1?三唑?2?丁醇衍生物的制造方法
【專利摘要】本發(fā)明的目的在于提供一種通過胺對環(huán)氧三唑的開環(huán)加成反應(yīng)不使用大量過量的4?亞甲基哌啶在溫和的條件下就能以高收率制造式1的化合物的方法。該方法為制造(2R，3R)?2?(2，4?二氟苯基)?3?(4?亞甲基哌啶?1?基)?1?(1H?1，2，4?三唑?1?基)丁烷?2?醇或者其酸加成鹽的方法，所述方法包括在選自鋰、鈉、鈣以及鍶中的堿金屬或者堿土類金屬的氫氧化物或者其水合物的存在下，在反應(yīng)溶劑中使(2R，3S)?2?(2，4?二氟苯基)?3?甲基?2?[(1H?1，2，4?三唑?1?基)甲基]環(huán)氧乙烷與4?亞甲基哌啶酸加成鹽進(jìn)行反應(yīng)。
【專利說明】1 -三唑-2-丁醇衍生物的制造方法
[00011 本申請是申請日為2011年8月31日、申請?zhí)枮?01180041900.5、發(fā)明名稱為"1-三 唑-2-丁醇衍生物的制造方法"的發(fā)明專利申請的分案申請。
技術(shù)領(lǐng)域
[0002]本發(fā)明涉及作為已知對人和動物的真菌疾病有效的式1所示的化合物(專利文獻(xiàn)1 的實(shí)施例1中記載的化合物）的（2R，3R)-2-(2,4-二氟苯基)-3-(4-亞甲基哌啶-1-基)-1_ (1H-1，2，4-三唑-1-基)丁烷-2-醇[通用名（INN):Ef inaconazole，以下也簡稱為"KP-103" ] 或者其鹽的制造方法。

【背景技術(shù)】
[0004] 在通過胺對環(huán)氧化物的開環(huán)加成反應(yīng)得到氨基醇的方法中，通常會使用大量過量 的胺，并且在高溫下長時間進(jìn)行反應(yīng)。在現(xiàn)有的方法中，由于使用大量過量的胺，因而副產(chǎn) 物多，需要胺的回收工序，在胺高價的情況下，從生產(chǎn)成本的觀點(diǎn)出發(fā)也不是優(yōu)選的工業(yè)制 造法。為了提高上述反應(yīng)的反應(yīng)性，提出有使用路易斯酸的反應(yīng)，但是使用的路易斯酸高價 或者不穩(wěn)定，難以在工業(yè)上使用，另外，高氯酸鹽等的毒性?危險性高安全性低，有使用時 需要小心等各種問題(非專利文獻(xiàn)1、2)。另外，報告有可以通過使用溴化鋰，提高在無溶劑 條件下室溫下的反應(yīng)性(非專利文獻(xiàn)3)。該文獻(xiàn)所報告的方法，因?yàn)槭褂玫陌芬约碍h(huán)氧化物 在常溫下為液體，因此認(rèn)為可以通過在無溶劑條件下使原料在高濃度下進(jìn)行反應(yīng)從而達(dá) 到。因此，不能適用于常溫下為固體，特別是高熔點(diǎn)的胺以及環(huán)氧化物。
[0005] 另一方面，式1的化合物如專利文獻(xiàn)1中所記載的，可以通過胺對環(huán)氧化物的開環(huán) 加成反應(yīng)來制造。在該制造方法中，作為環(huán)氧化物使用（2R，3S)-2-(2,4-二氟苯基)-3-甲 基-2-[(1Η-1，2,4_三唑-1-基）甲基]環(huán)氧乙燒（以下也簡稱為"環(huán)氧三唑"），作為胺使用4-亞甲基哌啶（以下也簡稱為"4-MP"）。在該制造方法中，因?yàn)樵陂_環(huán)加成反應(yīng)中使用大量過 量的4-MP水溶液進(jìn)行長時間加熱回流，因此會有在反應(yīng)階段大量生成副產(chǎn)物而需要將其除 去的缺點(diǎn)。進(jìn)一步，4-亞甲基哌啶雖然可以通過專利文獻(xiàn)2中記載的方法進(jìn)行制造，但是由 于以水溶液的狀態(tài)獲得，所以純度低，影響反應(yīng)性，另外還會有蒸餾分離時由于熱而生成雜 質(zhì)的問題。
[0006] 現(xiàn)有技術(shù)文獻(xiàn)
[0007] 專利文獻(xiàn)
