2-(((1h-吲哚-3-基)甲氧基)甲基)-1h-苯并咪唑類衍生物及其制備
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明設(shè)及藥物化學(xué)技術(shù)領(lǐng)域，具體設(shè)及到2-(((1Η-嗎I噪-3-基）甲氧基）甲基)- 1Η-苯并咪挫類衍生物及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 嗎I噪和苯并咪挫類化合物由于具有天然化合物的活性而在醫(yī)藥、農(nóng)藥、染料等領(lǐng) 域應(yīng)用廣泛，為此也成為雜環(huán)化合物研究的熱點(diǎn)，前景發(fā)展十分廣闊。許多研究還表明，含 有嗎I噪和苯并咪挫結(jié)構(gòu)片段的化合物具有良好的抗腫瘤活性，如嗎I噪衍生物舒尼替尼 (Sunitinib)、莫替沙尼(Motesanib)和苯并咪挫衍生物多韋替尼(Dovitin;Lb)等都是目前 已經(jīng)上市的有效的抗癌藥物。
[0003] 文南犬（Shaukat A,Mirza Η M,Ansari A H,et al.Benzimidazole derivatives: synthesis ,leishmanicidal effectiveness ,and molecular docking studies[J] .Medicinal 化emist巧 Research，2013，22(8):3606-3620.)報道了一類具有較高的抗腫 瘤活性的含嗎I噪-苯并咪挫結(jié)構(gòu)化合物的合成，但是迄今為止，嗎I噪-苯并咪挫類化合物種 類極少，酸鍵連接的嗎I噪-苯并咪挫衍生物及其制備方法在國內(nèi)外文獻(xiàn)未見報道。
[0004]
[0005] 舒尼替尼（Sunitinib )、莫替沙尼(Motesanib)和多韋替尼(Dovitinib)的結(jié)構(gòu)

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是提供一種2-(((lH-嗎I噪-3-基）甲氧基）甲基)-lH- 苯并咪挫類衍生物及其制備方法。本發(fā)明采用的技術(shù)方案如下：
[0007] 一種由下述通式表示的2-(((lH-嗎I噪-3-基）甲氧基）甲基)-lH-苯并咪挫類衍生 物：
[000引
[0009] 其中，式中取代基Ri、化可W為氨，甲基，乙基，丙基，締丙基，芐基，甲酯基，乙酷基， 甲橫酷基，苯橫酷基，對甲苯橫酷基;1?2、1?3、1?4、1?5、1?6、1?8、1?9、1?10、1?11可^為氨，甲基，乙基，丙 基，締丙基，芐基，橫酷基，苯橫酷基，對甲苯橫酷基，氣代甲基，氣代乙基，氣代丙基，氯代甲 基，氯代乙基，氯代丙基，氯基，甲氨基，二甲氨基，乙胺基，二乙胺基，硝基，橫氨基，甲氧基， 氨甲基，乙酷基，甲氧幾基，氨基甲酯基，N-甲基氨基甲酯基。
[0010] 本發(fā)明方法是W嗎I噪-3-甲醇及其衍生物和2-面甲基苯并咪挫及其衍生物或W3- 面甲基嗎I噪及其衍生物和苯并咪挫-2-甲醇及其衍生物為反應(yīng)物；四氨巧喃、硝基甲燒、丙 酬、二惡燒、N，N-二甲基甲酯胺、乙臘等為溶劑;碳酸鐘、碳酸鋼、Ξ乙胺、化晚等為催化劑， 一步反應(yīng)生成2-(((lH-日引噪-3-基）甲氧基）甲基)-lH-苯并咪挫類衍生物。
[0011] 根據(jù)本發(fā)明，該系列化合物的制備方法如下：
[0012]
[001引其中，式中的X基團(tuán)為氯、漠或艦。
