專利名稱：：3,4-二氫-4-氧-2h-1-苯并吡喃曼尼希堿類化合物、其制備方法和用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
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背景技術(shù)：
：織生長等。AR是核受體超家族的一個(gè)成員，屬配體激活的轉(zhuǎn)錄因子，廣泛分布于增殖和非增殖組織，包括前列腺和精囊、雄性和雌性生殖器、睪丸、卵巢、皮膚、毛囊、汗腺、軟骨、心肌、骨骼和平滑肌、腎上腺皮質(zhì)、肝臟、松果體和多個(gè)大腦皮質(zhì)區(qū)及皮質(zhì)下區(qū)(包括脊髓運(yùn)動神經(jīng)元)等。雄激素或其受體的代謝及功能紊亂可誘發(fā)多種疾病或加速疾病進(jìn)程，如中老年男性雄激素部分缺乏綜合征、骨質(zhì)疏松癥、肌消耗、女性性功能不全、厭食、惡病質(zhì)、乳腺癌、前列腺增生、前列腺癌、婦女多毛癥、重度雄激素依賴型脫發(fā)、痤瘡、阿爾茨海默病和帕金森綜合癥等，這些疾病不僅嚴(yán)重影響了患者的生理和心理健康，而且極大地降低了他們的生活質(zhì)量。雄激素與其受體的作用機(jī)制包括一系列復(fù)雜而又精密的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程，然而二者的特異性結(jié)合在其中扮演了不可替代的角色。很多AR相關(guān)疾病的產(chǎn)生，或是由于激素水平失常，或是因?yàn)槭荏w功能紊亂，破壞了正常的相互作用平衡關(guān)系；在患病個(gè)體中，利用藥物加強(qiáng)或抑制受體活化水平可達(dá)到治療相關(guān)疾病的效果。因此，在治療與雄激素作用相關(guān)的多種疾病和癥狀當(dāng)中，AR是重要的靶標(biāo)。對于代謝和內(nèi)分泌性疾病，AR調(diào)節(jié)劑可用于預(yù)防或/和治療各種因雄激素代謝和雄激素受體功能失調(diào)而引起的癥狀或疾病。調(diào)節(jié)雄激素與其受體作用的藥物，根據(jù)其藥效，可分為雄激素激動劑和拮抗劑。目前，臨床上常用的雄激素受體調(diào)節(jié)劑，按化學(xué)結(jié)構(gòu)可分為甾體類和非甾體類，甾體類激動劑藥物除內(nèi)源性的雄激素外，還包括睪酮和二氣睪酮的衍生物(如甲睪酮、丙酸睪酮等)，及其合成甾體類似物(如苯丙酸諾龍、氯司替勃、羥甲烯龍、司坦唑醇等)；甾體類拮抗劑藥物則以醋酸環(huán)丙孕酮(CyproteroneAcetate)為代表。非甾體類AR調(diào)節(jié)劑藥物包括氟他胺(Flutamide)、尼魯米特(Nilutamide)、比卡魯胺(Bicalutamide)等，均為受體拮抗劑；己有文獻(xiàn)和專利報(bào)道了一些非甾體AR激動劑，但目前尚處于臨床和臨床前研究階段。在臨床使用過程中發(fā)現(xiàn)，無論是甾體或非甾體類AR調(diào)節(jié)劑都有一定的副作用，包括引起雌雄激素代謝紊亂而使男性乳房發(fā)育及肝臟毒性等；前列腺增生/前列腺癌患者人長期服用氟他胺或比卡魯胺會出現(xiàn)胃腸道不適、惡心、嘔吐、失眠、乏力、頭痛、焦慮、視力模糊和性欲減退等副作用；其次，前列腺增生/前列腺癌患者單一服用某種抗雄激素藥物后會出現(xiàn)"抗雄激素減退綜合癥"(AntiandrogenWUhdrawalSyndrome,AWS)，表現(xiàn)為用藥一段時(shí)間后原本被抑制的前列腺特異性抗原(Prostate-specificAntigen,PSA)水平又迅速上升、腫瘤體積增大，只能停止服藥或轉(zhuǎn)用其它抗雄激素藥物。