸鐘做堿的條件下，與各種醋反應(yīng)生成目標(biāo)產(chǎn)物II;部分醋類目標(biāo)化合物反應(yīng)后氨 氧化裡水解得到簇酸類目標(biāo)化合物； 合成路線二如下：試劑及條件：（Vii)碳酸氨鋼，乙醇，60°C ; (ii)鈕炭，氨氣，乙醇，室溫；（iii)乙基黃原 酸鐘，碳酸氨鋼，乙醇，水，60°C ; (iv)醋，碳酸鐘，DMF，室溫；（V)氨氧化裡，四氨巧喃，乙醇， 冰??； 其中，Ri、R2、Ar同上述通式II所示； 所述的醋為漠乙酸乙醋，4-漠下酸乙醋，2-氯丙酸乙醋，2-漠-2-甲基丙酸乙醋。5. 如權(quán)利要求1所述的化合物的制備方法，其特征在于通式ΙΠ 的制備方法如下： W3-氯-2-硝基化晚cl為初始原料，首先與芳胺c2在氮?dú)獗Ｗo(hù)下生成中間體c3;然后中 間體c3在氨氣和鈕炭的催化下還原生成中間體c4;接著中間體c4與1，Γ-硫代幾基二咪挫 在四氨巧喃溶劑中反應(yīng)生成關(guān)鍵中間體c5,最后此關(guān)鍵中間體c5在二甲基甲酯胺溶液中和 碳酸鐘做堿的條件下，與各種醋反應(yīng)生成目標(biāo)產(chǎn)物III;部分醋類目標(biāo)化合物反應(yīng)后氨氧化 裡水解得到簇酸類目標(biāo)化合物； 合成路線Ξ如下：試劑及條件：（viii)醋酸鈕，4,5-雙(二苯基麟)-9,9-二甲基氧雜蔥，碳酸飽，90°C，二 氧六環(huán)；（ii)鈕炭，氨氣，乙醇，室溫；（ix)l，r-硫代幾基二咪挫，Ξ乙胺，四氨巧喃，60°C; (iv)醋，碳酸鐘，DMF，室溫；（V)氨氧化裡，四氨巧喃，乙醇，冰浴； 其中，Ri、R2、A;t同上述通式III所示； 所述的醋為漠乙酸乙醋，4-漠下酸乙醋，2-氯丙酸乙醋，2-漠-2-甲基丙酸乙醋。6. 權(quán)利要求1或2所述的化合物在制備抗痛風(fēng)的藥物中的應(yīng)用。7. -種抗痛風(fēng)藥物組合物，包含權(quán)利要求1或2所述化合物和一種或多種藥學(xué)上可接受 載體或賦形劑。
【文檔編號(hào)】C07D471/04GK106083847SQ201610629605
【公開(kāi)日】2016年11月9日
【申請(qǐng)日】2016年8月3日 公開(kāi)號(hào)201610629605.6, CN 106083847 A, CN 106083847A, CN 201610629605, CN-A-106083847, CN106083847 A, CN106083847A, CN201610629605, CN201610629605.6
【發(fā)明人】劉新泳, 孟青, 展鵬, 方增軍, 趙彤, 孫卓森, 孫秀琨
【申請(qǐng)人】山東大學(xué)