一種奧洛他定的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明提供了奧洛他定的工業(yè)化制備方法，所述方法能夠加快反應(yīng)速度并且降低對環(huán)境的敏感性，增加了工藝的可控性，降低了生產(chǎn)成本，增加了安全性。
【專利說明】
一種奧洛他定的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域
[0001 ]本發(fā)明涉及化學(xué)藥物制備領(lǐng)域，具體涉及一種奧洛他定(Olopatadine)的制備方 法。
【背景技術(shù)】
[0002] 鹽酸奧洛他定為H1受體高選擇性抑制劑及肥大細胞膜穩(wěn)定劑，對α腎上腺受體、多 巴胺受體、Μ1、Μ2受體均無作用，副作用低。
[0003] 奧洛他定的化學(xué)名為：（Ζ)-11-(3-二甲基氨基亞丙基)-6，11_二氫二苯并[b，e]氧 雜卓-2-乙酸。
[0004] 鹽酸奧洛他定結(jié)構(gòu)如下：
[0006]奧洛他定的合成常用方法是采用維悌希(wittig)反應(yīng)制備，工藝如下：
[0008] Ohshima E等（Journal of medicinal chemistry，1992，35( 11): 2074-84)米用正 丁基鋰做堿進行wittig反應(yīng)制備奧洛他定。在0°C、氮氣保護下，緩慢向氫溴酸-3-二甲氨基 丙基溴化三苯基鱗的四氫呋喃溶液中滴加正丁基鋰溶液，制備wittig試劑，然后向其中加 入伊索克酸，反應(yīng)24小時得到奧洛他定。正丁基鋰是一個非常不穩(wěn)定的堿，遇水和空氣極易 分解，甚至產(chǎn)生爆炸，保存于非極性溶劑中，儲存運輸不方便。反應(yīng)過程中對反應(yīng)體系的水 分控制非常嚴格，難于產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)。
[0009] Thomas Bader.Zurich等在US20070232814中，采用氫化鈉做為堿進行wittig反應(yīng) 制備奧洛他定。氮氣保護下，向無水四氫呋喃中加入氫溴酸-3-二甲氨基丙基溴化三苯基鱗 和氫化鈉，加熱55~60°C反應(yīng)3小時制備wittig試劑，然后向其中加入伊索克酸，室溫反應(yīng) 30小時得到奧洛他定。然而氫化鈉的使用要求反應(yīng)環(huán)境無水，因此必須使用無水四氫呋喃。 為了促使反應(yīng)完全，反應(yīng)中氫化鈉大過量，其用量是伊索克酸的8.2倍。反應(yīng)完過量的氫化 鈉處理非常危險，其遇水燃燒并可能產(chǎn)生爆炸，有極大的安全隱患。而且反應(yīng)時間很長，生 產(chǎn)奧洛他定成本高。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0010] 本發(fā)明提供了一種方便、簡潔、可產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)奧洛他定的制備方法。該方法極大縮 短了反應(yīng)時間，降低了安全風險，對環(huán)境敏感性低。
[0011] 本發(fā)明包括以下內(nèi)容：
[0012]實施方式1. 一種奧洛他定（I)的制備方法，
[0014]將式（Π H1-氧代-6,11-二氫二苯并[b，e]氧雜卓-2-乙酸(伊索克酸）
[0016]和式(ΙΠ )氫溴酸-3-二甲氨基丙基溴化三苯基鱗或其游離堿
[0018] 在四氫呋喃溶劑中，用氫化鈉做堿，在二甲亞砜作用下，進行維悌希反應(yīng)，制備奧 洛他定。
[0019] 實施方式2.實施方式1中的方法，其中所述四氫呋喃為不經(jīng)處理的四氫呋喃。
[0020] 實施方式3.實施方式1中的方法，其中所述氫化鈉與氫溴酸-3-二甲氨基丙基溴化 三苯基鱗的摩爾比為2.5:1至3:1。
