本發(fā)明涉及藥物合成技術領域，更具體地講，涉及一種工業(yè)規(guī)模高效制造優(yōu)質氟班色林的方法。
背景技術：
化合物1-[2-[4-[3-(三氟甲基)苯基]-1-哌嗪]乙基]-2-苯并咪唑酮(氟班色林)，是以其鹽酸鹽形式公開于歐洲專利申請ep0526434a1，并且其具有以下的化學結構式：
氟班色林顯示其對5-ht1a與5-ht2受體具有親和力，因此對治療多種疾病有治療前景，例如抑郁癥、精神分裂癥、帕金森氏癥、焦慮癥、睡眠障礙、性及精神異常以及與年齡相關的記憶障礙。特別地，氟班色林能用于治療以下的紊亂：機能減退的性欲障礙、性欲缺失、性欲缺乏、性欲減退、性欲抑制、性功能缺失、性功能失調和性冷淡。
現有技術中公開了兩種主要合成路線，合成路線一如下：
在該合成路線中，存在以下不足之處：
1)制備氯乙基苯并咪唑酮時需要用到1-溴-2-氯乙烷(或者1-碘-2-氯乙烷)，該原料昂貴，成本較高。
2)中間體氯乙基苯并咪唑酮的結構中，其暴露的氨基具有親核性，會繼續(xù)與鹵代烴反應。所以以它作為關鍵中間體在合成、貯藏和下一步反應中，都存在穩(wěn)定性的問題。即，在制備該中間體時它會與另一分子的鹵代烴反應而生成連接兩個氯乙基的雜質，并且該中間體自身兩分子之間也會發(fā)生反應而發(fā)生兩分子或多分子聚合導致其在貯藏的過程中不穩(wěn)定，最后一步它與哌嗪衍生物反應制備氟班色林時也會發(fā)生兩分子之間的副反應而生成副產物，這些都會導致在制備氟班色林時有較多的雜質需要通過額外純化的方法去除，增加了生產成本，同時氟班色林的質量控制也變得非常困難。
3)該條路線制備總收率為46％，相對較低。
合成路線二如下：
在該合成路線中，存在以下不足之處：
1)制備氯乙基哌嗪時需要用到1-溴-2-氯乙烷(或者1-碘-2-氯乙烷)，成本較高。
2)關鍵中間體氯乙基哌嗪需要通過哌嗪與1-溴-2-氯乙烷(或者1-碘-2-氯乙烷)反應進行制備，該步反應由于哌嗪的活性高，導致反應選擇性差而易生成二哌嗪取代的副產物，具體反應式如下：
3)該條路線制備總收率57％，相對較低。
因此，有必要提供一種成本更低、收率更高且產品質量好且容易控制的工業(yè)規(guī)模高效制造優(yōu)質氟班色林的方法。
技術實現要素：
為了解決現有技術中存在的問題，本發(fā)明的目的是提供一種成本更低、收率更高且產品質量高且容易控制的工業(yè)規(guī)模高效制造氟班色林的方法。
本發(fā)明第一方面提供了一種工業(yè)規(guī)模高效制造優(yōu)質氟班色林的方法，包括以下步驟：
a、式ii的苯并咪唑酮與二鹵代乙烷存在于第一溶劑中，并在堿性條件下進行反應，制備得到式ii化合物；
b、式ii化合物與式iii的哌嗪衍生物存在于第二溶劑中，并在堿性條件下進行反應，制備得到式iv化合物；
c、式iv化合物存在于第三溶劑中并脫去氨基保護基r，制備得到式v的氟班色林游離堿或其鹽；
反應式為：
其中，r代表氨基保護基，x代表cl、br或i。
根據本發(fā)明的一個實施例，在步驟a中，(i)將式i的苯并咪唑酮加入至第一溶劑中并調至堿性條件，再緩慢滴加二鹵代乙烷并在0～60℃下進行反應；
或者
(ii)將式i的苯并咪唑酮與二鹵代乙烷加入至第一溶劑中，再加入堿并在0～60℃下進行反應；
反應完成后經純化得到式ii化合物，所述純化可選包括重結晶步驟，所述重結晶步驟優(yōu)選使用醇試劑/水進行重結晶。