此外還有報(bào)道顯示，AR調(diào)節(jié)劑在使用時(shí)與抗凝劑香豆素等藥物存在相互作用。因此，臨床上迫切需要研究開發(fā)具有全新化學(xué)結(jié)構(gòu)的非甾體類AR調(diào)節(jié)劑。本發(fā)明的目的在于公開一類具有3，4-二氫-4-氧-2//-1-苯并吡喃曼尼希堿類化學(xué)結(jié)構(gòu)(i)的非甾體雄激素受體調(diào)節(jié)劑或其藥學(xué)上可接受的鹽；本發(fā)明的另一目的在于公開3，4-二氫-4-氧-2/M-苯并吡喃曼尼希堿類化合物(i)的制備方法；本發(fā)明的又一目的在于公開包含3，4-二氫-4-氧-2//-1-苯并吡喃曼尼希堿類化合物(i)或其藥學(xué)上可接受的鹽的藥物組合物；本發(fā)明的再一目的在于公開3，4-二氫-4-氧-2//-1-苯并吡喃曼尼希堿類化合物(i)或其藥學(xué)上可接受的鹽作為非甾體雄激素受體調(diào)節(jié)劑在制備預(yù)防或/和治療因雄激素和雄激素受體功能失調(diào)而引起的癥狀或疾病中的用途。本發(fā)明提供的3,4-二氫-4-氧-2//-1-苯并吡喃曼尼希堿類非留體雄激素受體功能調(diào)節(jié)劑化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的化學(xué)結(jié)構(gòu)如(i)所示(式中Rpr2,r3，R4表示H、鹵素、cn:,2烷基、c廣C7環(huán)烷基、C6c!2芳基、C廣d2烷氧基、C6d2芳氧基、C廣d2烷硫基、C6d2芳硫基、硝基、氰基、羧基、羥基、CF3、NR6R7;R6，R7表示H、Q^Q2烷基、C6~C12芳基；RpR2，R3，R4可在苯環(huán)的任意可能位置；Ri，R2，R3，R4可以相同，也可以不同；Rs表示H、COOR8;Rg表示H、C廣d2垸基、C3C7環(huán)烷基；Ar表示苯基、取代苯基、呋喃基、取代呋喃基、噻吩基、取代噻吩基、吡啶基、取代吡啶基)
發(fā)明內(nèi)容對于本發(fā)明所公開的3,4-二氫-4-氧-2//-1-苯并吡喃曼尼希堿類化合物(I)或其藥學(xué)上可接受的鹽，其化合物(I)的構(gòu)型為順式(syn)或反式(anti)或順式與反式的混合物；當(dāng)分子中存在手性碳時(shí)，化合物(I)為消旋體或光學(xué)活性體。本發(fā)明提供的3，4-二氫-4-氧-2iZ-l-苯并吡喃曼尼希堿類化合物(I)可用下述方法來制備以3，4-二氫-4-氧-2//-1-苯并吡喃衍生物(1)、芳香醛(2)和芳香胺(3)為起始原料，在合適溶劑中經(jīng)酸催化，發(fā)生Mannich縮合反應(yīng)，得相應(yīng)的3，4-二氫-4-氧-2H-l-苯并吡喃曼尼希堿類化合物(I);(I)再與合適的酸成鹽，即得3，4-二氫-4-氧-2//-1-苯并吡喃曼尼希堿類化合物的鹽，其化學(xué)反應(yīng)式如下(I)其中，Mannich縮合反應(yīng)所用溶劑為C廣C6脂肪醇、二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、苯、正庚烷、甲苯、乙腈、四氫呋喃，其優(yōu)選溶劑為Q《6脂肪醇、四氫呋喃；酸催化劑為質(zhì)子酸(如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等)或Lewis酸(如BF3-Et20、TiCU、SnCU、A1C13、FeCl3等)，其優(yōu)選酸催化劑為鹽酸、氫溴酸、BF3-Et20、TiCl4;酸催化劑與3，4-二氫-4-氧-2//-1-苯并吡喃衍生物(1)的摩爾投料比為0.001-0.5:1.0，優(yōu)選摩爾投料比為0.01-0.1:1.0;反應(yīng)溫度為室溫150'C，優(yōu)選反應(yīng)溫度為室溫或回流反應(yīng)；反應(yīng)時(shí)間為1小時(shí)10天，優(yōu)選反應(yīng)時(shí)間為2496小時(shí)。