專(zhuān)利名稱(chēng)：二苯并氧雜?；衔锏闹圃旆椒?br> 技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及作為醫(yī)藥品有用的奧洛他定(Olopatadine)的制造方法。

背景技術(shù)：
奧洛他定((Z)-11-(3-二甲氨基丙叉基)-6，11-二氫二苯并[b，e]氧雜

-2-乙酸)(11-((Z)-3-(Dimethyl-amino)propylidene)-6，11-dihydrodibenz[b，e]oxepin-2-acetic acid)是由式(II)所示的化合物，是作為對(duì)過(guò)敏性鼻炎、蕁麻疹等適用的抗過(guò)敏藥有用的醫(yī)藥品化合物。

在用化學(xué)合成法制造(Z)-11-(3-二甲氨基丙叉基)-6，11-二氫二苯并[b，e]氧雜

-2-乙酸時(shí)，一般會(huì)同時(shí)生成作為異構(gòu)體的E型，因此要想獲得更多的作為目標(biāo)物的Z型，則從E型向Z型的異構(gòu)化是必需的。
在日本特公平5-86925號(hào)公報(bào)和日本特公平7-116174號(hào)公報(bào)中，記載了以E/Z混合物獲得目標(biāo)物時(shí)，可以經(jīng)氣相色譜法、重結(jié)晶等進(jìn)行分離，根據(jù)需要將順式體(Z型)在乙酸回流中，在對(duì)甲苯磺酸等適當(dāng)?shù)乃岽呋瘎┑拇嬖谙逻M(jìn)行1～24小時(shí)處理，由此可以異構(gòu)化成反式體(E型)。然而，在這些公報(bào)中，并未記載從E型向Z型的異構(gòu)化。
此外，在J.Med.Chem.1992，35，2074-2084中記載，將11-(3’-二甲氨基丙叉基)-6，11-二氫二苯并[b，e]氧雜

-2-乙酸甲酯皂化，以E型∶Z型＝1∶2的混合物獲得與之對(duì)應(yīng)的羧酸，用柱從該混合物中離析E型，然后將E型的乙酸溶液在對(duì)甲苯磺酸的存在下、在100℃加熱21小時(shí)，引起異構(gòu)化，得到E型∶Z型＝65∶35的混合物。
然而，沒(méi)有找到效率更好的能夠獲取Z型的目標(biāo)物的方法。


發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供高效地且在工業(yè)上有利地制造作為醫(yī)藥品有用的奧洛他定的方法。
根據(jù)本發(fā)明，將下式[I]所示的酯化物在溶劑中，在酸的存在下進(jìn)行加熱，由此可以效率良好地獲得下式[II]所示的Z型。
即，本發(fā)明涉及如下內(nèi)容 [1]一種式[II]所示的(Z)-11-(3-二甲氨基丙叉基)-6，11-二氫二苯并[b，e]氧雜

-2-乙酸或其酸加成鹽(以下記作化合物[II])的制造方法，其特征在于，在溶劑中，在酸的存在下，對(duì)式(I)所示的11-(3-二甲氨基丙基)-11-羥基二苯并氧雜

乙酸叔烷基酯或其酸加成鹽(以下記作化合物[I])進(jìn)行加熱；
(式(I)中，Me表示甲基，R1、R2和R3分別獨(dú)立地表示碳原子數(shù)1～4的烷基；式[II]中，Me表示與上述相同的意思。) [2]一種式[II]所示的(Z)-11-(3-二甲氨基丙叉基)-6，11-二氫二苯并[b，e]氧雜

-2-乙酸或其酸加成鹽的制造方法，其特征在于，使式(III)所示的11-氧代二苯并氧雜

乙酸叔烷基酯(以下記作化合物[III])和式(IV)所示的格氏試劑(以下記作化合物[IV])反應(yīng)，在溶劑中，在酸的存在下，對(duì)所得的式(I)所示的11-(3-二甲氨基丙基)-11-羥基二苯并氧雜