[0021 ]實施方式4.實施方式1中的方法，其中所述氫化鈉與氫溴酸-3-二甲氨基丙基溴化 三苯基鱗的摩爾比為2.6:1至3:1，優(yōu)選為2.6:1至2.8:1。
[0022]實施方式5.實施方式1中的方法，其中反應(yīng)溫度為20°C至50°C。
[0023]實施方式6.實施方式1中的方法，其中反應(yīng)時間為10-15小時。
[0024]實施方式7.實施方式1中的方法，其中所述二甲亞砜與四氫呋喃的體積比為1:10-1:60〇
[0025]實施方式8.實施方式1中的方法，其中所述二甲亞砜與四氫呋喃的體積比為1:15-1:60〇
[0026]實施方式9.實施方式1中的方法，其中所述二甲亞砜與四氫呋喃的體積比為1:30。
【具體實施方式】
[0027] 本發(fā)明是在對專利US20070232814方法進行研究過程中形成的，通過大量的試驗， 發(fā)現(xiàn)了一種安全有效的產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)奧洛他定的方法。
[0028] 專利US20070232814方法分為兩步，即，
[0029]①首先使氫溴酸-3-二甲氨基丙基溴化三苯基鱗和氫化鈉反應(yīng)制備wittig試劑； 和
[0030] ②得到的Wittig試劑與伊索克酸反應(yīng)制備奧洛他定。
[0031] 研究過程中發(fā)現(xiàn)，在用氫化鈉作為堿進行wittig試劑制備過程中，反應(yīng)異常緩慢， 實際所需要的時間遠超過專利中所說的時間；并且wittig試劑制備過程放出氣體很緩慢， 從而導(dǎo)致反應(yīng)完成的終點很難判斷。
[0032] 為了提高反應(yīng)速度，發(fā)明人嘗試提高反應(yīng)溫度，然而升溫對反應(yīng)的促進并不明顯。 發(fā)明人又嘗試在反應(yīng)體系中添加一定量的有機溶劑，然而發(fā)現(xiàn)除了二甲亞砜之外，這些有 機溶劑的存在沒有提高反應(yīng)速度，并且由于在后處理時有些有機溶劑易溶于水而不利于奧 洛他定的析出，導(dǎo)致收率降低。
[0033]本發(fā)明的發(fā)明人意料不到地發(fā)現(xiàn)，在反應(yīng)中加入少量的二甲亞砜能明顯促進步驟 ①反應(yīng)的進程，而且wittig試劑制備的反應(yīng)終點可以通過放出氣體的變化判斷。更為出乎 意料的是，少量的二甲亞砜存在能加快步驟②中wittig試劑和伊索克酸反應(yīng)進行，大幅縮 短了反應(yīng)所需要的時間。
[0034] 二甲亞砜用量對反應(yīng)的影響
[0036] 進一步研究發(fā)現(xiàn)，加入二甲亞砜后反應(yīng)對環(huán)境的敏感性降低，反應(yīng)溶劑四氫呋喃 可以不進行特別無水處理直接使用，即，可以使用不經(jīng)處理的四氫呋喃。本申請中使用的 "不經(jīng)處理的四氫呋喃"是指不進行無水處理的四氫呋喃。氫化鈉的用量大幅減少，只需要 比理論用量過量少許就可以確保反應(yīng)完全，過量的氫化鈉可以和二甲亞砜反應(yīng)生成更為穩(wěn) 定的二甲亞砜鈉，極大的降低了安全風險。
[0037] 產(chǎn)物后處理過程中，二甲亞砜易溶于水和有機溶劑，因此，二甲亞砜的存在不利于 奧洛他定的析出。由于其沸點高，除去困難，二甲亞砜用量不能過多。
[0038] 研究發(fā)現(xiàn)，當以體積計二甲亞砜用量為四氫呋喃的1/60以上時，才能夠比較明顯 加快反應(yīng)，用量越多，效果越明顯。當超過1/10時，促進效果增加不再明顯，而且反應(yīng)太快， 可控性差。
[0039]制備奧洛他定的一般操作例如為:反應(yīng)加入二甲亞砜量為四氫呋喃的1/30，水浴 冷卻下，加入氫溴酸-3-二甲氨基丙基溴化三苯基鱗和氫化鈉，反應(yīng)迅速放出氣體，1.5~2 小時后放出氣體減慢，加熱45~50 °C反應(yīng)，迅速放出氣體，1~1.5小時后基本無氣體產(chǎn)生， wittig試劑制備完畢，水浴冷卻加入伊索克酸，室溫反應(yīng)10~12小時得到奧洛他定。