根據本發(fā)明的一個實施例，在步驟b中，將式ii化合物加入至第二溶劑中并調至堿性條件，再加入式iii化合物，并在50～100℃下進行反應，反應完成后降溫、可選經過濾并將所得濾液進行后處理得到式iv化合物，所述純化可選包括重結晶步驟，所述重結晶步驟優(yōu)選使用乙酸乙酯/烷烴進行重結晶。
根據本發(fā)明的一個實施例，在步驟c中，在脫去氨基保護基r時，需根據氨基保護基r的類型來設置反應條件。當氨基保護基r選自異丙烯基、1-苯乙烯基、1,1-二苯甲基、甲氧甲基、乙氧甲基、芐氧甲基、甲氧芐基、三氯乙氧甲基、2-(三甲基硅烷基)乙氧甲基、叔丁氧羰基、2-吡喃基、芐氧羰基、苯氧羰基等基團時，在酸性條件下脫去氨基保護基r，反應在調至酸性后升溫至10～80℃，攪拌1～8h，反應結束后降溫、過濾并將所得濾餅進行后處理得到式v的氟班色林游離堿或其鹽，其中，所述后處理可選包括加入堿水溶液調整ph值至8～9的步驟并過濾、干燥得到氟班色林游離堿的步驟；當氨基保護基r選自苯氧羰基、甲氧羰基、乙氧羰基、苯甲酰基、甲酰基、乙?；叭阴；然鶊F時，在堿性條件下脫去氨基保護基r，反應調至堿性后升溫至50-90℃并攪拌6～8h，反應結束后降溫、過濾并將所得濾餅進行后處理得到式v的氟班色林游離堿。
根據本發(fā)明的一個實施例，在步驟a中，所述第一溶劑選自n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺、二甲亞砜、乙腈、四氫呋喃、乙醚、甲基叔丁基醚、甲醇、乙醇及異丙醇中的一種或多種混合物。
優(yōu)選地，所述第一溶劑選自n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺、二甲亞砜。
根據本發(fā)明的一個實施例，在步驟a中，所述堿性條件采用的堿選自無機堿或有機堿，所述無機堿或有機堿為氫氧化鉀、氫氧化鈉、氫氧化鋰、氫氧化鈣、乙醇鈉、甲醇鈉、叔丁醇鉀、叔丁醇鈉、碳酸鋰、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸鈣和氫化鈉中的一種或數種。
優(yōu)選地，所述堿性條件采用的堿選自氫氧化鉀、氫氧化鈉、氫氧化鋰。
根據本發(fā)明的一個實施例，在步驟a中，所述二鹵代乙烷選自1,2-二溴乙烷、1-碘-2-氯乙烷及1-溴-2-氯乙烷。
根據本發(fā)明的一個實施例，在步驟a中，重結晶步驟所述的醇試劑/水選自甲醇/水、乙醇/水、丙醇/水、異丙醇/水、丁醇/水、異丁醇/水。
根據本發(fā)明一個實施例，在步驟b中，所述第二溶劑選自n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺、乙醇、二甲亞砜、乙腈、乙醚、甲基叔丁基醚、四氫呋喃、甲醇及異丙醇中的一種或多種混合物。
優(yōu)選地，所述第二溶劑選自n,n-二甲基乙酰胺、乙醇、乙腈、甲醇、異丙醇。
根據本發(fā)明的一個實施例，在步驟b中，所述堿性條件采用的堿選自無機堿或有機堿，所述無機堿或有機堿為氫氧化鉀、氫氧化鈉、氫氧化鋰、氫氧化鈣、乙醇鈉、甲醇鈉、叔丁醇鉀、叔丁醇鈉、碳酸鋰、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸鈣或氫化鈉中的一種或數種；
優(yōu)選地，所述堿性條件采用的堿選自碳酸鋰、碳酸鉀、碳酸鈉。
根據本發(fā)明的一個實施例，在步驟b中，所述式iii的哌嗪衍生物為游離堿或鹽酸鹽、硫酸鹽、氫溴酸鹽、磷酸鹽、醋酸鹽。