【具體實(shí)施方式】
[0014]現(xiàn)將對本發(fā)明的具有代表性的實(shí)施方案進(jìn)行舉例說明，僅僅是示例性的說明，通 過下述實(shí)施例將有助于理解本發(fā)明，但所舉實(shí)例并不限制本發(fā)明的范圍。
[001引實(shí)施例1:向50mlS口瓶中加入1.19g 1-芐基嗎隙-3-甲醇，10ml四氨巧喃，開啟攬 拌，室溫下緩慢滴加含0.83g 2-氯甲基苯并咪挫的四氨巧喃溶液10ml，升溫至60°C，加入 1. Og碳酸鐘粉末，反應(yīng)地。待反應(yīng)完畢，過濾，濾液濃縮，經(jīng)柱色譜層析方法分離得1.15g 2- (((1-芐基-1H-日引噪-3-基）甲氧基）甲基)-lH-苯并咪挫，產(chǎn)率62.7%。
[0016] 實(shí)施例2:向50mlS口瓶中加入1.19g 1-芐基嗎I噪-3-甲醇，10ml二惡燒，開啟攬 拌，室溫下緩慢滴加含1.06g 2-氯甲基-5-硝基苯并咪挫的二惡燒溶液10ml，升溫至80°C， 加入碳酸鐘粉末l.Og，反應(yīng)4h。待反應(yīng)完畢，過濾，濾液濃縮，經(jīng)柱色譜層析方法分離得 1.1 Ig 2-( ((1-芐基-1H-嗎I噪-3-基)氧基）甲基)-5-硝基-1H-苯并咪挫，產(chǎn)率53.9%。
[0017] 實(shí)施例3:向50mlS口瓶中加入0.94g 1-締丙基嗎隙-3-甲醇，10ml N，N-二甲基甲 酷胺，開啟攬拌，室溫下緩慢滴加含〇.82g 2-氯甲基-5-甲基苯并咪挫的N，N-二甲基甲酯胺 溶液10ml，升溫至100°C，加入l.Og碳酸鐘粉末，反應(yīng)化。待反應(yīng)完畢，過濾，濾液濃縮，經(jīng)柱 色譜層析方法分離得1.15g 2-(((1-締丙基-1H-日引噪-3-基）甲氧基）甲基)-5-甲基-1H-苯 并咪挫，產(chǎn)率69.5%。
[001引實(shí)施例4:向50mlS口瓶中加入0.97g 5-硝基嗎I噪-3-甲醇，10ml丙酬，開啟攬拌， 室溫下緩慢滴加含1 .06g 2-氯甲基苯并咪挫的丙酬溶液10ml，升溫至55°C，加入1 .Og碳酸 鐘粉末，反應(yīng)地。待反應(yīng)完畢，過濾，濾液濃縮，經(jīng)柱色譜層析方法分離得1.03g 2-(((5-硝 基-1H-日引噪-3-基）甲氧基）甲基)-lH-苯并咪挫，產(chǎn)率64.0%。
[0019] 實(shí)施例5:向50mlS口瓶中加入0.81g 4-甲基嗎隙-3-甲醇，10ml四氨巧喃，開啟攬 拌，室溫下緩慢滴加含0.98g 2-氯甲基-5-甲氧基苯并咪挫的四氨巧喃溶液10ml，升溫至60 °C，加入1. Og碳酸鐘粉末，回流反應(yīng)化。待反應(yīng)完畢，過濾，濾液濃縮，經(jīng)柱色譜層析方法分 離得0.84g 5-甲氧基-2-(((4-甲基-1^嗎|噪-3-基）氧基）甲基）-1片苯并咪挫，產(chǎn)率 52.3%。
[0020] 實(shí)施例6:向50mlS口瓶中加入1.05g 1-甲基-3-氯甲基-5-甲氧基日引噪，10ml丙 酬，開啟攬拌，室溫下緩慢滴加含0.7?苯并咪挫-2-甲醇的丙酬溶液10ml，升溫至60°C，加 入1. Og碳酸鐘粉末，反應(yīng)化。待反應(yīng)完畢，過濾，濾液濃縮，經(jīng)柱色譜層析方法分離得0.96g 2-(( (5-甲氧基-1-甲基-1H-日引噪-3-基)氧基）甲基)-lH-苯并咪挫，產(chǎn)率59.8%。