[0008] 專利文獻(xiàn)1:國際公開第94/26734號小冊子 [0009] 專利文獻(xiàn)2:國際公開第97/11939號小冊子
[0010] 非專利文獻(xiàn)
[0011] 非專利文獻(xiàn) l:Synthesis，2004，No.l0，pp 1563-1565
[0012] 非專利文獻(xiàn)2:J.0rg.Chem.，2007，νο1·72，ρρ 3713-3722
[0013] 非專利文獻(xiàn)3:Eur.J.0rg.Chem.，2004，Νο·17，ρρ 3597-3600

【發(fā)明內(nèi)容】

[0014] 發(fā)明所要解決的問題
[0015] 本發(fā)明的目的在于提供一種通過4-亞甲基哌啶對(2R，3S)-2-(2,4-二氟苯基)-3- 甲基-2-[(1Η-1，2,4-三唑-1-基）甲基]環(huán)氧乙烷的開環(huán)加成反應(yīng)，不使用大量過量的4-亞 甲基哌啶在溫和的條件下以高收率制造式1的化合物，并且降低副產(chǎn)物生成的方法。
[0016] 解決問題的手段
[0017] 本
【發(fā)明人】們進(jìn)行了專門探討，其結(jié)果發(fā)現(xiàn):如果將4-亞甲基哌啶制成酸加成鹽，就 可以除去在獲取4-亞甲基哌啶的階段中混入的雜質(zhì)，可以作為純度高的固體分離，因此，在 胺對環(huán)氧三唑的開環(huán)加成反應(yīng)中可以提高原料4-亞甲基哌啶的純度，另外，如果在反應(yīng)溶 劑中并在特定的堿金屬或者堿土類金屬的氫氧化物的存在下進(jìn)行胺對上述環(huán)氧三唑的開 環(huán)加成反應(yīng)的話，不需要使用大量過量的4-亞甲基哌啶，就可以在溫和的條件下高收率地 制造式1的化合物并且可以降低副產(chǎn)物，至此完成本發(fā)明。
【具體實(shí)施方式】
[0018] 以下詳細(xì)地說明本發(fā)明的方法。
[0019] 本發(fā)明涉及式（1)化合物的制造方法，如下述反應(yīng)式所示的，所述制造方法包括在 選自鋰、鈉、鈣以及鍶中的堿金屬或者堿土類金屬的氫氧化物或者其水合物的存在下，在反 應(yīng)溶劑中使(2R，3S)-2-(2,4-二氟苯基)-3-甲基-2-[(1!1-1，2,4-三唑-1-基）甲基]環(huán)氧乙 烷與4-亞甲基哌啶酸加成鹽進(jìn)行反應(yīng)。
[0021] (式中，HX表示酸加成鹽的酸）
[0022] 本發(fā)明的方法的原料
[0023] 本發(fā)明的方法不論使用克級別到噸級別的范圍內(nèi)的任意量的起始化合物都可以 實(shí)施，可以根據(jù)使用的起始化合物的量決定溶劑的量。
[0024] (21?，33)-2-(2,4-二氟苯基)-3-甲基-2-[(1!1-1，2,4-三唑-1-基）甲基]環(huán)氧乙烷 可以通過日本特開平2-191262號公報中記載的方法得到。
[0025] 4-亞甲基哌啶酸加成鹽以下式表示。
[0027] 式中，HX為酸加成鹽的酸，作為形成4-亞甲基哌啶酸加成鹽的酸，基本上只要是可 以與胺形成鹽的酸都可以，例如可以列舉鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、硝酸、磷酸、硼酸、氯 酸、碳酸等無機(jī)酸；甲酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、草酸、甲磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸等有機(jī)酸 等，但是并不限定于這些。酸的優(yōu)選例子可以列舉鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硝酸、三氟乙酸，更 加優(yōu)選為氫溴酸或者氫碘酸。
[0028] 4-亞甲基哌啶酸加成鹽可以使4-亞甲基哌啶與酸加成鹽對應(yīng)的酸通過常用方法 進(jìn)行反應(yīng)得到。