乙酸叔烷基酯或其酸加成鹽進(jìn)行加熱；

(式(III)中，R1、R2和R3分別獨(dú)立地表示碳原子數(shù)1～4的烷基；式(IV)中，Me表示甲基，X表示氯或溴原子；式(I)中，R1、R2、R3和Me表示與上述相同的意思；式[II]中，Me表示與上述相同的意思。) [3]根據(jù)上述[1]或[2]所述的制造方法，其中，酸是氯化氫； [4]根據(jù)上述[1]～[3]中任一項(xiàng)所述的制造方法，其中，溶劑是有機(jī)溶劑； [5]根據(jù)上述[1]～[3]中任一項(xiàng)所述的制造方法，其中，溶劑是有機(jī)溶劑和水的混合溶劑； [6]根據(jù)上述[4]或[5]所述的制造方法，其中，有機(jī)溶劑是甲苯； [7]根據(jù)上述[1]～[6]中任一項(xiàng)所述的制造方法，其中，R1、R2和R3是甲基；以及 [8]根據(jù)上述[1]～[7]中任一項(xiàng)所述的制造方法，在50～150℃進(jìn)行加熱。

具體實(shí)施例方式 以下，詳細(xì)說(shuō)明本發(fā)明。
(工序1)化合物[III]+化合物[IV]→化合物[I] 化合物[I]可以通過(guò)使化合物[III]與化合物[IV]反應(yīng)來(lái)制造。
作為反應(yīng)中使用的溶劑，可以舉出醚(例如，四氫呋喃、二乙基醚、二異丙基醚)、芳香烴(例如甲苯、二甲苯)等及其混合溶劑，反應(yīng)溫度通常是0～50℃。
這里使用的化合物[IV](即，3-二甲氨基丙基鹵化鎂)，例如，可以由3-二甲氨基丙基鹵化物(3-二甲氨基丙基氯化物或溴化物)與鎂來(lái)制造?；衔颷IV]相對(duì)于化合物(III)1摩爾，通常是以1～2摩爾、優(yōu)選1.1～1.7摩爾的比例使用。化合物[IV]優(yōu)選在適當(dāng)?shù)娜軇?例如四氫呋喃或甲苯/四氫呋喃混合溶劑)中以10～40％左右的濃度溶解而形成溶液，向化合物(III)的溶劑(例如四氫呋喃)溶液中緩緩滴加使其反應(yīng)。滴加時(shí)的液溫通常是0～50℃，優(yōu)選10～30℃。滴加時(shí)間通常是1～10小時(shí)，優(yōu)選1～3小時(shí)。此外，滴加結(jié)束后，為了使反應(yīng)充分地進(jìn)行，優(yōu)選進(jìn)行0.5～5小時(shí)左右的攪拌。
在確認(rèn)經(jīng)上述而反應(yīng)充分進(jìn)行后，通過(guò)進(jìn)行通常的后處理方法，例如萃取、分液、洗滌、干燥(脫水)、濃縮等操作，可以離析化合物[I]。
(工序2)化合物[I]→化合物[II] 化合物[II]可以通過(guò)在溶劑中、在酸的存在下，對(duì)化合物[I]進(jìn)行加熱來(lái)制造。
作為酸，可以舉出例如氯化氫、硫酸，優(yōu)選氯化氫。氯化氫可以以氣體使用，也可以以鹽酸使用。此外，酸的使用量相對(duì)于化合物[I]1摩爾，優(yōu)選1～5摩爾左右的比例。
作為溶劑，優(yōu)選有機(jī)溶劑或者有機(jī)溶劑與水的混合物。有機(jī)溶劑與水的混合比例，通常以容量比計(jì)為10∶1～10∶3。作為有機(jī)溶劑，可以舉出例如酯(乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、丙酸乙酯、丙酸丙酯、丙酸丁酯等)、醚(二乙基醚、叔丁基甲基醚、二乙二醇二甲醚、二乙二醇二丁醚、二乙二醇二乙醚、1，2-二甲氧基乙烷、四氫呋喃等)、酰胺(N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、1，3-二甲基-2-咪唑烷酮等)、酮(例如，甲基異丁基酮、甲基乙基酮、環(huán)己酮、環(huán)戊酮等)、腈(乙腈、丙腈等)、醇(甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇、2-丁醇等)、鹵代烴(二氯甲烷、氯仿、氯苯等)、芳香烴(甲苯、二甲苯等)、硝基苯，優(yōu)選甲苯。溶劑的使用量，若是化合物[I]完全溶解的量，則沒(méi)有特別限制，但是相對(duì)于化合物[I]1kg，通常為1L～5L，優(yōu)選1.5L～2.5L的比例。
加熱溫度通常是50℃～150℃，優(yōu)選80℃～110℃。反應(yīng)時(shí)間因溫度、原料的使用量等而異，但是通常是0.5小時(shí)～20小時(shí)，優(yōu)選2小時(shí)～10小時(shí)。該反應(yīng)優(yōu)選在攪拌下實(shí)施。這樣，進(jìn)行化合物[I]的脫水反應(yīng)、脫酯化反應(yīng)以及生成的化合物從E型向Z型的異構(gòu)化。
另外，作為酸使用氯化氫氣體時(shí)，優(yōu)選將反應(yīng)在反應(yīng)釜中實(shí)施。此外，作為酸使用鹽酸或硫酸時(shí)，為了在加熱后促進(jìn)異構(gòu)化反應(yīng)，優(yōu)選接著將水共沸蒸餾除去。水的共沸蒸餾除去可以使用公知的蒸餾方法來(lái)進(jìn)行，例如可以使用迪安-斯塔克(Dean Stark)裝置來(lái)進(jìn)行。在水被共沸蒸餾除去的反應(yīng)溶液中，存在富含Z型的化合物[II]，通過(guò)從該反應(yīng)溶液中將溶劑蒸餾除去，可以獲得與所使用的酸對(duì)應(yīng)的酸加成鹽形式的化合物[II]。還可以由適當(dāng)?shù)娜軇?例如丙酮和水的混合溶劑)進(jìn)行重結(jié)晶來(lái)提純。
此外，將化合物[II]的酸加成鹽利用常法進(jìn)行堿處理，可以衍生出無(wú)酸的化合物[II]。
作為本發(fā)明的原料化合物的的化合物[III]可以通過(guò)如下方法制造，即，在三氟乙酸酐等脫水劑的存在下或酸催化劑的存在下，按照公知的叔酯化反應(yīng)的方法，使按照J(rèn).Med.Chem.19，941(1976)，J.Med.Chem.20，1499(1977)或特開(kāi)昭58-21679號(hào)中公報(bào)記載的方法制造的(11-氧代-6，11-二氫二苯并[b，e]氧雜

