吡非尼酮衍生物及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及吡非尼酮衍生物及其制備方法。本發(fā)明公開了式Ⅰ所示的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、晶型、水合物或溶劑合物：其中，R1、R2、R3、R4、R5分別或同時選自H、鹵素、羥基、硝基、羰基或C1～C8烷基。與吡非尼酮相比，本發(fā)明新化合物具有不同的環(huán)結(jié)構(gòu)，且本發(fā)明新化合物的抗纖維化活性顯著優(yōu)于吡非尼酮，特別是，本發(fā)明新化合物對成纖維細(xì)胞增殖的抑制率達(dá)到了95％以上，相對于吡非尼酮的8.15％，提高幅度達(dá)到10倍多，同時，本發(fā)明新化合物對成纖維細(xì)胞分泌纖維連接蛋白的抑制效果也顯著優(yōu)于吡非尼酮，具有良好的產(chǎn)業(yè)化前景。
【專利說明】
吡非尼酮衍生物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域
[0001 ]本發(fā)明涉及吡非尼酮衍生物及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 纖維化是指由各種致病因素引起的患者器官實(shí)質(zhì)細(xì)胞減少或壞死，組織內(nèi)細(xì)胞外 基質(zhì)增多和彌漫性過度沉積的病理過程，持續(xù)進(jìn)展可導(dǎo)致器官結(jié)構(gòu)的破壞和功能減退，直 至衰竭。纖維化可發(fā)生于多種器官，臨床上最為常見的纖維化主要有：（1)肺纖維化；（2)肝 纖維化；（3)心臟纖維化；（4)腎纖維化和(5)胰腺纖維化;此外，眼、血管、神經(jīng)系統(tǒng)也可能發(fā) 生纖維化。
[0003] 抗纖維化藥物是指治療和/或預(yù)防纖維化疾病的藥物，如：吡非尼酮(上市藥物產(chǎn) 品），然而，該化合物對成纖維細(xì)胞增殖的抑制率僅能達(dá)到8.15%，抗纖維化活性差。
[0004] 為了更好地服務(wù)于纖維化疾病患者，保障廣大人民的生命健康，需要對現(xiàn)有抗纖 維化的藥物進(jìn)行改進(jìn)，開發(fā)一種抗纖維化活性更優(yōu)的新化合物。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明的目的在于提供式I所示的吡非尼酮衍生物。
[0006] 本發(fā)明提供的式I所示的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、晶型、水合物或溶劑合 物：
[0008] 其中，辦、1?2、1?3、1?4、1^分別或同時選自11、鹵素、羥基、硝基、羰基或(： 1~(：8烷基。
[0009 ] 進(jìn)一步的，心、R2、R3、R4、取分別或同時選自Η或Ci~C 8烷基;優(yōu)選的，Ri、R2、R3、R4、Rs 分別或同時選自Η或烷基。
[0010] 進(jìn)一步的，辦選自Η或烷基;隊(duì)他^同時為扎
[0011]進(jìn)一步的，式I所示的化合物為
[0013] 本發(fā)明還提供了上述化合物的制備方法，包括以下步驟：
[0014] ①、化合物a與化合物b在堿、催化劑和含氮類溶劑的條件下進(jìn)行反應(yīng)，得到化合物 c；
[0016]②、化合物c與1，2_環(huán)己二胺在堿、催化劑和醇類溶劑的條件下進(jìn)行反應(yīng)，得到式I 所示的化合物；
[0018] 其中，^辦^分別或同時選自仏鹵素~羥基~硝基~羰基或心~心烷基^為 鹵素。
[0019] 進(jìn)一步的，化合物a-ι在50 %硫酸、NaN02的條件下進(jìn)行反應(yīng)，得到化合物a;
[0021] 其中，選自!1、鹵素、羥基、硝基、羰基或&~(：8烷基；
[0022] 所述化合物a-Ι與50 %硫酸的重量體積比為1:3.4~5. Og/ml，所述化合物a-Ι與 恥從)2的摩爾比為1:2.5~3.0。