根據本發(fā)明的一個實施例，在步驟b中，重結晶步驟所述的乙酸乙酯/烷烴選自乙酸乙酯/正己烷、乙酸乙酯/正庚烷、乙酸乙酯/環(huán)己烷、乙酸乙酯/環(huán)庚烷。
根據本發(fā)明的一個實施例，在步驟c中，所述第三溶劑選自乙醇、異丙醇、丙酮、n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺、甲基叔丁基醚、二甲亞砜、乙腈、四氫呋喃及甲醇中的一種或多種以及上述溶劑中的一種或數種與水的混合物。
優(yōu)選地，所述第三溶劑選自乙醇、甲醇、異丙醇中的一種或多種以及上述溶劑中的一種或多種與水的混合物。
根據本發(fā)明的一個實施例，在步驟c中，所述酸性條件采用的酸選自鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、醋酸、草酸、對甲苯磺酸或苯磺酸；所述后處理所用堿水溶液為三乙胺、氨水、氫氧化鈉溶液、氫氧化鉀溶液、氫氧化鋰溶液或氫氧化鈣溶液；所述堿性條件采用的堿選自氨水、氫氧化鉀、氫氧化鈉、氫氧化鋰的水溶液。
優(yōu)選地，所述酸性條件采用的酸選自鹽酸、氫溴酸、硫酸，后處理所用堿水溶液選自氫氧化鈉溶液、氫氧化鉀溶液、氫氧化鋰溶液；所述堿性條件采用的堿選自氫氧化鉀、氫氧化鈉、氫氧化鋰的水溶液。
根據本發(fā)明的一個實施例，所述式v的氟班色林的鹽為鹽酸鹽、硫酸鹽、溴化氫鹽、草酸鹽、醋酸鹽、甲磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽或苯磺酸鹽。
優(yōu)選地，所述氟班色林以至少99.9％的純度制備得到氟班色林。
進一步優(yōu)選地，所述氟班色林以至少72％的收率獲得氟班色林。
本發(fā)明第二方面提供了一種含有99.9％純度以上的氟班色林的組合物。
本發(fā)明第三方面提供了上述氟班色林或其組合物在制備治療性欲障礙相關疾病藥物中的用途。
本發(fā)明上述工業(yè)規(guī)模高效制造優(yōu)質氟班色林的方法中的步驟、溶劑、試劑、后處理、重結晶等所述可以任意組合/拆分，均可實現本發(fā)明目的。
與現有技術相比，本發(fā)明的工業(yè)規(guī)模高效制造優(yōu)質氟班色林的方法使用保護的苯并咪唑酮作為起始物料并且主要經過三步合成得到氟班色林，其中，總收率提高到約72％，降低了生產成本；并且，本發(fā)明路線各步驟中間體易純化，終產品純度在99.9％以上，質量容易控制，其中，第二步反應的兩個反應物料都只有一個活性位點，所以步驟反應的選擇性好，收率可以達到95％以上；而第三步反應是脫去保護基，反應效果也很好，收率可達90％以上。
具體實施方式
本說明書中公開的所有特征，或公開的所有方法或過程中的步驟，除了互相排斥的特征和/或步驟以外，均可以以任何方式組合。
本說明書中公開的任一特征，除非特別敘述，均可被其他等效或具有類似目的的替代特征加以替換。即，除非特別敘述，每個特征只是一系列等效或類似特征中的一個例子而已。
除非另有說明，說明書中所使用的縮寫具有以下含義：
naoh＝氫氧化鈉
koh＝氫氧化鉀
na2co3＝碳酸鈉
etoh＝乙醇
h2o＝水
ml＝毫升
mol＝摩爾
g＝克
mg＝毫克
下面先對本發(fā)明工業(yè)規(guī)模高效制造優(yōu)質氟班色林的方法進行詳細的說明。
根據本發(fā)明，所述工業(yè)規(guī)模高效制造優(yōu)質氟班色林的方法包括以下各步驟。
步驟a：
將式i的苯并咪唑酮與二鹵代乙烷加入至第一溶劑中，并在堿性條件下進行反應，制備得到式ii化合物。