-2-基)乙酸和
(其中，R1、R2和R3具有與上述相同的意思)所示的化合物進(jìn)行反應(yīng)來(lái)制造。
實(shí)施例 以下，使用實(shí)施例說(shuō)明本發(fā)明，但是本發(fā)明不限于這些實(shí)施例。另外，生成的化合物的E型、Z型的比例由利用高效液相色譜法(HPLC)測(cè)定的值來(lái)求出。另外，在以下的實(shí)施例中，利用HPLC測(cè)定的純度的面積百分率以外的％表示重量％。
實(shí)施例1 11-羥基-11-(3-二甲氨基丙基)-6，11-二氫二苯并[b，e]氧雜

-2-乙酸叔丁酯的制造 在65.1％的3-二甲氨基丙基氯化物鹽酸鹽水溶液121.4g(0.5摩爾)中加入水143g、甲苯110ml和25％氫氧化鈉水溶液146.4g，在約25℃攪拌30分鐘。在分離出的有機(jī)層中加入碳酸鉀16.8g進(jìn)行脫水、過(guò)濾后，用甲苯60ml洗滌，合并濾液和洗滌液，制備3-二甲氨基丙基氯化物的甲苯溶液。
混合四氫呋喃(THF)10ml和鎂0.73g，加入1，2-二溴乙烷0.1g使鎂活化。在37～39℃用30分鐘向其中滴加3-二甲氨基丙基氯化物的甲苯溶液11.6g。將該混合物在50℃攪拌1小時(shí)，制備格氏試劑。
在溶解有(11-氧代-6，11-二氫二苯并[b，e]氧雜

-2-基)乙酸叔丁酯6.4g(0.02摩爾)的四氫呋喃(35ml)溶液中，在15～20℃用約1小時(shí)滴加上述的格氏試劑。在相同溫度攪拌30分鐘，使反應(yīng)液流入水30ml和乙酸5.4g的混合液中。加入28％氨水，將pH調(diào)整到9.6，進(jìn)行分液。將有機(jī)層用15％食鹽水50ml洗滌后，濃縮而得到11-羥基-11-(3-二甲氨基丙基)-6，11-二氫二苯并[b，e]氧雜