[0023] 進(jìn)一步的，步驟①中，所述化合物a與化合物b的摩爾比為1:1.0~1.2,所述化合物 a與堿的摩爾比為1:5~10，所述化合物a與催化劑的摩爾比為1:0.25~0.30，所述化合物a 與含氮類溶劑的重量體積比為1:50g/ml。
[0024] 進(jìn)一步的，步驟①中，所述的堿選自碳酸鉀或碳酸鈉，所述的催化劑選自碘化亞銅 或溴化亞銅，所述的含氮類溶劑選自N，N-二甲基甲酰胺或N，N-二甲基乙酰胺。
[0025] 進(jìn)一步的，步驟②中，所述化合物c與1，2-環(huán)己二胺的摩爾比為1:1.2~1.5，所述 化合物c與堿的摩爾比為1:3~3.5，所述化合物c與催化劑的摩爾比為1:2.2~2.6，所述化 合物c與醇類溶劑的重量體積比為1:30~45g/ml。
[0026] 進(jìn)一步的，步驟②中，所述的堿選自碳酸鉀或碳酸鈉，所述的催化劑選自碘或N-溴 代丁二酰亞胺，所述的醇類溶劑為叔丁醇。
[0027]進(jìn)一步的，步驟②中，所述反應(yīng)的溫度為70~80°C。
[0028] 進(jìn)一步的，Ri、R2、R3、R4、抱分別或同時選自Η或Ci~C 8烷基;優(yōu)選的，R!、R2、R3、R4、Rs 分別或同時選自Η或&~C4烷基;更優(yōu)選的，Ri選自Η或&~C4烷基;R2、R3、R 4、Rs同時為Η。
[0029] 進(jìn)一步的，所述鹵素選自氟、氯、溴或碘。
[0030] 本發(fā)明還提供了一種藥物組合物，它是以上述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、 晶型、水合物或溶劑合物為活性成分，加上藥學(xué)上常用的輔料或輔助性成分制備得到的制 劑。
[0031] 與吡非尼酮相比，本發(fā)明新化合物具有不同的環(huán)結(jié)構(gòu)，且本發(fā)明新化合物的抗纖 維化活性顯著優(yōu)于吡非尼酮，特別是，本發(fā)明新化合物對成纖維細(xì)胞增殖的抑制率達(dá)到了 95%以上，相對于吡非尼酮的8.15%，提高幅度達(dá)到10倍多，同時，本發(fā)明新化合物對成纖 維細(xì)胞分泌纖維連接蛋白的抑制效果也顯著優(yōu)于吡非尼酮，具有良好的產(chǎn)業(yè)化前景。
[0032] 本發(fā)明中提供的化合物和衍生物可以根據(jù)IUPAC(國際純粹與應(yīng)用化學(xué)聯(lián)合會)或 CAS(化學(xué)文摘服務(wù)社，Columbus，0Η)命名系統(tǒng)命名。
[0033] 關(guān)于本發(fā)明的使用術(shù)語的定義：除非另有說明，本文中基團(tuán)或者術(shù)語提供的初始 定義適用于整篇說明書的該基團(tuán)或者術(shù)語;對于本文沒有具體定義的術(shù)語，應(yīng)該根據(jù)公開 內(nèi)容和上下文，給出本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠給予它們的含義。
[0034] "取代"是指分子中的氫原子被其它不同的原子或分子所替換。
[0035] 碳?xì)饣鶊F(tuán)中碳原子含量的最小值和最大值通過如綴表不，例如，如綴Ca~Cb烷基表 明任何含"a"至"b"個碳原子的烷基。因此，例如，&~(： 4烷基是指包含1~4個碳原子的烷基； 取代的&~(：4烷基是指烷基中包含1~4個碳原子，不將取代基的碳原子數(shù)計(jì)算在內(nèi)。
[0036]術(shù)語"藥學(xué)上可接受的"是指某載體、運(yùn)載物、稀釋劑、輔料，和/或所形成的鹽通常 在化學(xué)上或物理上與構(gòu)成某藥物劑型的其它成分相兼容，并在生理上與受體相兼容。
[0037]術(shù)語"鹽"和"可藥用的鹽"是指上述化合物或其立體異構(gòu)體，與無機(jī)和/或有機(jī)酸 和堿形成的酸式和/或堿式鹽，也包括兩性離子鹽（內(nèi)鹽），還包括季銨鹽，例如烷基銨鹽。這 些鹽可以是在化合物的最后分離和純化中直接得到。也可以是通過將上述化合物，或其立 體異構(gòu)體，與一定數(shù)量的酸或堿適當(dāng)（例如等當(dāng)量)進(jìn)行混合而得到。這些鹽可能在溶液中 形成沉淀而以過濾方法收集，或在溶劑蒸發(fā)后回收而得到，或在水介質(zhì)中反應(yīng)后冷凍干燥 制得。本發(fā)明中所述鹽可以是化合物的鹽酸鹽、硫酸鹽、枸櫞酸鹽、苯磺酸鹽、氫溴酸鹽、氫 氟酸鹽、磷酸鹽、乙酸鹽、丙酸鹽、丁二酸鹽、草酸鹽、蘋果酸鹽、琥珀酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸 鹽、酒石酸鹽或三氟乙酸鹽。