[0040]在氫化鈉作為堿，在反應(yīng)體系中加入少量的二甲亞砜，通過維悌希反應(yīng)制備奧洛 他定，能夠大幅縮短反應(yīng)時間，降低反應(yīng)的環(huán)境敏感性，極大降低了安全風險。使工藝操作 簡單，降低了生產(chǎn)成本，更加適合于工業(yè)化生產(chǎn)。
[0041 ] 實施例
[0042] 下面參照實施例進一步描述本
【發(fā)明內(nèi)容】
。
[0043] 實施例 1(參考專利 US20070232814)
[0044]氮氣保護下，往5L干燥反應(yīng)釜中加入經(jīng)無水處理的四氫呋喃2.4L，攪拌加入氫化 鈉（60% )262g(6· 56mol)，加入氫溴酸-3-二甲氨基丙基溴化三苯基鱗816g(l ·6mol)，室溫 攪拌1小時，升溫至55~60 °C反應(yīng)16小時，變?yōu)檠t色(一直有氣體生成）。冷卻至20~25°C， 加入伊索克酸216g(0.8mol)，室溫反應(yīng)24小時，TLC檢測，反應(yīng)完全。
[0045] 冷卻至10~15°C，滴加水和四氫呋喃液(水：100mL，THF: 400mL)，（劇烈放熱，產(chǎn)生 大量氣體），用時約4小時，繼續(xù)攪拌30分鐘，過濾，濾餅用500mLTHF淋洗。合并濾液，攪拌加 入濃鹽酸，至pH~2，繼續(xù)攪拌30分鐘，過濾。濾餅用四氫咲喃200mL洗滌，瞭干。固體轉(zhuǎn)入反 應(yīng)釜，加入1.2L水，用10N氫氧化鈉調(diào)pH至約7.5，加熱至溶清（約65°C )，冷卻5~10°C攪拌3 小時，過濾。固體用去離子水漿洗300mL X 2次，抽干。80度鼓風干燥2小時得奧洛他定115g。 純度97 · 35 % (HPLC)，E-異構(gòu)體:0 · 58 % (HPLC)，收率:42 · 6 %。
[0046]實施例2(加入N，N_二甲基甲酰胺）
[0047] 氮氣保護下，往500mL干燥反應(yīng)爸中加入經(jīng)無水處理的四氫咲喃240mL、N，N-二甲 基甲酰胺8ml，水浴冷卻，攪拌加入氫化鈉(60 % ) 16.3g(0.41mol)，加入氫溴酸-3-二甲氨基 丙基溴化三苯基鱗81.6g(0.16mol)，室溫攪拌2小時，升溫至55~60 °C反應(yīng)12小時，變?yōu)檠?紅色。冷卻至20~25°C，加入伊索克酸21.6g(0.08mol)，室溫反應(yīng)24小時，TLC檢測，反應(yīng)不 完全。
[0048] 實施例3(加入二甲亞砜）
[0049] 氮氣保護下，往5L干燥反應(yīng)爸中加入經(jīng)無水處理的四氫咲喃2.4L、二甲亞砜80ml， 水浴冷卻，攪拌加入氫化鈉(60% ) 163g(4.08mol)，加入氫溴酸-3-二甲氨基丙基溴化三苯 基鱗816g(1.6mol)，室溫攪拌1.5~2小時，升溫至45°C反應(yīng)1小時。冷卻至20~25°C，加入伊 索克酸216g(0.8mol)，室溫反應(yīng)10~12小時，TLC檢測，反應(yīng)完全。
[0050] 冷卻至10~15°C，滴加水和四氫呋喃液(水：100mL，THF: 200mL)，用時約1小時，繼 續(xù)攪拌30分鐘，過濾，濾餅用500mLTHF淋洗。合并濾液，攪拌加入濃鹽酸，至pH~2，繼續(xù)攪拌 30分鐘，過濾。濾餅用四氫呋喃200mL洗滌，晾干。固體轉(zhuǎn)入反應(yīng)爸，加入1.2L水，用10N氫氧 化鈉調(diào)pH至約7.5，加熱至溶清(約65 °C )，冷卻5~10 °C攪拌3小時，過濾。固體用去離子水漿 洗300mLX2次，抽干。80度鼓風干燥2小時得奧洛他定120g。純度98.51%(!^〇4-異構(gòu)體： 0.52%(冊1^：)，收率:44.5%。