-2-乙酸叔丁酯8.04g。表觀收率為97.7％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.41(s，9H)，1.43-1.45(m，2H)，1.96(q，J＝8.4Hz，1H)，2.19-2.26(m，2H)，2.26(s，6H)，3.20(q，J＝8.0Hz，1H)，3.48(s，1H)，5.02(d，J＝15.6Hz，1H)，5.45(d，J＝15.6Hz，1H)，6.87(d，J＝6.8Hz，1H)，7.03(d，J＝7.6，1H)，7.13-7.16(m，2H)，7.23(t，J＝8.0Hz，2H)，7.67(d，J＝2.0Hz，1H)，8.08(d，J＝9.6，1H) 實(shí)施例2 (Z)-11-氧代-(3-二甲氨基丙叉基)-6，11-二氫二苯并[b，e]氧雜

-2-乙酸·鹽酸鹽(鹽酸奧洛他定)的制造 在燒瓶中裝入11-羥基-11-(3-二甲氨基丙基)-6，11-二氫二苯并[b，e]氧雜

-2-乙酸叔丁酯10.0g(0.0243摩爾)和甲苯20ml，加入35％鹽酸3.8g(0.03645摩爾)。反應(yīng)液中的E型∶Z型之比為85∶15。將該反應(yīng)液在浴溫100～105℃攪拌14小時(shí)。(在內(nèi)溫88℃開(kāi)始回流，升溫到95℃)。此時(shí)刻的E型∶Z型為66∶33。然后，安裝迪安-斯塔克裝置，將水共沸蒸餾除去(蒸餾除去量甲苯約10ml，水約1ml)。將反應(yīng)液冷卻到室溫，除去溶劑。在殘?jiān)屑尤氡?00ml和水1ml，攪拌4小時(shí)。冷卻到5℃后，過(guò)濾，用冷的丙酮10ml洗滌結(jié)晶。在50℃干燥，得到鹽酸奧洛他定4.6g。用HPLC測(cè)定得到的純度為Z型91.8％，E型5.8％。
(HPLC條件) 柱Inertsil ODS-25μm(4.6mmID×15cm) 流動(dòng)相A＝5mmol十二烷基硫酸鈉水溶液(pH＝3.0 H3PO4) B＝乙腈 A/B＝5/5→3/7(20分鐘) 流速1.0ml/分鐘 柱溫30℃ 檢測(cè)波長(zhǎng)UV254nm 實(shí)施例3 (Z)-11-(3-二甲氨基丙叉基)-6，11-二氫二苯并[b，c]氧雜

-2-乙酸·鹽酸鹽(鹽酸奧洛他定) 在100ml容量的經(jīng)特氟龍涂層的反應(yīng)釜中，裝入11-羥基-11-(3-二甲氨基丙基)-6，11-二氫二苯并[b，c]氧雜

-2-乙酸叔丁酯5.0g(0.0122摩爾)和甲苯10ml，在20℃經(jīng)鼓泡加入氯化氫氣體0.63g(0.0173摩爾)。然后，密封，在從90℃至97℃的溫度攪拌8小時(shí)后，將反應(yīng)液冷卻到25℃。此時(shí)刻的E型∶Z型為3.5∶96.5。加入甲苯10ml將反應(yīng)液稀釋后，過(guò)濾，用甲苯20ml、進(jìn)而用丙酮10ml洗滌結(jié)晶。在50℃干燥，得到鹽酸奧洛他定3.8g(0.0101摩爾)。表觀收率為83％，用HPLC測(cè)定得到的純度為，Z型97.5％，E型1.1％。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.73(s，6H)，2.77(td，J＝7.6，7.2Hz，2H)，3.25(t，J＝7.6Hz，2H)，3.55(s，2H)，5.21(brs，1H)，6.65(t，J＝7.2Hz，1H)，6.79(d，J＝8.4Hz，1H)，7.07(d，J＝2.0Hz，1H)，7.10(dd，J＝8.0，2.0Hz，1H)，7.28-7.40(m，4H)，10.28(brs，1H)，12.31(brs，1H) 參考例 (11-氧代-6，11-二氫二苯并[b，e]氧雜