[0038]顯然，根據(jù)本發(fā)明的上述內(nèi)容，按照本領(lǐng)域的普通技術(shù)知識和慣用手段，在不脫離 本發(fā)明上述基本技術(shù)思想前提下，還可以做出其它多種形式的修改、替換或變更。
[0039]以下通過實(shí)施例形式的【具體實(shí)施方式】，對本發(fā)明的上述內(nèi)容再作進(jìn)一步的詳細(xì)說 明。但不應(yīng)將此理解為本發(fā)明上述主題的范圍僅限于以下的實(shí)例。凡基于本發(fā)明上述內(nèi)容 所實(shí)現(xiàn)的技術(shù)均屬于本發(fā)明的范圍。
【具體實(shí)施方式】
[0040] 本發(fā)明【具體實(shí)施方式】中使用的原料、設(shè)備均為已知產(chǎn)品，通過購買市售產(chǎn)品獲得。
[0041] 縮寫：
[0042] DMF: N，N-二甲基甲酰胺;TLC:薄層色譜；3T3L1:小鼠胚肺成纖維細(xì)胞;FBS( f etal bovine serum):胎牛血清；DMS0:二甲基亞諷；DMEM(dulbecco's modified eagle medium):DMEM 培養(yǎng)基；E1ISA:酶聯(lián)免疫吸附測定法;]\0'1'(3-(4,5-(1丨1116也71-2-讓丨32〇171)-2，5-diphenyl-2H_tetrazolium bromide):噻挫藍(lán)比色法；IC5〇(half maximal inhibitory concentration):半數(shù)抑制濃度。
[0043]實(shí)施例1、本發(fā)明化合物5e的合成
[0044]合成路線：
[0046] 1、化合物3(5-甲基-2-(1Η)_吡啶酮)的合成
[0047] 在25mL反應(yīng)瓶中先加入3.40mL 50%硫酸(v/v)，然后加入1.00g(lOmmol)2-氨基- 5-甲基吡啶(化合物1)，冰鹽浴冷卻至10°C以下，攪拌幾分鐘后，反應(yīng)液變?yōu)槿榘咨?然后緩 慢滴加1.72g(25mmol )NaN02與3mL H20組成的混合溶液，滴加過程中有棕黃色有刺激性氣味 氣體產(chǎn)生，加畢，反應(yīng)液變?yōu)榈S色，用10%的稀硫酸調(diào)pH至7-8，回流攪拌反應(yīng)20min左右， 旋掉大部分水，向其中加入適量300目硅膠，旋干，倒入玻璃砂芯漏斗，乙酸乙酯沖洗抽濾， 將濾液旋干即得粗產(chǎn)品（化合物3)，未經(jīng)純化，直接用于下一步反應(yīng)。
[0048] 2、化合物4(5-甲基-1-(4-甲酰苯基)-2-(1Η)吡啶酮)的合成
[0049] 在25mL圓底燒瓶中加入0 · 10g(lmmol，lquiv.)化合物3，0 · 17g( lmmol，lquiv.)對 漠苯甲酸，1 ·4g(lOmmol，lOequiv· )K2C〇3，0 ·05g(0· 26mmol ,0.26equiv. )CuI，5mL DMF作溶 劑，回流攪拌反應(yīng)lh，TLC跟蹤，反應(yīng)畢，冷卻，加入30mL水，3 X 20mL乙酸乙酯萃取，有機(jī)層無 水硫酸鈉干燥，旋干，300目硅膠柱層析分離，洗脫劑石油醚：乙酸乙酯= l:3(v/v)，得淺黃 色固體:化合物4。
[0050] 3、化合物5e的合成
[0051 ] 在盛有10mL叔丁醇的25mL圓底燒瓶中加入0 · 22g( lmmol，lequi v ·)化合物4， 0.086g( 1.2mmol，1.2equiv.)l, 2-環(huán)己二胺，0 · 32g(2 · 5mmol，2.5equiv.)單質(zhì)鵬，0.43g (3mmol，3.0equiv.)碳酸鉀，70°C下反應(yīng)3h，反應(yīng)畢，調(diào)pH至7-8,旋干上柱，先用石油醚：乙 酸乙酯=1: 2(v/v)洗脫劑沖洗掉未完全反應(yīng)完的化合物4及1，2-環(huán)己二胺，然后直接用乙 醇(溶有3-5滴三乙胺)直接將產(chǎn)物洗脫出，合并洗脫液，旋干，即得化合物5e，該步驟的單步 收率為62 %。