本發(fā)明提供的3,4-二氫-4-氧-2//-1-苯并吡喃曼尼希堿類化合物(I)可與任何合適的酸通過藥學(xué)上常規(guī)成鹽的方法得到其藥物學(xué)上可接受的鹽，所述的酸為無機(jī)酸(如鹽酸、氫溴酸、硝酸、硫酸、磷酸等)；有機(jī)酸(如甲酸、乙酸、丙酸、苯甲酸、馬來酸、富馬酸、琥珀酸、酒石酸、檸檬酸等；垸基磺酸，如甲基磺酸、乙基磺酸、樟腦磺酸等；芳基磺酸，如苯磺酸、對甲苯磺酸等)均可使用。本發(fā)明提供的藥物組合物包括治療有效量的一種或多種3，4-二氫-4-氧-2//-1-苯并吡喃曼尼希堿類化合物(I)或其藥學(xué)上可接受的鹽，該藥物組合物可進(jìn)一步含有—種或多種藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑。8本發(fā)明所提供的藥物組合物其理想的比例是，3,4-二氫-4-氧-2//-1-苯并吡喃曼尼希堿類化合物(I)或其藥學(xué)上可接受的鹽作為活性成分占總重量比50%99.5%，其余部分為占總重量比50%以下。本發(fā)明的3，4-二氫-4-氧-2iZ-l-苯并吡喃曼尼希堿類化合物(I)或其藥學(xué)上可接受的鹽具有雄激素受體調(diào)節(jié)活性，可作為雄激素受體激動劑或/和拮抗劑來預(yù)防或/和治療各種因雄激素和雄激素受體功能失調(diào)而引起的癥狀或疾病，包括但不限于中老年男性雄激素部分缺乏綜合征、骨質(zhì)疏松癥、肌消耗、女性性功能不全、厭食、惡病質(zhì)、乳腺癌、前列腺增生、前列腺癌、婦女多毛癥、重度雄激素依賴型脫發(fā)、痤瘡、阿爾茨海默病和帕金森綜合癥等。具體實(shí)施例方式通過下面的實(shí)施例可對本發(fā)明進(jìn)行進(jìn)一步的描述，然而，本發(fā)明的范圍并不限于下述實(shí)施例。本領(lǐng)域的專業(yè)人員能夠理解，在不背離本發(fā)明的精神和范圍的前提下，可以對本發(fā)明進(jìn)行各種變化和修飾。實(shí)施例1(^""，4-二氫-4-氧-6-氯-3-H(4-硝基苯胺基)-苯基甲萄-2/M-苯并吡喃的制備在反應(yīng)瓶中加入苯甲醛1.06克(0.01mol)、對硝基苯胺L38克(0.01mol)和無水乙醇40ml，室溫?cái)嚢鐸O分鐘后，加入6-氯-3，4-二氫-4-氧-2/M-苯并吡喃1.83克(0.01mol)和0.2ml濃鹽酸，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)96小時(shí)；反應(yīng)畢，抽濾析出的固體，用氯仿-甲醇混合溶劑(體積比1:1)童結(jié)晶，得黃色粉末固體U8克，mp:205-207。C,收率28.8%。&NMR(DMSO-^，400MHz)次7.94(d,J:8.8Hz，2H，Ar-H)，7.73(d,J=7.2Hz，1H，卿，7.65(dd，J尸2.8Hz，J產(chǎn)8.4Hz，1H,Ar-H7)，7.64~7.63(m，1HAr-H5)，7.32~7.29(m,4H，Ar-H)，7.26~7.23(m，1H，Ar-H)，7.14(dd，J尸1.6Hz，J產(chǎn)8.4Hz,1H,Ar-H8)，6.68(d,J:8.8Hz，2H，Ar-H)，5.18(t，《/=7.2Hz，1H，CHNH)，4.82(dd,力8.0Hz，J產(chǎn)12.0Hz，OCH2)，4.46(dd，力^4.0Hz,J產(chǎn)12.0Hz，1H，OCH2)，3.40(td,J尸4.0Hz，J產(chǎn)8.09Hz，1H，COCH);"CNMR(DMSO-力，100