[0051 ] 實施例4(溶劑不經(jīng)干燥）
[0052] 往50L干燥反應(yīng)爸中加入不經(jīng)無水處理的四氫咲喃24L、二甲亞砜900ml，水浴冷 卻，攪拌加入氫化鈉(60% ) 1.64kg(41. Omol)，加入氫溴酸-3-二甲氨基丙基溴化三苯基鱗 8.15g( 16. Omol)，室溫攪拌1.5~2小時，升溫至45°C反應(yīng)1.5小時。冷卻至20°C，加入伊索克 酸2.15g(8.0mol)，室溫反應(yīng)10~12小時，TLC檢測，反應(yīng)完全。
[0053] 冷卻至10~15°C，滴加水和四氫呋喃液(水:0.8L，THF: 2.0L)，用時約1小時，繼續(xù) 攪拌30分鐘，過濾，濾餅用1LTHF淋洗。合并濾液，攪拌加入濃鹽酸，至pH~3，繼續(xù)攪拌30分 鐘，過濾。濾餅用四氫呋喃2L洗滌，晾干。固體轉(zhuǎn)入反應(yīng)爸，加入12L水，用10N氫氧化鈉調(diào)pH 至約7.5，加熱至溶清（約65°C )，冷卻5~10°C攪拌3小時，過濾。固體用去離子水漿洗3LX 2 次，抽干。80度鼓風干燥2小時得奧洛他定1.5kg。純度98.72 % (HPLC)，異構(gòu)體：0.48 % (冊1^：)，收率:55.63%
[0054] 分析與結(jié)論
[0055]實施例1是現(xiàn)有技術(shù)方法。
[0056]實施例2在實施例1的基礎(chǔ)上額外加入了二甲基甲酰胺從反應(yīng)結(jié)果來看，效果不理 想。
[0057]實施例3在實施例1的基礎(chǔ)上額外加入了二甲亞砜并且減少氫化鈉用量，結(jié)果顯 示，反應(yīng)時間大幅度縮短，純度和收率明顯提高。
[0058] 實施例4與實施例2的區(qū)別是使用二甲亞砜替代二甲基甲酰胺，結(jié)果顯示，反應(yīng)時 間大幅度縮短，純度和收率明顯提高。
[0059]實施例4與實施例3的區(qū)別是使用不經(jīng)處理的四氫呋喃替代無水四氫呋喃，結(jié)果顯 示，反應(yīng)時間和純度基本相同，這說明該反應(yīng)對反應(yīng)環(huán)境不敏感，降低了危險性，更加適合 產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)。
【主權(quán)項】
1. 一種奧洛他定（I)的制備方法，其包括:將式（II ) 11-氧代-6，11-二氫二苯并[b，e]氧雜卓-2-乙酸和式(m)氫溴酸-3-二甲氨基丙基溴化三苯基鱗或其游離堿在四氫呋喃中，用氫化鈉做堿，在二甲亞砜作用下，進行維悌希反應(yīng)，從而制備奧洛他 定。2. 權(quán)利要求1中的方法，其中所述四氫呋喃為不經(jīng)處理的四氫呋喃。3. 權(quán)利要求1中的方法，其中所述氫化鈉與氫溴酸-3-二甲氨基丙基溴化三苯基鱗的摩 爾比為2.5:1至3:1。4. 權(quán)利要求1中的方法，其中所述氫化鈉與氫溴酸-3-二甲氨基丙基溴化三苯基鱗的摩 爾比為2.6:1至3:1。5. 權(quán)利要求1中的方法，其中反應(yīng)溫度為20 °C至50 °C。6. 權(quán)利要求1中的方法，其中反應(yīng)時間為10-15小時。7. 權(quán)利要求1中的方法，其中所述二甲亞砜與四氫呋喃的體積比為1:10-1:60。8. 權(quán)利要求1中的方法，其中所述二甲亞砜與四氫呋喃的體積比為1:15-1:60。9. 權(quán)利要求1中的方法，其中所述二甲亞砜與四氫呋喃的體積比為1:30。
【文檔編號】C07D313/12GK106045961SQ201610384459
【公開日】2016年10月26日
【申請日】2016年6月2日
【發(fā)明人】王德平, 胡光燦, 賈保艷
【申請人】北京京衛(wèi)燕康藥物研究所有限公司