專利名稱：4-氯-7-甲氧基吲哚-2-硼酸的合成的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及4-氯-7-甲氧基吲哚-2-硼酸的合成，還涉及其中間體的合成與應(yīng)用，屬醫(yī)藥，化工技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
4-氯-7-甲氧基吲哚-2-硼酸是重要的化學(xué)，化工中間體，廣泛用于醫(yī)藥及農(nóng)藥領(lǐng)域，尤其在抗腫瘤的新藥的合成方面，目前見諸報(bào)道的類似物合成路線很少，并且大都反應(yīng)條件苛刻，收率低，不易純化，很難エ業(yè)化
發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明針對(duì)4-氯-7-甲氧基吲哚-2-硼酸以往的合成方法反應(yīng)收率低，條件苛亥IJ，不易純化的不足，發(fā)明了所述的以4-氯-I-甲氧基-2-硝基苯為起始原料經(jīng)こ烯基溴化鎂關(guān)環(huán)，上Boc保護(hù)，用丁基鋰拔氫上硼酸酯后ー鍋法水解得到最終產(chǎn)物的路線，使整個(gè)過程易于操作，產(chǎn)品易于純化，避免柱層析，適合エ業(yè)化，原料成本大大降低。所述的4-氯-7-甲氧基吲哚-2-硼酸的合成，由(I)反應(yīng)合成(2)所用關(guān)環(huán)試劑包含但不限于こ烯基溴化鎂，こ烯基氯化鎂，溶劑包含但不限于四氫呋喃，甲基叔丁基醚，こ醚等，反應(yīng)溫度不限于零下78度到25度，時(shí)間不限于O. 5小時(shí)到48小時(shí)。所述的4-氯-7-甲氧基吲哚-2-硼酸的合成，由中間體(2)反應(yīng)合成(3)，溶劑包含但不限于四氫呋喃，ニ氧六環(huán)，ニ氯甲烷等，反應(yīng)溫度不限于25度到120度，時(shí)間不限于半小時(shí)到48小時(shí)。所述的4-氯-7-甲氧基吲哚-2-硼酸的合成，由中間體(3)反應(yīng)合成最終產(chǎn)物
(4)拔氫所用堿包括但不限于正丁基鋰，仲丁基鋰，LiHMDS, LDA等，上硼試劑包括但不限于硼酸三異丙酯，硼酸三甲酷，硼酸三こ酯等，水解條件包含但不限于IN的鹽酸，5N的鹽酸，IN的硫酸，5N的硫酸等，反應(yīng)溫度不限于25度到100度，時(shí)間不限于半小時(shí)到48小時(shí)。上述以4-氯-I-甲氧基-2-硝基苯為起始原料的化學(xué)反應(yīng)路線如下
ClClClCl
ぐ,1^ CH5CHMeBr(Boc)20n-Byli δΜ HCI ,f-
^^ Vf —一 Wi
,oノ)ノ ο,O。
I具體實(shí)施例方式 制備化合物(2):
起始原料4-氯-I-甲氧基-2-硝基苯187克(I摩爾)溶解在I無水四氫呋喃中，干冰/丙酮冷卻到零下70度，滴加2. 5摩爾的丁基鋰滴入IN的こ烯基溴化鎂四氫呋喃溶液2升(2摩爾)，加完后控溫(零下70度)反應(yīng)3小時(shí)，倒入5升冰水中繼續(xù)攪拌半小時(shí)，分層萃取，有機(jī)相水洗，飽和鹽水洗，無水硫酸鈉干燥，過濾，旋干，こ酸こ酯重結(jié)晶得到米黃色固體231克(收率53%)。制備化合物(3):
上步制得的化合物(2)91克(O. 5摩爾)溶解在I升無水四氫呋喃中，加入DMAP 2克(催化量)，分批加入(Boc) 20 131克(O. 6摩爾)，室溫反應(yīng)24小時(shí)，旋干，殘余物加入200毫升石油醚，攪拌，過濾，真空干燥得到粉紅色固體103克(收率73%)。制備化合物4-氯-7-甲氧基吲哚-2-硼酸
化合物(3)28. 2克(O. I摩爾)溶解在300毫升無水四氫呋喃中，干冰/丙酮冷卻到零下70度，滴加2. 5摩爾/升的正丁基鋰溶液48毫升(O. 12摩爾)，加完后控溫(零下70度)反應(yīng)2小時(shí)，再滴加硼酸三異丙酯28克(O. 2摩爾)，加完后保溫反應(yīng)I小時(shí)，升到室溫，旋·去大部分溶劑，加入5N的鹽酸200毫升，室溫水解反應(yīng)2小時(shí)，過濾，真空干燥得到灰白色固體，用こ酸こ酯重結(jié)晶得13克產(chǎn)物(收率58%)。
權(quán)利要求
1.所述的以4-氯-I-甲氧基-2-硝基苯為起始原料經(jīng)乙烯基溴化鎂關(guān)環(huán)，上Boc保護(hù)，用丁基鋰拔氫上硼酸酯后一鍋法水解得到最終產(chǎn)物的路線。
2.所述的4-氯-7-甲氧基吲哚-2-硼酸的合成，由(I)反應(yīng)合成(2)所用關(guān)環(huán)試劑包含但不限于乙烯基溴化鎂，乙烯基氯化鎂，溶劑包含但不限于四氫呋喃，甲基叔丁基醚，乙醚等，反應(yīng)溫度不限于零下78度到25度，時(shí)間不限于O. 5小時(shí)到48小時(shí)。
3.所述的4-氯-7-甲氧基吲哚-2-硼酸的合成，由中間體(2)反應(yīng)合成(3)，溶劑包含但不限于四氫呋喃，二氧六環(huán)，二氯甲烷等，反應(yīng)溫度不限于25度到120度，時(shí)間不限于半小時(shí)至Ij 48小時(shí)。
4.所述的4-氯-7-甲氧基吲哚-2-硼酸的合成，由中間體(3)反應(yīng)合成最終產(chǎn)物(4)拔氫所用堿包括但不限于正丁基鋰，仲丁基鋰，LiHMDS，LDA等，上硼試劑包括但不限于硼酸三異丙酯，硼酸三甲酯，硼酸三乙酯等，水解條件包含但不限于IN的鹽酸，5N的鹽酸，IN的硫酸，5N的硫酸等，反應(yīng)溫度不限于25度到100度，時(shí)間不限于半小時(shí)到48小時(shí)。
全文摘要
本發(fā)明針對(duì)4-氯-7-甲氧基吲哚-2-硼酸以往的合成方法反應(yīng)收率低，條件苛刻，不易純化的不足，發(fā)明了所述的以4-氯-1-甲氧基-2-硝基苯為起始原料經(jīng)乙烯基溴化鎂關(guān)環(huán)，上Boc保護(hù)，用丁基鋰拔氫上硼酸酯后一鍋法水解得到最終產(chǎn)物的路線，使整個(gè)過程易于操作，產(chǎn)品易于純化，避免柱層析，適合工業(yè)化，原料成本大大降低。
文檔編號(hào)C07F5/02GK102850384SQ201210331860
公開日2013年1月2日 申請(qǐng)日期2012年9月10日 優(yōu)先權(quán)日2012年9月10日
發(fā)明者張福治, 丁炬平, 張仁延, 余強(qiáng) 申請(qǐng)人:盛世泰科生物醫(yī)藥技術(shù)(蘇州)有限公司