[0052] 化合物5e: 1-(4-(3a，4，5，6，7，7a_六氫化-1H-苯并[d]咪唑-2-基)苯基)-5-甲基 吡啶-2(1H)_ 酮，黃色固體，m.p.251-253°C;
[0053] 4 MMR(400MHz，DMS0)S8.06(d，J = 8.6Hz，2H)，7.76((1, J = 8.4Hz，2H) ,7.55-7.39 (m，2H)，6.46(d，J = 9.4Hz，lH)，3.43(dd，J= 14.0，7.0Hz，lH)，2.93(q，J = 7.3Hz，lH) ,2.07 (s,3H),1.89(s,lH),1.78-1.66(m,4H),1.45(d ,J = 5.5Hz,2H),1.24(t ,J = 7.1Hz,2H)；
[0054] 13C NMR(101MHz，DMS0)Sl63.67，160.17，143.64，135.19，129.17，127.71，120.32, 114.72,56.02,45.76,41.41,25.34,18.52,16.38,11.07,8.82；
[0055] HRMS(ESI)calcd for Ci9H2iN30[M+H]+308.1764，found 308.1755。
[0056] 實(shí)施例2、本發(fā)明化合物7a的合成
[0057] 合成路線：
[
[0059] 以化合物Γ (2-氨基吡啶）為原料，按照實(shí)施例1類似的方法，制備得到化合物7a， 第3步的單步收率為64%。
[0060] 化合物7a: 1-(4-(3a，4，5，6，7，7a-六氫化-1H-苯并[d]咪唑-2-基）苯基）吡啶-2 (1H)-酮，黃色固體，m.p. 254-256 °C;
[0061] 4 MMR(400MHz，DMS0)S8.07((1, J = 8.6Hz，2H) ,7.83-7.69(m，3H) ,7.59-7.52(m， 1H) ,6.51 (d，J = 9.3Hz，lH)，6.38(td，J = 6.7，l.lHz，lH) ,3.50-3.37(m，lH)，3.08(dd，J = 14.5,7.2Hz,lH),2.57(dd ,J=11.1,6.1Hz, 4H),1.75(s,lH), 1.44(dd,J= 16.8,11.7Hz, 4H);
[0062] 13C NMR(101MHz，DMS0)Sl63.61，160.91，145.35，141.14，138.39，129.26，127.76, 122.32,120.64,106.21,56.01,53.84,31.94,25.33,23.97,18.45；
[0063] HRMS(ESI)calcd for Ci8Hi9N30[M+H]+294· 1607，found 294.1604。
[0064] 對比例、吡非尼酮的合成
[0065] 在25mL圓底燒瓶中加入0 · 10g(lmmol，lquiv.)化合物3，0 · 17g( lmmol，lquiv.)溴 苯，1.48(10臟〇1，106911".）1(2〇)3,0.05 8(0.26111111〇1，0.256911".）(：111，511^01^作溶齊丨」，回流 攪拌反應(yīng)lh，TLC跟蹤，反應(yīng)畢，冷卻，加入30mL水，3 X 20mL乙酸乙酯萃取，有機(jī)層無水硫酸 鈉干燥，旋干，300目硅膠柱層析分離，洗脫劑石油醚：乙酸乙酯= l:3(v/v)，得到吡非尼酮， 收率為76 %。
[0066] 吡非尼酮:黃色晶體，m.p.l21_123°C;
[0067] 4 匪R(400MHz，DMS0)S7.49(t，J = 7.4Hz，2H) ,7.44-7.32(m，5H)，6.43((1, J = 9.3Hz,lH),2.03(s,3H)；
[0068] 13C NMR(101MHz,DMS0)S160.41,142.98,141.01,136.04,128.96,127.92,126.71, 120.21,114.01,16.30〇