其中，式i的化學結構式如下：
式i的苯并咪唑酮為保護的苯并咪唑酮，其中的r代表氨基保護基。根據本發(fā)明的示例性實施例，所述氨基保護基r可以是任何一種用以保護氨基官能團所用的保護基，可以選自異丙烯基、1-苯乙烯基、1,1-二苯甲基、甲氧甲基、乙氧甲基、芐氧甲基、三氯乙氧甲基、2-(三甲基硅烷基)乙氧甲基、叔丁氧羰基、芐基、甲氧芐基、2-吡喃基、芐氧羰基、苯氧羰基、甲氧羰基、乙氧羰基、苯甲酰基、甲?；?、乙?；叭阴；取Ｆ渲?，最為優(yōu)選的氨基保護基r可以為異丙烯基、1-苯乙烯基、叔丁氧羰基。
二鹵代乙烷的化學結構式為
在本步驟中，將式i的苯并咪唑酮與二鹵代乙烷加入至合適的第一溶劑中并在堿性條件下進行反應，即可制備得到式ii化合物，具體的反應式為：
其中，合適的第一溶劑可以選自n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺、二甲亞砜、乙腈、四氫呋喃、乙醚、甲基叔丁基醚、甲醇、乙醇及異丙醇中的一種或多種混合物，優(yōu)選為n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺。并且，其中的堿性條件才用的堿可以選自無機堿或有機堿，例如，無機堿或有機堿可以為氫氧化鉀、氫氧化鈉、氫氧化鋰、氫氧化鈣、乙醇鈉、甲醇鈉、叔丁醇鉀、叔丁醇鈉、碳酸鋰、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸鈣和氫化鈉中的一種或數種，優(yōu)選為氫氧化鉀、氫氧化鈉。
通過采用含有保護基的苯并咪唑酮與二鹵代乙烷反應，從而能夠制得僅有一個活性位點的中間體(即式ⅱ化合物)，繼而使得后續(xù)反應的選擇性更佳，有利于提高產品收率和純度。
步驟b：
將式ii化合物與式iii的哌嗪衍生物加入至第二溶劑中，并在堿性條件下進行反應，制備得到式iv化合物。
其中，式iii的化學結構式如下：
在本步驟中，將步驟a制得的式ii化合物與式iii的哌嗪衍生物加入至合適的第二溶劑中并在堿性條件下進行反應，即可制備得到式iv化合物，具體的反應式為：
其中，所述式iii的哌嗪衍生物可以為游離堿或鹽酸鹽、硫酸鹽、氫溴酸鹽、磷酸鹽、醋酸鹽，優(yōu)選地采用式iii的哌嗪衍生物的鹽進行反應。合適的第二溶劑可以選自n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺、乙醇、二甲亞砜、乙腈、乙醚、甲基叔丁基醚、四氫呋喃、甲醇及異丙醇以及上述溶劑中的一種或多種混合物，優(yōu)選為n,n-二甲基乙酰胺、乙醇。其中堿性條件采用的堿可以選自無機堿或有機堿，例如，無機堿或有機堿可以為氫氧化鉀、氫氧化鈉、氫氧化鋰、氫氧化鈣、乙醇鈉、甲醇鈉、叔丁醇鉀、叔丁醇鈉、碳酸鋰、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸鈣或氫化鈉中的一種或數種，優(yōu)選為碳酸鉀、碳酸鈉。
步驟c：
將式iv化合物加入至第三溶劑中，隨后脫去氨基保護基r，制備得到式v的氟班色林或其游離堿或其鹽，具體的反應式為：
其中，在脫去氨基保護基r時，需根據氨基保護基r的類型來設置反應條件。
當氨基保護基r為異丙烯基、1-苯乙烯基、1,1-二苯甲基、甲氧甲基、乙氧甲基、芐氧甲基、甲氧芐基、三氯乙氧甲基、2-(三甲基硅烷基)乙氧甲基、叔丁氧羰基、2-吡喃基、芐氧羰基、苯氧羰基等基團時，反應在酸性條件下進行，優(yōu)選地，該酸性條件采用的酸可以選自鹽酸、硫酸或氫溴酸、磷酸、氫碘酸、氫氟酸。