[0029]在此，從以工業(yè)規(guī)模制造的觀點(diǎn)出發(fā)，4-亞甲基哌啶優(yōu)選可以按照國際公開第97/ 11939號小冊子中記載的方法進(jìn)行制造。在此制造的4-亞甲基哌啶是以水溶液的狀態(tài)獲取 的，另外，含有由于蒸餾分離時的熱而生成的雜質(zhì)，但是根據(jù)下述的制造方法可以除去上述 雜質(zhì)，4-亞甲基哌啶酸加成鹽作為高純度的固體分離得到。
[0030] g卩，4-亞甲基哌啶酸加成鹽的優(yōu)選的制造方法為包括下述的工序的方法：
[0031] (1)使4-亞甲基哌啶的溶液與酸加成鹽對應(yīng)的酸反應(yīng)的工序，以及
[0032] (2)根據(jù)需要餾去溶劑，將得到的生成物結(jié)晶化或者懸濁清洗并精制的工序。
[0033] 在此，（1)工序中的4-亞甲基哌啶的溶液可以列舉水溶液、醇溶液（甲醇等）、或者 水和醇等的混合溶劑的溶液。酸加成鹽對應(yīng)的酸相對于4-亞甲基哌啶的使用量優(yōu)選為0.9 ~1. 〇當(dāng)量。（1)的反應(yīng)條件為在(TC到室溫附近下實(shí)施，反應(yīng)時間為15分鐘到數(shù)小時。
[0034] (1)的工序之后，餾去溶劑可以根據(jù)需要通過常用方法，例如在減壓條件下，在溫 度為室溫下進(jìn)行或者通過加熱進(jìn)行。在減少反應(yīng)體系中的水分含量的情況下，例如可以列 舉使用干燥劑或者用甲苯共沸。
[0035] (2)的工序中結(jié)晶化或者懸濁清洗進(jìn)行精制的方法可以列舉溶解于溶劑中之后再 結(jié)晶，或者將餾去溶劑或過濾而得到的結(jié)晶懸濁于溶劑中進(jìn)行清洗的方法。
[0036] 根據(jù)酸加成鹽的不同，制造方法的條件有所不同，例如在氫溴酸鹽以及鹽酸鹽的 情況下，在（1)工序的反應(yīng)之后餾去溶劑，之后用丙酮懸濁清洗得到的結(jié)晶之后，濾取。在對 甲苯磺酸鹽的情況下，在（1)工序的反應(yīng)之后，餾去溶劑，將殘?jiān)芙庥谝宜嵋阴?異丙醇混 合液（10:1)中之后，進(jìn)行再結(jié)晶化。在氫碘酸鹽、三氟乙酸鹽以及硝酸鹽的情況下，（1)工序 的反應(yīng)之后，餾去溶劑干燥固化，在殘?jiān)屑尤攵惐褢覞崆逑础?br>[0037] 本發(fā)明的方法的反應(yīng)條件
[0038] 4-亞甲基哌啶酸加成鹽的使用量相對于環(huán)氧三唑通常為1~5當(dāng)量，優(yōu)選為1~1.5 當(dāng)量。
[0039] 本發(fā)明的反應(yīng)中作為堿金屬或者堿土類金屬的氫氧化物，可以列舉氫氧化鋰、氫 氧化鈉、氫氧化鈣以及氫氧化鍶或者其水合物。更加優(yōu)選氫氧化鋰、氫氧化鈣或者其水合 物，進(jìn)一步優(yōu)選氫氧化鋰或者其水合物。
[0040] 上述堿金屬或者堿土類金屬的氫氧化物的使用量根據(jù)使用的化合物的種類以及 堿性度而不同，通常相對于4-亞甲基哌啶酸加成鹽為1~5當(dāng)量，優(yōu)選為1~1.5當(dāng)量。
[0041] 作為反應(yīng)溶劑的例子，可以列舉甲醇、乙醇、異丙醇以及1-丁醇等醇類溶劑、非質(zhì) 子性極性溶劑(例如，乙酸乙酯、乙酸丁酯等酯類溶劑、N，N_二甲基甲酰胺、N，N_二甲基乙酰 胺以及N-甲基吡咯烷酮等酰胺類溶劑、四氫呋喃、1，4-二氧六環(huán)、1，2-二甲氧基乙烷以及環(huán) 戊基甲醚等醚類溶劑、乙腈、二甲基亞砜、硝基甲烷、4-甲基-2-戊酮等溶劑）、2種以上所述 溶劑的混合物以及至少1種所述溶劑與水的混合溶劑。優(yōu)選的反應(yīng)溶劑為乙腈、1，2_二甲氧 基乙烷、環(huán)戊基甲醚、異丙醇、1-丁醇、4-甲基-2-戊酮，更加優(yōu)選為乙腈、1，2_二甲氧基乙 烷、環(huán)戊基甲醚、異丙醇，進(jìn)一步優(yōu)選為乙腈、環(huán)戊基甲醚。