[0069] 以下通過試驗(yàn)例來說明本發(fā)明化合物的有益效果。
[0070] 試驗(yàn)例1、本發(fā)明化合物的抗纖維化活性
[0071] 1、細(xì)胞培養(yǎng)
[0072] 將3T3L1細(xì)胞接種于含有10%FBS的細(xì)胞培養(yǎng)基中，加入100IU/mL青霉素和鏈霉 素，置于37°C含有5%二氧化碳的培養(yǎng)箱中培養(yǎng)，待細(xì)胞生長匯合后，以0.25%的胰酶消化 傳代，取3-10代的細(xì)胞用于實(shí)驗(yàn)。用DMS0溶解吡非尼酮、本發(fā)明化合物，0.22μπι濾膜過濾除 菌，-20 °C保存，臨用前解凍。
[0073] 2、細(xì)胞增殖率/抑制率評價
[0074]用含10%FBS的DMEM培養(yǎng)液將3T3L1細(xì)胞接種于96孔板，濃度調(diào)整為8X104/孔，于 37°C含有5%的二氧化碳的環(huán)境中培養(yǎng)24h，分別加入100、200、400yg/mL三個濃度的本發(fā)明 化合物，以吡非尼酮(pirfenidone，ΡΠ ))作為陽性對照，等量的DMEM培養(yǎng)液作為空白對照， 每組設(shè)5個平行孔，放在37°C含有5%的二氧化碳的環(huán)境中繼續(xù)培養(yǎng)，24、48h后加入20yL MTT(5mg/mL)，繼續(xù)防治在培養(yǎng)箱中孵化4h，棄去上清液，每孔加入150yL DMS0，混勻10min， 酶標(biāo)儀570nm處讀取各孔吸光度值，根據(jù)吸光度0. D.值計(jì)算出細(xì)胞的增殖率/抑制率，抑制 率用實(shí)驗(yàn)組跟對照組0. D.值得差值與對照組的0. D.值得比值表示。
[0075] 24、48h后，MTT法檢測100、200、400yg/mL三個濃度的本發(fā)明化合物對3T3L1細(xì)胞增 殖抑制率的評價結(jié)果，見表1。
[0076]表1、本發(fā)明化合物對成纖維細(xì)胞增殖的抑制率結(jié)果
[0078] 說明：抑制率越高，表明其抗纖維化活性越好;空白對照的抑制活性為0,吡非尼酮 (PFD)作陽性對照。
[0079] 上述結(jié)果表明，與吡非尼酮相比，本發(fā)明化合物對3T3L1細(xì)胞增殖的抑制率從 8.15 %提高到了 95 %以上，提高幅度達(dá)到10倍之多。
[0080] 3、對3T3L1細(xì)胞分泌Fn(f ibronectin，纖維連接蛋白）抑制活性的評價
[0081 ] E1ISA試劑盒測定Fn的表達(dá)。
[0082] 含10%FBS的DMEM培養(yǎng)液調(diào)整調(diào)整細(xì)胞濃度為8X104/孔并接種于96孔板上，于37 °C含有5%的二氧化碳的環(huán)境中培養(yǎng)24h，分別加入100、200、400yg/mL三個濃度的本發(fā)明化 合物，以吡非尼酮作為陽性對照，等量的DMEM培養(yǎng)液作為空白對照，于37°C含有5 %的二氧 化碳的環(huán)境中繼續(xù)培養(yǎng)48h后取細(xì)胞上清液加入測試孔中，酶標(biāo)儀450nm處測定吸光度O.D. 值，與標(biāo)準(zhǔn)曲線對照，得出Fn的數(shù)值。
[0083] 48h后ELISA試劑盒分別檢測100、200、400yg/mL三個濃度的本發(fā)明化合物對3T3L1 細(xì)胞分泌Fn的結(jié)果，結(jié)果見表2。
[0084]表2、本發(fā)明化合物對3T3L1細(xì)胞分泌Fn抑制活性的評價結(jié)果
[0086]說明：Fn值越小，表明抑制Fn表達(dá)的活性越強(qiáng)，其抗纖維化活性也越強(qiáng)；空白對照 中Fn的數(shù)值為1389.1 Ong/mL，吡非尼酮作陽性對照。
[0087]上述結(jié)果表明，本發(fā)明化合物對3T3L1細(xì)胞分泌Fn的抑制效果顯著優(yōu)于吡非尼酮， 特別是在多200yg/mL的濃度下，本發(fā)明化合物的效果優(yōu)勢十分明顯。