MHz)(X189.82(C=0)，159.77(Ar-C8a)，153.72(Ar-Cr)，139.71(Ar-Ci")，136.77(Ar-C4')，135.91(Ar-C7)，128.60(2xAr-C)，127.60(Ar-C5):126.96(2xAr-C)，126.00(2xAr-C)，125.83(Ar-C6)，125.62(Ar-C4")，121.83(Ar-C4a)，120.42(Ar-QO，112.06(2xAr-C)，67.59(OCH2),53.26(COCH)，51.08(NHCH);ESI-MS一，+Q):409.3([C22H17C1N204+H]+計(jì)算值409.1)。(做/|>3，4-二氫-4-氧-6-氯-3-1(4-硝基苯胺基)-苯基]甲基]-2好-1-苯并吡喃的制備將實(shí)施例1所得重結(jié)晶母液減壓蒸除溶劑，殘余固體用氯仿重結(jié)晶，得^"^-3,4-二氫-4-氧-6-氯-3-[[(4-硝基苯胺基)-苯基]甲基]-2//-1-苯并吡喃的黃色粉末固體1.64克，mp:211~213'C，收率40.0%。NMR(DMSO-^j，400MHz)《7.96(d，^=8.4Hz,1H,NH)，7.88(d,J:8.8Hz，2H，Ar-H)，7.69(d,/=2.4Hz，1H，Ar-H5)，7.64~7.61(dm，1H，Ar-H7),7.48(d,聲7.2Hz，2H，Ar-H2",6")，7.37(t，《/=7.2Hz，2H,Ar-H3",5"),7.31~7.26(m，1H，Ar-H4")，7.14(d,/=9.2Hz,1H，Ar-H8),6.63(d，聲8.8Hz,2H,Ar-H)，5.04(t，《/=8.4Hz，1H，CHNH)，4.56(dd，J尸3.6Hz，J尸12.0Hz,1H，OCH2)，3.93(dd，J尸6.8Hz，J產(chǎn)12.0Hz，OCH2)，3.27(td，J尸3.6Hz，J產(chǎn)6.8Hz，一8.4Hz，1H,COCH);13CNMR(DMSO-^，100MHz)&190.45(C=O),159.77(Ar-C8a)，153.30(Ar-d'),139.35(Ar-d"),136.59(Ar-C4')，136.00(Ar-C7)，128.81(2xAr-C)，127.99(Ar-C5),127.44(2xAr-C)，126.03(2xAr-C),125"0(Ar-C6，Ar-C4"),121.21(Ar-C4a)，120.44(Ar-C8)，111.98(2xAr-C),68.38(OCH2),53.96(COCH)，50.36(NHCH);ESI-MS(w/z，+Q):409.2([C22H,7ClN204+H]+計(jì)算值:409.1)。f做場-3，4-二氫4-氧4-氯-3-(4^基苯胺基)-2-噻吩基甲萄-2樂l-苯并吡喃的制備實(shí)施例2實(shí)施例3操作過程同實(shí)施例1，只是將苯甲醛用2-噻吩甲醛替代，濃鹽酸用三氟化硼乙醚替代，得fa"^-3，4-二氫-4-氧-6-氯-3-[[(4-硝基苯胺基)-2-噻吩基]甲基]-2/f-l-苯并吡喃的黃色固體，mp:208~210。C,收率25.5%。&NMR(DMSO-4400MHz)<X7.95(d,戶9.6Hz，2H,Ar-H)，7.94(d，J=7.2Hz，1H，NH)，7.71(d，《7=2.8Hz，1H,Ar-H5)，7.62(dd，J尸2.8Hz，Jf8.8Hz,1H，Ar-H7)，7.43(dd，J產(chǎn)1.2Hz，J,5.2Hz，1H，Thiophene-H5)，7.13(d,7=8.8Hz，1H,Ar-H8)，7.1l(d，J—.0Hz，1H，Thi0phene-H4)，6.98(dd,力^.0Hz,J產(chǎn)5.2Hz，1H，Thiophene-H3),6.71(d，J:9.6Hz，2H，Ar-H)，5.49(t，《^7.2Hz，1H，CHNH)，4.71(dd，力-4.0Hz，Jfl2.0Hz,1H，OCH2),4.06(dd，J尸9.2Hz，J產(chǎn)12.0Hz，1H，OCH2)，3.45(td，7/=4.0Hz，J,7.2Hz,J>=9.2Hz，1H，COCH);ESI-MS(m/;+Q):437.4([C20H15ClN2O4S+Na]+計(jì)算值437.03)。