[0042] 反應(yīng)在冷卻條件下、室溫或者需要的情況下在加熱條件下在0°C~150°C下進(jìn)行。 反應(yīng)時間根據(jù)反應(yīng)溫度、使用的溶劑等而不同，通常為1~24小時。另外，反應(yīng)在任意壓力下 都可以進(jìn)行，但是通常在常壓下進(jìn)行。
[0043] 反應(yīng)中得到的化合物也可以通過再結(jié)晶或者色譜法等常用方法進(jìn)行精制。
[0044] 進(jìn)一步，得到的式1的化合物例如可以與鹽酸、硫酸、硝酸、磷酸或者氫溴酸等形成 無機(jī)酸鹽，與富馬酸、馬來酸、醋酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、甲磺酸或者對甲苯磺酸等形成 有機(jī)酸鹽。
[0045] 以下，列舉實(shí)施例來具體地說明本發(fā)明，但是本發(fā)明并不限定于這些實(shí)施例。
[0046] 實(shí)施例
[0047] 制造例1
[0048] 4-亞甲基哌啶氫溴酸鹽(4-MP · HBr)的制造
[0049] 在冰浴中攪拌冷卻0.8M 500mL(0.4mol)的按照國際公開第97/11939號小冊子中 記載的方法得到的4-亞甲基哌啶(4-MP)的甲醇/水混合溶液。之后，在上述溶液中分幾次加 入61.3g(0.36mol)的48 %氫溴酸，在冰浴中攪拌1小時。之后，通過減壓下加熱餾去溶劑，使 白色結(jié)晶析出。接下來，進(jìn)行2次加入50mL的甲苯通過減壓下加熱餾去溶劑并使水分共沸的 操作，加入192mL丙酮，在冰浴中攪拌2小時。之后過濾結(jié)晶，用60mL的丙酮（用冰浴冷卻）清 洗結(jié)晶，在室溫下自然干燥之后，在40°C下減壓干燥12小時，得到58g無色結(jié)晶的4-MP · HBr (收率90%)。
[0050]七-匪以 500MHz，CDC13)
[0051 ] S:2.62(4H，t，J = 6.09Hz)，3.26(4H，t，J = 6.09Hz)，4.90(2H，s)，9.18(lH，br)。
[0052] 熔點(diǎn)（DSC) :147~147.9°C
[0053] 制造例2
[0054] 4-亞甲基哌啶對甲苯磺酸鹽(4-MP · PTSA)的制造
[0055] 對按照國際公開第97/11939號小冊子中記載的方法得到的4-亞甲基哌啶（4-MP) 實(shí)施除去水分的操作，在得到的4-1^(9.7 8,0.1111〇1)的異丙醇（1?4)(5〇1^)溶液中加入對甲 苯磺酸-水合物(PTSA · H20) (18. lg，0.095mol )/IPA(80mL)，在室溫下攪拌30分鐘（微微發(fā) 熱)之后，減壓餾去IPA，用乙酸乙酯/IPA混合液=10:1 (250mL)加熱溶解殘?jiān)?。冷卻至室溫， 在0~5°C下靜置20小時之后，將析出結(jié)晶過濾清洗并干燥，得到23.34g白色結(jié)晶的4-MP· PTSA(收率 91.2%)。
[0056] iH-NMR(400MHz，DMS〇-d6)
[0057] S:2.29(3H，s)，2.35(4H，t，J = 6.4Hz)，3.08(4H，t，J = 6.4Hz)，4.85(2H，s)，7.13 (2H，d，J = 8.2Hz)，7.49(2H，d，J = 8.2Hz)，8.58(2H，br s)。
[0058] 制造例3
[0059] 4-亞甲基哌啶鹽酸鹽(4-MP · HC1)的制造
[0060] 對按照國際公開第97/11939號小冊子中記載的方法得到的4-亞甲基哌啶（4-MP) 實(shí)施除去水分操作，在冰浴中攪拌冷卻得到的400g (4.12mo 1) 4-MP。之后，在上述溶液中加 入350mL(4.08mmol)濃鹽酸，在冰浴中攪拌。減壓濃縮之后，進(jìn)行3次加入300mL甲苯減壓濃 縮并使水分共沸的操作。加入300mL甲苯，在冰冷下懸濁清洗。過濾結(jié)晶，用丙酮清洗結(jié)晶， 在室溫下減壓干燥，得到336.8g的4-亞甲基哌啶鹽酸鹽(4-MP · HC1)(收率46%)。