當氨基保護基r為苯氧羰基、甲氧羰基、乙氧羰基、苯甲?；?、甲?；⒁阴；叭阴；然鶊F時，反應在堿性條件下進行，優(yōu)選地，該堿性條件采用的堿可以選自氨水、氫氧化鉀、氫氧化鈉、氫氧化鋰的水溶液。
其中，合適的第三溶劑可以選自乙醇、異丙醇、丙酮、n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺、甲基叔丁基醚、二甲亞砜、乙腈、四氫呋喃及甲醇以及上述溶劑中的一種或數種與水的混合物，優(yōu)選為乙醇、丙酮。
并且，還能夠調整反應原料和反應條件以及后處理的方式控制最終的產品為氟班色林游離堿或其鹽。其中，式v的氟班色林的鹽可以為鹽酸鹽、硫酸鹽、溴化氫鹽、草酸鹽、醋酸鹽、甲磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽或苯磺酸鹽等。
上述各步驟中間體易純化，終產品純度在99.9％以上，質量容易控制。
根據本發(fā)明，所述工業(yè)規(guī)模制造氟班色林的方法可以具體包括以下步驟：
將式i的苯并咪唑酮加入至第一溶劑中并調至堿性條件，再加入二鹵代乙烷并在0～60℃下進行反應，
或者，
將式i的苯并咪唑酮與二鹵代乙烷加入至第一溶劑中，隨后加入堿并在0～60℃下進行反應；
反應完成后經后處理和純化得到式ii化合物，其中，所述純化包括重結晶步驟并且所述重結晶步驟為乙醇/水重結晶。此處的后處理可以包括萃取、洗滌、淋洗、干燥等多個常規(guī)步驟。
隨后，將式ii化合物與式iii的哌嗪衍生物加入至第二溶劑中并且在50～100℃下進行反應，反應完成后降溫、過濾并將所得濾液進行后處理得到式iv化合物，其中，此處的后處理包括水攪拌步驟，并且還可以包括淋洗、干燥等常規(guī)步驟。
之后當氨基保護基r為異丙烯基、1-苯乙烯基、1,1-二苯甲基、甲氧甲基、乙氧甲基、芐氧甲基、甲氧芐基、三氯乙氧甲基、2-(三甲基硅烷基)乙氧甲基、叔丁氧羰基、2-吡喃基、芐氧羰基、苯氧羰基等基團時，反應調至酸性后升溫至10～80℃并攪拌1～8h，反應結束后降溫、過濾并將所得濾餅進行后處理得到式v的氟班色林游離堿或其鹽，其中，所述后處理可選包括滴加堿水溶液調整ph值至8～9的步驟并過濾、干燥得到氟班色林游離堿的步驟。該后處理還可以包括降溫析出、過濾、淋洗和干燥等常規(guī)步驟。此外，調整ph值所用的堿水溶液可以為氫氧化鈉溶液、氫氧化鉀溶液、氫氧化鋰溶液等。
當氨基保護基r為苯氧羰基、甲氧羰基、乙氧羰基、苯甲?；?、甲酰基、乙?；叭阴；然鶊F時，反應調至堿性后升溫50-90℃并攪拌6～8h，反應結束后降溫、過濾并將所得濾餅進行后處理得到式v的氟班色林游離堿，該堿性條件所用的堿可以選自氨水、氫氧化鉀、氫氧化鈉、氫氧化鋰的水溶液。
本合成方法是通過第一步的乙醇/水重結晶、第二步的水混合攪拌和第三步成鹽等處理步驟來完全去除第一步產生的雜質的，從而有效控制最終產品的質量，保證最終產品的純度在99.9％以上，總收率提高至72％。
根據本發(fā)明，所述工業(yè)規(guī)模制造氟班色林的方法也可以具體包括以下步驟：
將式i的苯并咪唑酮加入至第一溶劑中并調至堿性條件，再緩慢滴加二鹵代乙烷并在0～60℃下進行反應，
或者
將式i的苯并咪唑酮與二鹵代乙烷加入至第一溶劑中，再加入堿并在0～60℃下進行反應；
反應完成后經后處理得到式ii化合物。