-2-基)乙酸叔丁酯的制造 在1L的四口燒瓶中裝入(11-氧代-6，11-二氫二苯并[b，e]氧雜

-2-基)乙酸60.4g(0.225摩爾)和甲苯300ml，加入三氟乙酸酐49.6g(0.236摩爾)，在約20℃攪拌1小時(shí)。在約20℃向其中加入叔丁醇100ml攪拌2小時(shí)，進(jìn)而在80℃攪拌2小時(shí)。將其冷卻至約20℃，加入水600ml攪拌20分鐘后，進(jìn)行分液。將有機(jī)層用400ml的水洗滌，接著用將碳酸鉀6.2g(0.045摩爾)溶解在100ml水中得到的溶液進(jìn)行洗滌。在洗滌后的有機(jī)層中加入活性炭3.0g進(jìn)行攪拌后，用布氏漏斗過(guò)濾，分離出活性炭，進(jìn)而用50ml的甲苯將該活性炭在布氏漏斗上進(jìn)行洗滌。
將過(guò)濾母液和洗滌液合并，在減壓下濃縮，得到標(biāo)題化合物58.3g。表觀收率為79.9％，用HPLC測(cè)定的純度為99.1％。
(HPLC條件) 柱Inertsil ODS-25μm(4.6mmID×15cm) 流動(dòng)相0.02％三氟乙酸水溶液/乙腈＝5/5→3/7(30分鐘) 流速1.0ml/分鐘 柱溫30℃ 檢測(cè)波長(zhǎng)UV254nm (物性數(shù)據(jù)) 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.45(s，9H)，3.55(s，2H)，5.17(s，2H)，7.02(d，J＝8.4，1H)，7.40-7.48(m，3H)，7.54(t，J＝6.4Hz，1H)，7.89(d，J＝6.4Hz，1H)，8.11(d，J＝2.4Hz，1H) 根據(jù)本發(fā)明，可以高效地且在工業(yè)上有利地制造作為醫(yī)藥品有用的奧洛他定。
權(quán)利要求
1、一種式[II]所示的(Z)-11-(3-二甲氨基丙叉基)-6，11-二氫二苯并[b，e]氧雜
-2-乙酸或其酸加成鹽的制造方法，其特征在于，
在溶劑中，在酸的存在下，對(duì)式(I)所示的11-(3-二甲氨基丙基)-11-羥基二苯并氧雜
乙酸叔烷基酯或其鹽進(jìn)行加熱，
式(I)中，Me表示甲基，R1、R2和R3分別獨(dú)立地表示碳原子數(shù)1～4的烷基；
式[II]中，Me表示甲基。
2、一種式[II]所示的(Z)-11-(3-二甲氨基丙叉基)-6，11-二氫二苯并[b，e]氧雜
-2-乙酸或其酸加成鹽的制造方法，其特征在于，
使式(III)所示的11-氧代二苯并氧雜
乙酸叔烷基酯和式(IV)所示的格氏試劑反應(yīng)，在溶劑中，在酸的存在下，對(duì)所得的式(I)所示的11-(3-二甲氨基丙基)-11-羥基二苯并氧雜
乙酸叔烷基酯或其鹽進(jìn)行加熱，
式(III)中，R1、R2和R3分別獨(dú)立地表示碳原子數(shù)1～4的烷基；
式(IV)中，Me表示甲基，X表示氯或溴原子；
式(I)中，R1、R2、R3分別獨(dú)立地表示碳原子數(shù)1～4的烷基，Me表示甲基；
式[II]中，Me表示甲基。
3、根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的制造方法，其中，酸是氯化氫。
4、根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的制造方法，其中，溶劑是有機(jī)溶劑。
5、根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的制造方法，其中，溶劑是有機(jī)溶劑和水的混合溶劑。
6、根據(jù)權(quán)利要求4所述的制造方法，其中，有機(jī)溶劑是甲苯。
7、根據(jù)權(quán)利要求5所述的制造方法，其中，有機(jī)溶劑是甲苯。
8、根據(jù)權(quán)利要求1所述的制造方法，其中，R1、R2和R3是甲基。
9、根據(jù)權(quán)利要求1所述的制造方法，在50～150℃進(jìn)行加熱。
全文摘要
本發(fā)明提供二苯并氧雜?；衔锏闹圃旆椒āＭㄟ^(guò)在溶劑中，在酸的存在下，對(duì)式(I)(式中，Me表示甲基，R1、R2和R3分別獨(dú)立地表示碳原子數(shù)1～4的烷基)所示的二苯并氧雜衍生物或其鹽進(jìn)行加熱，可以高效地且在工業(yè)上有利地制造作為醫(yī)藥品有用的奧洛他定。
文檔編號(hào)C07D313/12GK101605773SQ20088000467
公開(kāi)日2009年12月16日 申請(qǐng)日期2008年2月7日 優(yōu)先權(quán)日2007年2月16日
發(fā)明者林健人, 正 桂, 小松慶, 田中正英 申請(qǐng)人:住友化學(xué)株式會(huì)社