紐">3，4-二氫-4-氧-6-氟-3-[[(4-硝基苯胺基)-苯基1甲基1-2好-1-苯并吡喃的制備操作過程同實(shí)施例1,只是將6-氯-3,4-二氫-4-氧-2//-1-苯并吡喃用6-氟-3，4-二氫-4-氧-2//-1-苯并吡喃替代，得^""，4-二氫-4-氧-6-氟-3-[[(4-硝基苯胺基)-苯萄甲基〗-2if-l-苯并吡喃的黃色固體，mp:189~191°C,收率32.9%。NMR(DMSO-c4，400MHz)<S7.95(d，《/=8.8Hz，2H，Ar-H)，7.74(d，J=7.2Hz，1H，NH)，7.49(td,力=3.2Hz，J產(chǎn)8.8Hz，1H，Ar-H5),7.41(dd，J尸3.2Hz，J產(chǎn)8.0Hz,1H，Ar-H)，7.32~7.29(m,4H，Ar-H)，7.26~7.24(m，1H，Ar-H)，7.14(dd，J尸4.0Hz，J產(chǎn)8.8Hz,1H，Ar-H8)，6.69(d，JL8Hz，2H，Ar-H)，5.19(t，^^7.2Hz，1H,CHNH),4.80(dd,J尸8.0Hz，J產(chǎn)12.0Hz,1H，OCH2)，4.43(dd，力=4.01^J產(chǎn)12.0Hz,1H,OCH2)，3.39(td^^4.0Hz，J產(chǎn)8.0Hz，1H，COCH);ESI-MS(m/z,+Q):415.3([C22H17FN204+Na]+計(jì)算值415.11)。"場-3，4-二氫-4-氧-6-氟-3-[[(4-硝基苯胺基)-苯基甲萄-2樂l-苯并吡喃的制備實(shí)施例4實(shí)施例5將實(shí)施例4所得重結(jié)晶母液減壓蒸除溶劑，殘余固體用氯仿重結(jié)晶，得加!>3,4-二氫-4-氧-6-氟-3-[[(4-硝基苯胺萄-苯基]甲基]-2//-1-苯并吡喃的黃色粉末固體，mp:218~220。C,收率42.8%。&NMR(DMSO-c/(j，400MHz)《7.94(d，J=8.4Hz，1H，NH),7.88(d，《/=9.2Hz，2H，Ar-H),7.51~7.45(m，2H,Ar-H5，Ar-H7)，7.31~7.26(m，4H,Ar-H),7.26~7.23(m，1H,Ar-H)，7.14(dd，^=4.0Hz，J產(chǎn)8.8Hz，1H，Ar-H8)，6.63(d，聲9.2Hz,2H，Ar-H),5.05(t,J:8.4Hz,1H，CHNH),4.53(dd,J尸3.6Hz,J產(chǎn)12.0Hz，1H，OCH2),3.92(dd，J尸6.8Hz,Jfl2.0Hz,1H，OCH2),3.26(td，J尸3.6Hz，J^6.8Hz，力二8.4Hz，1H,COCH);ESI-MS(m/z,+Q):415.2([C22HnFN204+Na]+計(jì)算值415.11)。實(shí)施例6&礎(chǔ)>3，4-二氫-4-氧-6-氟-3-[(4-硝基苯胺基)-2-噻吩基1甲基-2好-1-苯并吡喃的制備操作過程同實(shí)施例1，只是將6-氯-3，4-二氫4-氧-2/M-苯并吡喃用6-氟-3，4-二氫_4_氧_2//-1_苯并吡喃替代，苯甲醛用2-噻吩甲醛替代，得^油>3，4-二氫斗氧-6-氟-3-[[(4-硝基苯胺基)-2-噻吩萄甲基]-2界l-苯并吡喃的黃色固體，mp:198~200。