[0061] 七-匪以 500MHz，CDC13)
[0062] S:2.58(4H，t，J = 6.1Hz)，3.22(4H，t，J = 6.1Hz)，4.89(2H，s)，9.70(lH，br s)。
[0063] 制造例4
[0064] 4-亞甲基哌啶氫碘酸鹽(4-MP · HI)的制造
[0065] 將0.66M20mL (13.19mmo 1)的按照國際公開第97/11939號小冊子中記載的方法得 到的4-亞甲基哌啶(4-MP)的甲醇/水混合溶液在冰浴中攪拌冷卻。之后，在上述溶液中加入 2.66g (11.84mmo 1)的57 %氫碘酸，在冰浴中攪拌15分鐘。減壓濃縮之后，進(jìn)行2次加入1.6mL 甲苯減壓濃縮使水分共沸的操作，析出白色固體。加入6mL的二異丙基醚，在室溫下懸濁清 洗1小時。之后，過濾結(jié)晶，用二異丙基醚清洗結(jié)晶，在室溫下減壓干燥，得到2.66g的4-亞甲 基哌啶氫碘酸鹽(4-MP · HI)(收率90%)。
[0066] 七-匪以 500MHz，CDC13)
[0067] S:2.66(4H，t，J = 6.1Hz)，3.31-3.33(4H，m)，4.91(2H，s)，8.34(lH，br s)。
[0068] 制造例5
[0069] 4-亞甲基哌啶三氟乙酸鹽(4-MP · TFA)的制造
[0070] 使用1.35g(11.87mmol)三氟乙酸(TFA)替代57%的氫碘酸，與上述方法同樣地進(jìn) 行反應(yīng)，得到2.55g的4-亞甲基哌啶三氟乙酸鹽(4-MP · TFA)(收率92%)。
[0071] 七-匪以 500MHz，CDC13)
[0072] S:2.50(4H，t，J = 6.1Hz)，3.16(4H，t，J = 6.1Hz)，4.89(2H，s)，9.52(lH，br s)。
[0073] 制造例6
[0074] 4-亞甲基哌啶硝酸鹽(4-MP · HN〇3)的制造
[0075] 使用1.08g( 11.87mmol)的69 %硝酸替代57 %的氫碘酸，與上述方法同樣地進(jìn)行反 應(yīng)，得到1.87g的4-亞甲基哌啶硝酸鹽(4-MP · HN〇3)(收率89%)。
[0076] 七-匪以 500MHz，CDC13)
[0077] S:2.53(4H，t，J = 6.1Hz)，3.28(4H，t，J = 6.1Hz)，4.89(2H，s)，8.85(lH，br s)。
[0078] 實(shí)施例1
[0079] (2R，3R)-2-(2,4-二氟苯基)-3-(4-亞甲基哌啶-1-基）-1-(1!1-1，2,4-三唑-1-基） 丁烷-2-醇(KP-103)的制造
[0080] 將21.26g(119.4mmol)制造例1中得到的4-亞甲基哌啶氫溴酸鹽(4-MP · HBr)以及 2.8598(119.4臟〇1)氫氧化鋰加入到8〇1111^乙腈中，暫時攪拌。之后，加入2(^(79.61111]1〇1)(21?， 3S)-2-(2,4-二氟苯基)-3-甲基-2-[(1Η-1，2,4-三唑-1-基）甲基]環(huán)氧乙烷，在油浴(外溫 100 °C)中加熱回流14小時。反應(yīng)結(jié)束之后，在反應(yīng)溶液中加入乙醇和蒸餾水使結(jié)晶析出。之 后過濾結(jié)晶，用40mL乙醇/水混合液清洗，在室溫下自然干燥之后，在40°C下減壓干燥12小 時，得到24.2g(收率87.3%，HPLC純度為95.3% )的淡黃色的KP-103。
[0081] 七-匪以 500MHz，CDC13)