[0088]試驗(yàn)例2、本發(fā)明化合物的抗腫瘤活性 [0089] 1、細(xì)胞培養(yǎng)
[0090] MDA-MB-231細(xì)胞、HeLa細(xì)胞、MCF7細(xì)胞用無酚紅的培養(yǎng)基按常規(guī)培養(yǎng)，培養(yǎng)基中加 入5 %的胎牛血清(FBS)、4mM谷氨酸鹽、ImM丙酮酸鈉、100IU/mL青霉素、100yg/mL鏈霉素和 0.25yg/mL兩性霉素；LnCAP前列腺癌細(xì)胞在RPIM-1640培養(yǎng)液中按常規(guī)培養(yǎng)，另加入10% FBS、4mM谷氨酸鹽、ImM丙酮酸鈉、100IU/mL青霉素、100yg/mL鏈霉素和0.25yg/mL兩性霉素； 細(xì)胞培養(yǎng)在37°C含有5%的二氧化碳的環(huán)境中。
[0091] 2、細(xì)胞存活率、增殖率評價
[0092] MDA-MB-231細(xì)胞按每孔50000個細(xì)胞的濃度接種于含有5%FBS培養(yǎng)基的六孔板 中，再向其中加入1 (T5M、1 0-6Μ的本發(fā)明化合物，等體積的DMS0作為空白對照，將細(xì)胞在37 °C 含有5%的二氧化碳的環(huán)境中培養(yǎng)5天;流式細(xì)胞儀(Beckman-Coulter)統(tǒng)計(jì)細(xì)胞數(shù)，存活率 由化合物處理過的細(xì)胞數(shù)/空白對照組細(xì)胞數(shù)表示。
[0093] HeLa、LnCAP及MCF7細(xì)胞按每孔20000個細(xì)胞的濃度接種于含有10 % FBS培養(yǎng)基的 24-孔板中，孔中按6個不同濃度(0.0ΙμΜ至1 ΟμΜ)加入對照品吡非尼酮、本發(fā)明化合物，等體 積的DMS0作為空白對照，流式細(xì)胞儀檢測細(xì)胞數(shù)，細(xì)胞存活率用藥物處理過的細(xì)胞數(shù)/空白 對照細(xì)胞數(shù)表示，從劑量反應(yīng)曲線上得到IC5Q值。
[0094] 3、抗腫瘤活性測試結(jié)果
[0095] 本發(fā)明化合物對MDA-MB-231細(xì)胞的增殖抑制活性初篩結(jié)果，結(jié)果見表3。
[0096] 表3、本發(fā)明化合物對MDA-MB-231細(xì)胞的抑制活性效果
[0098] 基于吡非尼酮、本發(fā)明化合物對MDA-MB-2 31細(xì)胞的初篩結(jié)果，設(shè)置0.01 μΜ至1 ΟμΜ 6個不同濃度，進(jìn)行化合物對HeLa、LnCAP及MCF7細(xì)胞的劑量依賴反應(yīng)篩選，從劑量反應(yīng)曲線 上得出IC5Q值，結(jié)果見表4。
[0099] 表4、本發(fā)明化合物對HeLa、LnCAP及MCF7細(xì)胞的抑制活性效果
[0101] 上述結(jié)果表明，本發(fā)明化合物與吡非尼酮的抗腫瘤活性效果基本相當(dāng)。
[0102] 綜上所述，與吡非尼酮相比，本發(fā)明新化合物具有不同的環(huán)結(jié)構(gòu)，且本發(fā)明新化合 物的抗纖維化活性顯著優(yōu)于吡非尼酮，特別是，本發(fā)明新化合物對成纖維細(xì)胞增殖的抑制 率達(dá)到了95%以上，相對于吡非尼酮的8.15%，提高幅度達(dá)到10倍多，同時，本發(fā)明新化合 物對成纖維細(xì)胞分泌纖維連接蛋白的抑制效果也顯著優(yōu)于吡非尼酮，具有良好的產(chǎn)業(yè)化前 景。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 式I所示的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、晶型、水合物或溶劑合物：其中，辦、1?2、1?3、1?4、抱分別或同時選自11、鹵素、羥基、硝基、羰基或&~(： 8烷基。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、晶型、水合物或溶劑合物，其 特征在于:Ri、R2、R 3、R4、分別或同時選自H或烷基;優(yōu)選的，h、R2、R3、R4、分別或同 時選自H或&~C4烷基。