[0021] 實(shí)施例7:向50mlS口瓶中加入1.35g 1-芐基-3-氯甲基-4-甲基嗎I噪，10ml硝基甲 燒，開啟攬拌，室溫下緩慢滴加含〇.74g苯并咪挫-2-甲醇的硝基甲燒溶液10ml，升溫至80 °C，加入1. Og碳酸鐘粉末，反應(yīng)4h。待反應(yīng)完畢，過濾，濾液濃縮，經(jīng)柱色譜層析方法分離得 1.25g 2-( ((1-芐基-4-甲基-1H-嗎隙-3-基）甲氧基）甲基)-lH-苯并咪挫，產(chǎn)率65.6%。
[0022] 實(shí)施例8:向50mlS口瓶中加入1.35g 1-芐基-3-氯甲基-7-甲基嗎I噪，10ml硝基甲 燒，開啟攬拌，室溫下緩慢滴加含0.97g 5-硝基苯并咪挫-2-甲醇的硝基甲燒溶液10ml，升 溫至80°C，加入1.Og碳酸鐘粉末，反應(yīng)4h。待反應(yīng)完畢，過濾，濾液濃縮，經(jīng)柱色譜層析方法 分罔得1.35g 2-( ((1-芐基-7-甲基-1H-日引噪-3-基）甲氧基）甲基)-5-硝基-1H-苯并咪挫， 產(chǎn)率63.4%。
[0023] 實(shí)施例9:向50mlS口瓶中加入1.06g 3-氯甲基-7-硝基嗎I噪，10ml乙臘，開啟攬 拌，室溫下緩慢滴加含〇.81g 7-甲基苯并咪挫-2-甲醇的乙臘溶液10ml，升溫至60°C，加入 l.Og碳酸鐘粉末，反應(yīng)化。待反應(yīng)完畢，過濾，濾液濃縮，經(jīng)柱色譜層析方法分離得1.14g 7- 甲基-2-( ((7-硝基-1H-日引噪-3-基）甲氧基）甲基)-lH-苯并咪挫，產(chǎn)率53.5%。
【主權(quán)項】
1. 一種由下述通式表示的2-(((lH-嗎I噪-3-基）甲氧基）甲基)-lH-苯并咪挫類衍生物：其中，式中取代基化、化可W為氨，甲基，乙基，丙基，締丙基，芐基，甲酯基，乙酷基，甲橫 酷基，苯橫酷基，對甲苯橫酷基;1?2、1?3、1?4、1?5、1?6、1?8、1?9、1?1()、虹1可^為氨，甲基，乙基，丙基，締 丙基，芐基，橫酷基，苯橫酷基，對甲苯橫酷基，氣代甲基，氣代乙基，氣代丙基，氯代甲基，氯 代乙基，氯代丙基，氯基，甲氨基，二甲氨基，乙胺基，二乙胺基，硝基，橫氨基，甲氧基，氨甲 基，乙酷基，甲氧幾基，氨基甲酯基，N-甲基氨基甲酯基。2. 根據(jù)權(quán)利要求1中所述的2-( ((IH-日引噪-3-基）甲氧基）甲基）-lH-苯并咪挫類衍生 物，其制備方法的特征在于：在催化劑催化下，反應(yīng)物嗎I噪-3-甲醇及其衍生物和2-面甲基苯并咪挫及其衍生物在 一定溫度的溶劑中反應(yīng)生成2-(((lH-日引噪-3-基）甲氧基）甲基)-lH-苯并咪挫類衍生物，或 者反應(yīng)物3-面甲基嗎I噪及其衍生物和苯并咪挫-2-甲醇及其衍生物在一定溫度的溶劑中反 應(yīng)生成2-(((lH-日引噪-3-基）甲氧基）甲基)-lH-苯并咪挫類衍生物。3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的2-(((lH-嗎隙-3-基）甲氧基）甲基)-lH-苯并咪挫類衍生物的 制備方法，其特征在于，式中的X基團(tuán)為氯、漠或艦。4. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的2-(((lH-嗎隙-3-基）甲氧基）甲基)-lH-苯并咪挫類衍生物的 制備方法，其特征在于，反應(yīng)所用的溶劑可W為四氨巧喃，硝基甲燒，丙酬，二惡燒，N，N-二 甲基甲酯胺，乙臘。5. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的2-(((lH-嗎隙-3-基）甲氧基）甲基)-lH-苯并咪挫類衍生物的 制備方法，其特征在于，反應(yīng)所用的催化劑可W為碳酸鐘，碳酸鋼，=乙胺，化晚。6. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的2-(((lH-嗎隙-3-基）甲氧基）甲基)-lH-苯并咪挫類衍生物的 制備方法，其特征在于，嗎I噪-3-甲醇及其衍生物與2-面甲基苯并咪挫及其衍生物的物料摩 爾比為1:0.5~10。7. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的2-(((lH-嗎隙-3-基）甲氧基）甲基)-lH-苯并咪挫類衍生物的 制備方法，其特征在于，嗎I噪-3-甲醇及其衍生物與催化劑的物料摩爾比為1:1~40。8. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的2-(((lH-嗎隙-3-基）甲氧基）甲基)-lH-苯并咪挫類衍生物的 制備方法，其特征在于，3-面甲基嗎I噪及其衍生物與苯并咪挫-2-甲醇及其衍生物的物料摩 爾比為1:0.5~10。9. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的2-(((lH-嗎隙-3-基）甲氧基）甲基)-lH-苯并咪挫類衍生物的 制備方法，其特征在于，3-面甲基嗎I噪及其衍生物與與催化劑的物料摩爾比為1:1~40。10. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的2-(((lH-嗎I噪-3-基）甲氧基）甲基)-lH-苯并咪挫類衍生物 的制備方法，其特征在于，反應(yīng)時間為2至12小時。11. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的2-(((lH-嗎I噪-3-基）甲氧基）甲基)-lH-苯并咪挫類衍生物 的制備方法，其特征在于，反應(yīng)溫度為10至l〇〇°C。
【專利摘要】一種由下述通式表示的2-(((1H-吲哚-3-基)甲氧基)甲基)-1H-苯并咪唑類衍生物：其中，式中取代基R1、R7可以為-H，-CH3，-CH2CH3，-CHCH＝CH2，-CH2Ph，-COCH3，p-CH3-C6H4-SO2-；R2、R3、R4、R5、R6、R8、R9、R10、R11可以為-H，-CH3，-CH2CH3，-CHCH＝CH2，-CH2Ph，-COCH3，-CF3，-CCl3，-CN，-NHCH3，-NO2，-OCH3，-CH2NH2，-COOCH3，-CONHCH3。本發(fā)明方法是以吲哚-3-甲醇及其衍生物和2-鹵甲基苯并咪唑及其衍生物或以3-鹵甲基吲哚及其衍生物和苯并咪唑-2-甲醇及其衍生物為反應(yīng)物，在適當(dāng)?shù)娜軇┖痛呋瘎┑臈l件下，經(jīng)一步反應(yīng)生成2-(((1H-吲哚-3-基)甲氧基)甲基)-1H-苯并咪唑類衍生物。該系列化合物的制備如下：其中，式中的X基團(tuán)為氯、溴或碘。
【IPC分類】C07D403/12
【公開號】CN105585559
【申請?zhí)枴緾N201610052932
【發(fā)明人】康從民, 劉益州, 王新穎, 焦林如
【申請人】青島科技大學(xué)
【公開日】2016年5月18日
【申請日】2016年1月26日