[0082] S:0.96(3H，dd，J=2.68,7.08Hz)，2.13-2.26(4H，m)，2.35(2H，br)，2.70(2H，br)， 2.90-2.94(lH，q，J = 7.08Hz)，4.64(2H，s)，4.82(lH，dd，J = 0.73，14.39Hz)，4.87(lH，dd，J = 0·73，14·39Ηζ)，5.45(lH，s)，6.72-6.81(2H，m)，7.51(lH，dt，J = 6.59,9.03Hz)，7·78 (1H，s)，8.02(1H，s)。
[0083] FAB-MS m/z:349[M+H]+
[0084] 熔點(diǎn)：86-89°C
[0085] 旋光度：[a]D25-87~-91° (C= 1 · 0，甲醇）
[0086] 實(shí)施例2
[0087] 將0 · 50g( 1 · 99mmol)環(huán)氧三唑、0 · 53g(2 · 98mmol )4-亞甲基哌啶氛漠酸鹽（4-MP · HBr)以及0.(^(2.96111111〇1)氫氧化鋰加入至丨」21^乙腈中，在油?。ㄍ鉁貫?00°(：)中加熱回流 14小時。將得到的反應(yīng)液的溶劑減壓餾去之后，在殘?jiān)屑尤胨鸵宜嵋阴ミM(jìn)行分液。減壓 濃縮有機(jī)層，用己烷/乙酸乙酯溶劑（1:1)通過硅膠柱色譜進(jìn)行精制，得到〇.59g的KP-103 (收率86%)。
[0088] 實(shí)施例3
[0089]使用0.22g(2.97mmol)氫氧化鈣替代氫氧化鋰，按照和實(shí)施例2同樣的方法進(jìn)行反 應(yīng)，得到 0.57gKP-103(收率 82%)。
[0090] 實(shí)施例4
[0091]使用0.36g(2.98mmol)氫氧化鍶替代氫氧化鋰，按照和實(shí)施例2同樣的方法進(jìn)行反 應(yīng)19小時，得到0.47g的KP-103(收率68%)。
[0092] 實(shí)施例5
[0093] 將0 · 50g( 1 · 99mmol)環(huán)氧三唑、0 · 53g(2 · 98mmol )4_亞甲基哌啶氫溴酸鹽（4-ΜΡ · HBr)以及0.13g(2.96mmol)氫氧化鋰一水合物加入2mL乙腈中，在油浴(外溫為100°C )中加 熱回流14小時。對反應(yīng)液進(jìn)行取樣，通過HPLC測定求得反應(yīng)率(KP-103的相對面積百分率）， 確認(rèn)以81 %的反應(yīng)率生成KP-103。
[0094] 實(shí)施例6
[0095]使用2mL的環(huán)戊基甲醚(CPME)替代乙腈，按照和實(shí)施例2同樣的方法進(jìn)行反應(yīng)，得 到0 · 63gKP-103(收率91 % )。
[0096] 實(shí)施例7
[0097]使用2mL的1，2_二甲氧基乙烷(DME)替代乙腈，按照和實(shí)施例2同樣的方法進(jìn)行反 應(yīng)，得到0 · 55gKP-103(收率79% )。
[0098] 實(shí)施例8
[0099] 使用2mL的1-丁醇替代乙腈，按照和實(shí)施例2同樣的方法進(jìn)行反應(yīng)，得到0.59gKP-103(收率 72%)。
[0100] 實(shí)施例9
[0101] 使用2mL的異丙醇替代乙腈，按照和實(shí)施例2同樣的方法進(jìn)行反應(yīng)，得到0.50gKP-103(收率 86%)。
[0102] 實(shí)施例10
[0103] 使用2mL的4-甲基-2-戊酮(MIBK)替代乙腈，按照和實(shí)施例2同樣的方法進(jìn)行反應(yīng)， 得到 〇.61g 的 KP-103(收率 88%)。
[0104] 實(shí)施例11
[0105] 使用0.40g(2.99mmol)在制造例3中得到的4-亞甲基哌啶鹽酸鹽(4-MP · HC1)替代 4-亞甲基哌啶氫溴酸鹽(4-MP · HBr)，按照和實(shí)施例2同樣的方法進(jìn)行反應(yīng)，得到0.47g的 KP-103(收率 67%)。
[0106] 實(shí)施例12
