專利名稱：一種新的抗血栓藥物的制備方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種替卡格雷新的制備方法，此外，本發(fā)明還涉及該方法中使用的新的中間體。
背景技術：
替卡格雷是阿斯利康公司研發(fā)的一種新型的、具有選擇性的小分子抗凝血藥，是第一個可逆的結合型口服P2Y12腺苷 二磷酸受體拮抗劑。替卡格雷能可逆性地作用于血管平滑肌細胞(VSMC)上的嘌呤2受體亞型P2Y12，對ADP引起的血小板聚集有明顯的抑制作用，且口服使用后起效迅速，因此能有效改善急性冠心病患者的癥狀。因為替卡格雷的抗血小板作用是可逆的，其對于那些需在先期進行抗凝治療后再進行手術的病人尤為適用。研究結果顯示，替卡格雷與氯吡格雷相比，能明顯降低患者心梗、卒中或心血管死亡等首要終點事件，而嚴重出血并發(fā)癥沒有增加。第二階段試驗針對的是冠狀動脈搭橋患者的用藥，結果表明替卡格雷有效；替卡格雷所造成的與冠狀動脈搭橋術無關的主要出血事件發(fā)生率較高，包括了一些致命的顱內(nèi)出血。但在所有出血事件中，替卡格雷組患者的死亡率明顯要低。
權利要求
1.一種合成替卡格雷的中間體，為式Formula-E化合物
2.制備權利要求I所述化合物的方法，該方法為式Formula-D化合物與式Formula-3化合物在做堿性環(huán)境下脫掉縮合一份子HCl反應生成式Formula-E化合物。
3.根據(jù)權利要求2所述方法，其特征在于，所選惰性有機溶劑為Cl C4鹵代芳烴，C2 C6的醚，C2 C6的腈。
4.根據(jù)權利要求3所述方法其特征在于所述惰性有機溶劑為四氫呋喃。
5.根據(jù)權利要求2所述方法，其特征在于，所述有機堿為二異丙基乙胺(DIPEA)，三乙胺或吡啶。
6.根據(jù)權利要求5所述方法，其特征在于，所述有機堿為二異丙基乙胺。
7.根據(jù)權利要求2所述方法,其特征在于,式Formula-D化合物,式Formula-3化合物以及有機堿的摩爾比為I : I : I I : 3 : 6。
8.根據(jù)權利要求2所述方法，其特征在于，所述反應溫度為-10 50攝氏度。
9.一種合成替卡格雷的中間體，為式Formula-F化合物
10.制備權利要求9所述化合物的方法，該方法為式Formula-E化合物在有機溶劑中通過催化劑催化氫化的方式將硝基還原為氨基。
11.根據(jù)權利要求10所述方法，其特征在于，所有機溶劑為選自甲醇、乙醇、異丙醇、四氫呋喃、甲基叔丁基醚及其混合溶劑。
12.根據(jù)權利要求10所述方法，其特征在于，所述催化劑為鈀碳催化劑。
13.根據(jù)權利要求10所述方法,其特征在于,所述加入式Formula-E化合物與含鈕10%的鈀碳的質量比為I : : O. 01 I : I。
14.根據(jù)權利要求10所述方法，其特征在于，所述化學反應的溫度為O 50攝氏度。
15.—種合成替卡格雷的中間體,為式Formula-G化合物
16.制備權利要求15所述化合物的方法，該方法為式Formula-F化合物在有機溶劑中與亞硝酸異戍酯反應形成三氮唑環(huán)結構的式Formula-G化合物。
17.根據(jù)權利要求16所述方法，其特征在于，所述有機溶劑為乙腈。
18.根據(jù)權利要求16所述方法，其特征在于，所述所加入式Formula-F化合物和亞硝酸異戊酯的摩爾比為I : I I : 5。
19.根據(jù)權利要求16所述方法，其特征在于，所述化學反應的溫度為O 80攝氏度。
20.一種合成替卡格雷的方法，包括如下步驟 (a)式Formula-G化合物在惰性有機溶劑中與式Formula-IO化合物在堿性條件脫去一分子氯化氫縮合得到式Formula-H化合物
21.根據(jù)權利要求20所述方法，其特征在于，所述步驟a所選反應介質為二氯甲烷。
22.根據(jù)權利要求20所述方法，其特征在于，所述步驟a所采用的有機堿可以為二異丙基乙胺，三乙胺或吡啶。
23.根據(jù)權利要求22所述方法，其特征在于，所述有機堿為二異丙基乙胺。
24.根據(jù)權利要求20所述方法,其特征在于,所述步驟a中加入式Formula-G化合物，式Formula-IO化合物以及有機堿的摩爾比為I : I : I I : 3 : 6。
25.根據(jù)權利要求20所述方法，其特征在于，所述步驟a反應的溫度為-10 50攝氏度。
26.根據(jù)權利要求20所述方法，其特征在于，所述步驟b所述惰性有機溶劑為四氫呋喃。
27.根據(jù)權利要求20所述方法，其特征在于，所述步驟b采用的還原劑優(yōu)選為硼氫化鈉。
28.根據(jù)權利要求20所述方法，其特征在于，所述步驟b采用的還原催化劑為溴化鋰。
29.根據(jù)權利要求20所述方法，其特征在于，所述步驟b加入式Formula-H化合物，硼氫化鈉以及溴化鋰的摩爾比為I : I : I I : 5 : 5。
30.根據(jù)權利要求20所述方法，其特征在于，所述步驟b反應的溫度為O 80攝氏度。
31.根據(jù)權利要求20所述方法，其特征在于，所述步驟c中精制溶劑選自異丙醇、異丙醇-水、乙醚、甲基叔丁基、乙酸乙酯、丙酮、丙酮-乙醚、丙酮-甲基叔丁基醚、丙酮-正己烷、丙酮-石油醚、乙酸乙酯-乙醚、乙酸乙酯-正己烷、乙酸乙酯-正庚烷、乙酸乙酯-石油醚及其混合物的結晶溶劑中結晶得到結晶態(tài)的式I (替卡格雷)。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種新的，工業(yè)上容易實現(xiàn)的、簡便的并建立在新的中間體上的制備方法。本發(fā)明涉及一種小分子抗凝血藥替卡格雷的新的制備方法，同時，本發(fā)明還涉及用于合成替卡格雷的新中間體以及該中間體的制備方法，該合成方法可以有效減少反應過程中的副反應，提高中間體的純度，簡化中間體的純化方式。
文檔編號C07D487/04GK102875537SQ20121033126
公開日2013年1月16日 申請日期2012年9月10日 優(yōu)先權日2012年9月10日
發(fā)明者王兵, 孫光祥, 顧斌, 王敏峰 申請人:常州制藥廠有限公司