再將式ii化合物與式iii的哌嗪衍生物加入至第二溶劑中并且在50～100℃下進行反應，反應完成后降溫、過濾，將所得濾液旋蒸除去溶劑后進行后處理和純化得到式iv化合物，其中，所述純化包括重結晶步驟并且所述重結晶步驟為乙酸乙酯/正庚烷重結晶。
之后脫去氨基保護基r的步驟可以與上述實施例一致，在此不再贅述。
本實施例的合成方法是通過第二步的重結晶和第三步成鹽等處理步驟來完全去除第一步產生的雜質的，從而有效控制最終產品的質量。
本發(fā)明還提供一種含有99.9％純度以上的氟班色林的藥物組合物；藥物組合物中的99.9％純度以上的氟班色林可以通過本發(fā)明提供的制備方法得到；本發(fā)明的藥物組合物還包括藥學上可接受的載體或稀釋劑。
本發(fā)明上述所述藥物組合物可以經口服給藥，注射給藥，噴霧吸入法，局部給藥，經直腸給藥，經鼻給藥，含服給藥，陰道給藥或通過植入性藥盒給藥。優(yōu)選的給藥方式為口服給藥、向腹膜內給藥或靜脈注射。
本發(fā)明上述所述藥物組合物還可以離散單位形式存在，其離散單位形式可以是水性液體溶液或懸浮液；非水性液體中的溶液或懸浮液；或油包水型液體乳液；或水包油型液體乳液；或封裝于脂質體中；或丸劑形式等。
本發(fā)明上述所述藥物組合物無菌的注射方式可以是水或油脂性的懸浮液，這些懸浮液可以根據公知技術采用合適的分散劑、濕潤劑和懸浮劑按配方制造。
本發(fā)明上述所述藥物組合物可以是固體劑型包括但不限于膠囊劑、片劑、含片、酏劑、丸劑、顆粒劑、散劑或栓劑；本發(fā)明上述所述藥物組合物也可以是液體劑型包括但不限于溶液劑、混懸劑或乳劑。
固體劑型通常以每劑量提供約0.01mg至約1000mg活性成份的劑量單位配制。固體劑量單位的一些實例為0.01mg、1mg、10mg、100mg、250mg、500mg及1000mg。液體劑型通常在1-100mg/ml的單位劑量范圍內。液體劑量單位的一些實例為1mg/ml、10mg/ml、25mg/ml、50mg/ml及100mg/ml。
本發(fā)明方法制備得到的氟班色林的給藥量和次數可根據臨床醫(yī)師在考慮到例如患者的年齡、癥狀和大小以及所治療的癥狀的嚴重程度后的判斷進行調整。對于口服，典型的推薦的每日給藥方案可以在約0.01-1000mg/天的范圍，優(yōu)選0.05-800mg/天，優(yōu)選1-500mg/天分成兩次到四次劑量。
實際使用的劑量可以根據患者的需要和所治療的癥狀的嚴重程度而改變。對于具體情況的合適給藥方案的確定是在本領域技術人員可確定的范圍內。
本發(fā)明還提供一種上述藥物組合物在制備治療性欲障礙相關疾病藥物中的用途。
本發(fā)明的氟班色林或其藥物組合物可以用于預防或治療患有機能減退的性欲障礙、性欲缺失、性欲缺乏、性欲減退、性欲抑制、性功能缺失、性功能失調和性冷淡相關的疾病。
在一些實施方案中，本發(fā)明的制備得到的氟班色林或組合物還可任選用于抑郁癥、精神分裂癥、帕金森氏癥、焦慮癥、睡眠障礙、性及精神異常以及與年齡相關的記憶障礙。
本發(fā)明方法制備得到的氟班色林可單獨使用或者與適于預防或治療性欲障礙相關疾病的一種或多種其他藥物聯(lián)合使用。
本發(fā)明還提供一種本發(fā)明方法制備得到的氟班色林在單獨使用或者與其他預防或治療性欲障礙相關疾病藥物聯(lián)合用于制備預防或治療性性欲障礙相關疾病的方法。以及，本發(fā)明方法制備得到的氟班色林在單獨使用或者與其他藥物中至少一種有一定效果的其它試劑藥物聯(lián)合用于預防或治療性欲障礙相關疾病的方法。