[0107] 使用0.67g(2.99mmol)在制造例4中得到的4-亞甲基哌啶氫碘酸鹽(4-ΜΡ · HI)替 代4-亞甲基哌啶氫溴酸鹽(4-MP · HBr)，按照和實(shí)施例2同樣的方法進(jìn)行反應(yīng)，得到0.62g的 KP-103(收率 90%)。
[0108] 實(shí)施例13
[0109] 使用0.63g(2.98mmol)在制造例5中得到的4-亞甲基哌啶三氟乙酸鹽(4-ΜΡ · TFA) 替代4-亞甲基哌啶氫溴酸鹽(4-MP · HBr)，按照和實(shí)施例2同樣的方法進(jìn)行反應(yīng)，得到0.54g 的 KP-103(收率 78%)。
[0110] 實(shí)施例14
[0111] 使用0.48(3.00臟〇1)在制造例6中得到的4-亞甲基哌啶硝酸鹽(4-1^.顯03)替代 4-亞甲基哌啶氫溴酸鹽(4-ΜΡ · HBr)，按照和實(shí)施例2同樣的方法進(jìn)行反應(yīng)，得到0.49g的 KP-103(收率 71%)。
[0112] 實(shí)施例15
[0113] 使用0.12g(2.98mmol)的氫氧化鈉替代氫氧化鋰，使用0.67g(2.99mmol)在制造例 4中得到的4-亞甲基哌啶氫碘酸鹽(4-ΜΡ · HI)替代4-亞甲基哌啶氫溴酸鹽(4-MP · HBr)，按 照和實(shí)施例2同樣的方法進(jìn)行反應(yīng)18小時，得到0.51g的KP-103(收率73%)。
[0114] 產(chǎn)業(yè)上利用的可能性
[0115] 以前，對于式1化合物的制造方法，有在原料4-亞甲基哌啶的獲取階段混入雜質(zhì)， 以及在制造式1化合物時生成副產(chǎn)物的問題。在本發(fā)明的方法中，作為式1化合物的制造方 法的原料，通過將4-亞甲基哌啶制成酸加成鹽，可以除去在4-亞甲基哌啶的獲取階段中混 入的雜質(zhì)，從而能夠使用純度高的固體。另外，在本發(fā)明的方法中，不需要為了促進(jìn)胺對環(huán) 氧三唑的開環(huán)加成而使用大量過量的4-亞甲基哌啶，可以在溫和的條件下以良好的收率制 造式1的化合物，并且可以降低副產(chǎn)物。因此，根據(jù)本發(fā)明的方法，可以以工業(yè)規(guī)模制造式1 化合物。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種制造（2R，3R)-2-(2,4-二氟苯基）-3-(4-亞甲基哌啶-1-基）-1-(1Η-1，2,4-三 唑-1-基)丁烷-2-醇或者其酸加成鹽的方法，其特征在于， 所述方法為在選自鋰、鈉、鈣以及鍶中的堿金屬或者堿土類金屬的氫氧化物或者其水 合物的存在下，在反應(yīng)溶劑中使(2R，3S)-2-(2，4-二氟苯基)-3-甲基-2-[ (1H-1，2，4_三唑-1-基）甲基]環(huán)氧乙烷與4-亞甲基哌啶酸加成鹽進(jìn)行反應(yīng)。2. 如權(quán)利要求1所述的方法，其中， 堿金屬或者堿土類金屬的氫氧化物為氫氧化鋰。3. 如權(quán)利要求1或2所述的方法，其中， 4-亞甲基哌啶酸加成鹽為4-亞甲基哌啶氫溴酸鹽或者4-亞甲基哌啶氫碘酸鹽。4. 如權(quán)利要求3所述的方法，其中， 4-亞甲基哌啶酸加成鹽為4-亞甲基哌啶氫溴酸鹽。5. 如權(quán)利要求1~4中任一項(xiàng)所述的方法，其中， 反應(yīng)溶劑為乙腈、1，2_二甲氧基乙烷、環(huán)戊基甲醚、異丙醇、1-丁醇或者4-甲基-2-戊 酮。6. 如權(quán)利要求5所述的方法，其中， 反應(yīng)溶劑為乙腈或者環(huán)戊基甲醚。
【文檔編號】C07D401/06GK106045970SQ201610342052
【公開日】2016年10月26日
【申請日】2011年8月31日
【發(fā)明人】三村三津夫, 渡邊將仁, 石山信雄, 山田拓也
【申請人】科研制藥株式會社