3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、晶型、水合物或溶劑合物，其 特征在于:Ri選自H或&~C4烷基;R 2、R3、R4、同時為H。4. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、晶型、水合物或溶劑合物，其 特征在于:式I所示的化合物為5. 權(quán)利要求1~4任意一項(xiàng)所述化合物的制備方法，其特征在于:包括以下步驟： ①、化合物a與化合物b在堿、催化劑和含氮類溶劑的條件下進(jìn)行反應(yīng)，得到化合物c;②、化合物C與1，2_環(huán)己二胺在堿、催化劑和醇類溶劑的條件下進(jìn)行反應(yīng)，得到式I所示 的化合物；其中，辦、1?2、1?3、1?4、抱分別或同時選自11、鹵素、羥基、硝基、羰基或&~(： 8烷基4為鹵素。6. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的制備方法，其特征在于:步驟①中，所述化合物a是由以下步驟 制備得到:化合物a_l在50 %硫酸、NaN02的條件下進(jìn)行反應(yīng)，得到化合物a;其中，Ri選自H、鹵素、羥基、硝基、羰基或&~(：8烷基； 所述化合物a_l與50%硫酸的重量體積比為1:3.4~5. Og/ml，所述化合物a-1與NaN〇2的 摩爾比為1:2.5~3.0。7. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的制備方法，其特征在于:步驟①中，所述化合物a與化合物b的 摩爾比為1:1.0~1.2,所述化合物a與堿的摩爾比為1:5~10，所述化合物a與催化劑的摩爾 比為1:0.25~0.30，所述化合物a與含氮類溶劑的重量體積比為1:50g/ml。8. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的制備方法，其特征在于：步驟①中，所述的堿選自碳酸鉀或碳 酸鈉，所述的催化劑選自碘化亞銅或溴化亞銅，所述的含氮類溶劑選自N，N-二甲基甲酰胺 或N，N-二甲基乙酰胺。9. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的制備方法，其特征在于:步驟②中，所述化合物c與1，2-環(huán)己二 胺的摩爾比為1:1.2~1.5，所述化合物c與堿的摩爾比為1:3~3.5，所述化合物c與催化劑 的摩爾比為1:2.2~2.6，所述化合物c與醇類溶劑的重量體積比為1:30~45g/ml。10. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的制備方法，其特征在于:步驟②中，所述的堿選自碳酸鉀或碳 酸鈉，所述的催化劑選自碘或N-溴代丁二酰亞胺，所述的醇類溶劑為叔丁醇。11. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的制備方法，其特征在于:步驟②中，所述反應(yīng)的溫度為70~80 r。12. 根據(jù)權(quán)利要求5或6所述的制備方法，其特征在于:h、R2、R3、R4、他分別或同時選自H 或&~(：8烷基;優(yōu)選的，h、R2、R3、R4、fc分別或同時選自H或&~C4烷基;更優(yōu)選的，Ri選自H或 &~C4烷基；1?2、1?3、1?4、恥同時為11。13. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的制備方法，其特征在于:所述鹵素選自氟、氯、溴或碘。14. 一種藥物組合物，其特征在于:它是以權(quán)利要求1~4任意一項(xiàng)所述的化合物或其藥 學(xué)上可接受的鹽、晶型、水合物或溶劑合物為活性成分，加上藥學(xué)上常用的輔料或輔助性成 分制備得到的制劑。
【文檔編號】C07D401/10GK106045971SQ201610438773
【公開日】2016年10月26日
【申請日】2016年6月16日
【發(fā)明人】楊若, 楊若一, 胡冰霜, 黎勇, 曹婷婷, 楊子耀
【申請人】楊若, 楊若一