專利名稱：3-{[2-[3-氧-(1，2-苯并異噻唑-6-基)甲氧基-5-(2-羥基-4-環(huán)戊氧基苯甲?；?]苯基 ...的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及藥物化學領域，具體而言涉及一種抗類風濕活性化合物
3-{[2-[3-氧-(I,2-苯并異噻唑-6-基)甲氧基-5-(2-輕基-4-環(huán)戍氧基苯甲?；?]苯基}丙酸的制備方法。
背景技術：
3-{[2-[3-氧-(1，2-苯并異噻唑-6_基)甲氧基_5_(2_羥基_4_環(huán)戊氧基苯甲?；?]苯基}丙酸(T-5224)，是轉錄因子AP-1的抑制劑，是一種治療風濕病的新藥物。(Nature biotechnology, 2008, v26,817-823)T5224是一種選擇性的c-Fos/AP-l抑制劑。c-Fos/AP-l調節(jié)控制炎性細胞因子(inflammatory cytokines)和基質金屬蛋白酶(MMPs)的表達,而后兩者在類風濕性關節(jié)炎的發(fā)病機制中有至關重要的作用。(J.Med.Chem.2006,49,80-91)截止目前，T-5224是日本一家醫(yī)藥公司富山化學株式會社進入臨床二期的藥物。目前關于T5224的合成路線有兩條。一條是美國專利US2009099369A1中所述的(Schemel)以6_甲基香豆素為原料，經氧化，傅克氏，脫甲基，開環(huán)，還原等反應步驟，得到中間體3-[2-羥基-5-(2-羥基-4-環(huán)戊氧基苯甲?；?苯基]丙酸甲酯。然后與以4-甲基水楊酸為原料生成的中間體2-取代基-6-(溴代甲基)-1，2-苯并異噻唑-3-(2H)_酮發(fā)生親核取代，經水解等步驟得到目標化合物T-5224。另一條是文章(Nature biotechnology,2008，v26,817-823)報道的以2，4-二甲氧基苯甲酸為原料，經傅克氏，親核，開環(huán)，還原等生成中間體3-[2_羥基-5- (2-羥基-4-環(huán)戊氧基苯甲?；?苯基]丙酸甲酯。然后與以
4-甲基水楊酸甲酯為原料生成的3-(甲氧甲氧基)-6-(溴代甲基)-1，2_苯并異噻唑。Scheme I
權利要求
1.具有下述結構的3-{[2-[3-氧-(1，2-苯并異噻唑-6-基)甲氧基-5-(2-羥基-4-環(huán)戍氧基苯甲?；?]苯基}丙酸(Τ-5224)的制備方法:
2.根據權利要求1所述的方法，其特征在于步驟a)的反應是在甲磺酸存在條件下，通過五氧化二磷的作用，3-溴-4-氟苯甲酸與I，3- 二甲氧基苯反應轉換成(2，4- 二甲氧基苯基)_(3'-溴-4'-氟苯基)甲酮；接著在吡啶鹽存在下，在高溫下發(fā)生去甲基反應。
3.根據權利要求1或2所述的方法，其特征在于步驟a)的吡啶鹽選自吡啶的鹽酸鹽、氫溴酸鹽或氫碘酸鹽，其用量為1-15摩爾當量。
4.根據權利要求1或2所述的方法，其特征在于步驟a)的吡啶鹽使用量為5摩爾當量。
5.根據權利要求1或2所述的方法，其特征在于步驟a)是在沒有溶劑時在溫度80-250°C下進行。
6.根據權利要求1或2所述的方法，其特征在于步驟a)是在沒有溶劑時在溫度200-21 (TC 下進行。
7.根據權利要求1所述的方法，其特征在于步驟b)的堿性條件所采用的堿是K2CO3,NaCO3, CsCO3, KOH, NaOH, Mg (OH)2,反應溫度為 60_80°C。
8.根據權利要求1所述的方法，其特征在于步驟c)的醇解條件為脂肪醇鈉與脂肪醇組合。
9.根據權利要求1或8所述的方法，其特征在于步驟c)的醇解條件為甲醇鈉的甲醇溶液。
10.根據權利要求1所述的方法，其特征在于步驟d)的堿性條件為叔丁醇鈉、叔丁醇鉀。
11.根據權利要求1或10所述的方法，其特征在于步驟d)的溶劑選自DMF，DMSO，THF，二氧六環(huán)，吡咯烷酮，反應溫度為0-120°C。
12.根據權利要求1或10所述的方法，其特征在于步驟d)是在DMF中進行的，反應溫度為50°C。
13.根據權利要求1所述的方法， 其特征在于步驟e)所述的銅催化劑選自Cu20、CuCN、CuCl、CuI 或者 CuBr 等。
全文摘要
本發(fā)明涉及3-{[2-[3-氧-(1，2-苯并異噻唑-6-基)甲氧基-5-(2-羥基-4-環(huán)戊氧基苯甲酰基)]苯基}丙酸的新制備方法，以3-溴-4-氟苯甲酸為起始原料，經由三步反應得到中間體3，再與另一起始原料4-甲基水楊酸經反應得到的中間體6反應合成中間體7，經催化，水解等反應得到目標物。所述3-{[2-[3-氧-(1，2-苯并異噻唑-6-基)甲氧基-5-(2-羥基-4-環(huán)戊氧基苯甲?；?]苯基}丙酸具有如下結構式。
文檔編號C07D261/20GK103183647SQ20121058161
公開日2013年7月3日 申請日期2012年12月27日 優(yōu)先權日2011年12月28日
發(fā)明者楊誠, 張煒程, 趙巧鳳, 傅晟, 李爽 申請人:天津市國際生物醫(yī)藥聯(lián)合研究院有限公司