所謂聯(lián)合包括同時、順序、交替地使用，還包括制備成相應的存在于一個或多個藥物單位中的適宜聯(lián)合使用的藥物劑型或藥物產品。
下面將結合具體實施例對本發(fā)明的工業(yè)規(guī)模高效制造優(yōu)質氟班色林的方法作進一步說明。
其中，實施例1和實施例2均是以異丙烯基作為氨基保護基r的苯并咪唑酮作為起始物料，二者的合成路線反應式如下：
實施例1：
1)向三口瓶中加入1,3-二氫-1-(1-甲基乙烯基)-2h-苯并咪唑酮(10g，0.06mol)、n,n-二甲基甲酰胺(50ml)和naoh(4.6g，0.11mol)；滴加1,2-二溴乙烷(21.5g，0.11mol)，在25～30℃下攪拌4小時；反應完成后，加水和乙酸乙酯，分離出有機相；水相用乙酸乙酯萃取。合并有機相洗滌、干燥、過濾，濃縮得到油狀物1,3-二氫-1-(2-溴甲基)-3-(異丙烯基)-2h-苯并咪唑酮13.9g(純度90.8％，收率為86.2％)
其中，n,n-二甲基甲酰胺可以用n,n-二甲基乙酰胺、乙腈代替。氫氧化鈉可以用氫氧化鉀、碳酸鉀、碳酸鈉代替。
2)向三口瓶中加入上步制備得到的1,3-二氫-1-(2-溴甲基)-3-(異丙烯基)-2h-苯并咪唑酮(20g，0.07mol)、乙醇(200ml)和na2co3(15.1g,0.14mol)，再加入1-(3-三氟甲基苯基)哌嗪鹽酸鹽(22.8g，0.09mol)，升溫至85～90℃，攪拌24h，過濾，濾液濃縮除去溶劑后加入乙酸乙酯和水，分出有機相，有機相濃縮除去乙酸乙酯得粗品。粗品加入乙酸乙酯和正庚烷重結晶過濾得28g白色固體1-(異丙烯基)，3-[2-[4-[3-(三氟甲基)苯基]哌嗪-1-基]乙基]-苯并咪唑-2-酮(純度97.0％，收率91.5％)。
其中，乙醇可以用異丙醇、甲醇、n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺代替。碳酸鈉可以用氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鉀代替。1-(3-三氟甲基苯基)哌嗪鹽酸鹽可以用其他的鹽或游離堿代替。
3)向三口瓶中加入上步制得的1-(異丙烯基)，3-[2-[4-[3-(三氟甲基)苯基]哌嗪-1-基]乙基]-苯并咪唑-2-酮(50g，0.12mol)和異丙醇(750l)，再滴加質量濃度為37％的鹽酸(50ml,0.60mol)；升溫至50～55℃，攪拌1h；緩慢降溫至20～25℃，攪拌1小時；過濾得固體氟班色林鹽酸鹽。上述固體溶于5倍體積水中，滴加氫氧化鈉水溶液至ph＝11后過濾，鼓風干燥，得到41g固體氟班色林(99.9％，收率92％)。
其中，異丙醇可以用乙醇、丙酮、甲醇代替。鹽酸可以用硫酸、氫溴酸代替。naoh溶液可以用三乙胺、氨水、氫氧化鉀溶液、氫氧化鋰溶液代替。
實施例2：
1)向三口瓶中加入1,3-二氫-1-(1-甲基乙烯基)-2h-苯并咪唑酮(150.0g，0.86mol)、n,n-二甲基乙酰胺(750ml)和koh(96.6g，1.72mol)；降溫至0～10℃，緩慢滴加1,2-二溴乙烷(485.3g，2.58mol)，并攪拌6h；反應完成后，加水和乙酸乙酯，分離出有機相；水相用乙酸乙酯萃取，合并有機相；將有機相在45℃下濃縮后加入乙醇使溶液體積至1200ml，攪拌中緩慢滴加水降溫至0～10℃，攪拌1h；過濾；在50℃下鼓風干燥過夜，得到195.0g類白色固體1,3-二氫-1-(2-溴甲基)-3-(異丙烯基)-2h-苯并咪唑酮(純度99.2％，收率：80.6％)。
其中，n,n-二甲基乙酰胺可以用n,n-二甲基甲酰胺、乙腈代替。氫氧化鉀可以用氫氧化鈉、碳酸鉀、碳酸鈉代替。1-(3-三氟甲基苯基)哌嗪鹽酸鹽可以用其他的鹽或游離堿代替。
2)向三口瓶中加入上步制得的1,3-二氫-1-(2-溴甲基)-3-(異丙烯基)-2h-苯并咪唑酮(180.0g，0.64mol)、n,n-二甲基乙酰胺(900ml)、na2co3(101.8g,0.96mol)和1-(3-三氟甲基苯基)哌嗪鹽酸鹽(188.0g，0.70mol)；升溫至85～90℃，攪拌18h；反應結束后過濾并用n,n-二甲基乙酰胺洗滌濾餅；將濾液滴入水并在在25℃下攪拌1小時后過濾，濾餅用水洗滌后加水攪拌，混合液過濾后濾餅在85℃下鼓風干燥，得到268.7g類白色固體1-(異丙烯基)，3-[2-[4-[3-(三氟甲基)苯基]哌嗪-1-基]乙基]-苯并咪唑-2-酮(純度99.7％，收率97.3％)。
其中，n,n-二甲基乙酰胺可以用乙醇、異丙醇、甲醇、n,n-二甲基甲酰胺。碳酸鈉可以用氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鉀代替。1-(3-三氟甲基苯基)哌嗪鹽酸鹽可以用其他的鹽或游離堿代替。
3)向三口瓶中加入上步制得的1-(異丙烯基)，3-[2-[4-[3-(三氟甲基)苯基]哌嗪-1-基]乙基]-苯并咪唑-2-酮(250g，0.58mol)和乙醇(2.5l)，之后滴加質量濃度為37％的鹽酸(150ml,1.74mol)；升溫至30～35℃，攪拌6～8h；降溫至0～10℃，過濾固體得氟班色林鹽酸鹽，上述固體溶于5倍體積水，滴加氫氧化鈉水溶液至ph＝9,固體過濾，鼓風干燥，得到209.2g白色固體氟班色林(99.9％，收率92.3％)。
其中，乙醇可以用異丙醇、丙酮、甲醇代替。鹽酸可以用硫酸、氫溴酸代替。naoh溶液可以用三乙胺、氨水、氫氧化鉀溶液、氫氧化鋰溶液代替。
實施例3：以乙氧羰基作為氨基保護基r的苯并咪唑酮作為起始物料，反應式如下：
1)步驟a以1,3-二氫-1-(乙氧羰基)-2h-苯并咪唑酮為原料，制備方法同實施例2。
2)步驟b以1,3-二氫-1-(2-溴甲基)-3-(乙氧羰基)-2h-苯并咪唑酮為原料，制備方法同實施例2。
3)向三口瓶中加入上步制得的1-(乙氧羰基)，3-[2-[4-[3-(三氟甲基)苯基]哌嗪-1-基]乙基]-苯并咪唑-2-酮(50g，0.11mol)和乙醇(0.5l)，加入5n的naoh(22ml，0.11mol)。升溫至70-80℃，攪拌6～8h；反應結束后降溫至10～20℃,過濾并將濾餅鼓風干燥，得到35.4g白色固體氟班色林(99.9％，收率84.0％)。其中，naoh溶液可以用氫氧化鉀溶液、氫氧化鋰溶液和氨水代替。
綜上所述，本發(fā)明的工業(yè)規(guī)模高效制造優(yōu)質氟班色林的方法使用保護的苯并咪唑酮作為起始物料并且主要經過三步合成得到氟班色林，其中，總收率提高到約72％，降低了生產成本；各步驟中間體易純化，終產品純度在99.9％以上，質量容易控制。其中，第二步反應的兩個反應物料都只有一個活性位點，所以關鍵步驟反應的選擇性好，收率可以達到95％以上；而第三步反應是脫去保護基，反應效果也很好，收率可達90％以上。
本發(fā)明并不局限于前述的具體實施方式。本發(fā)明擴展到任何在本說明書中披露的新特征或任何新的組合，以及披露的任一新的方法或過程的步驟或任何新的組合。