C，收率23.6%。NMR(DMSO-c/6，400MHz)《7.96(d，《/=9.2Hz,2H,Ar-H),7.94(d，J=7.6Hz，1H，NH)，7.52~7.46(m，2H，Ar-H5，Ar-H7)，7.43(dd，J尸1.2Hz，J產(chǎn)4.8Hz，1H，Thiophene-H5)，7.14(dd，^=4.0Hz，J產(chǎn)9.6Hz，1H，Ar-H8)，7.1l(d,J=3.2Hz，1H，Thiophene-H4)，6.98(dd，J尸3,2Hz，J^4.8Hz，1H，Thiophene-H3),6.70(d，聲9.2Hz,2H，Ar-H)，5.50(t，7=7.2Hz，1H，CHNH)，4.69(dd，力^4.4Hz，J產(chǎn)12.0Hz，1H，OCH2),4.03(dd，J尸9.2Hz，J產(chǎn)12.0Hz，1H,OCH2)，3.45(td,J尸4.4Hz，J產(chǎn)7.2Hz，Jf9.2Hz，1H,COCH);ESI-MS(m/z，+Q):421.2([C2oH15FN204S+Na]+計(jì)算值421.06)。實(shí)施例7勿^-3，4-二氫-4-氧-6-氟-3-(4-硝基苯胺基)-2-噻吩基l甲基-2樂l-苯并吡喃的制備將實(shí)施例6所得重結(jié)晶母液減壓蒸除溶劑，殘余固體用氯仿-甲醇混合溶劑(體積比1:1)重結(jié)晶，得勿;-3，4-二氫-4-氧-6-氟-3-[[(4-硝基苯胺基)-2-噻吩基]甲基]-2//-1-苯并吡喃的黃色粉末固體，mp:186-188r，收率15.2%。'HNMR(DMSO-4400MHz)&7.98(d，J-9.2Hz，2H，Ar-H)，7.68(d，J=8.0Hz，1H，NH)，7.50~7.46(m,2H，Ar-Hs，Ar-H7)，7.42(dd，J產(chǎn)1.2Hz，J一.8Hz，1H，Thiophene-H5)，7.13(dd，力M.0Hz，J產(chǎn)9.6Hz，1H，Ar-H8)，6.99(d，《/=3.2Hz,1H,Thi0phene-H4)，6.97(dd,J尸2.0Hz,J尸4.8Hz，1H，Thiophene-H3)，6.78(d，《/=9.2Hz，2H，Ar-H)，5.54(t，J:7.2Hz，1H,CHNH)，4.80(dd,J尸9,2Hz，J產(chǎn)11.6Hz，1H，OCH2)，4.54(dd，J尸4.0Hz，J產(chǎn)11.6Hz，1H，OCH2)，3.44(td，J尸4.0Hz,J產(chǎn)7.2Hz，J產(chǎn)9.2Hz，1H，COCH);ESI隱MS(m/z，+Q):421.1([C20H15FN2O4S+Na]+計(jì)算值421.06)。~">3，4-二氫-4-氧-6-硝基-3-[(4-硝基苯胺萄-苯基]甲基1-2好-1-苯并吡喃的制備操作過程同實(shí)施例1，只是將6-氯-3，4-二氫-4-氧-2//-1-苯并吡喃用6-硝基-3，4-二氫-4-氧-2/f-l-苯并吡喃替代，得勿，">3，4-二氫-4-氧-6-硝基-3-[[(4-硝基苯胺基)-2-噻吩基]甲基]-2//-1-苯并吡喃的黃色固體，mp:203~205'C，收率35.8%。力NMR(DMSO-A,400MHz)《:8.42(s，1H,Ar-H5)，8.40(d，J:5.2Hz，1H，Ar-H7)，7.95(d，戶9.2Hz，2H，Ar-H)，7.74(d，J-7.6Hz,1H，NH)，7.33(d，《/=5.2Hz，1H，Ar-H8)，7.3l(s，4H，Ar-H)，7.27~7.23(m，1H，Ar-H)，6.70(d，《/=9.2Hz，2H，Ar-H)，5.20(t，聲7.2Hz，1H，CHNH)，4.96(dd,J尸8.0Hz,J產(chǎn)12.0Hz，1H，OCH2),4.63(dd，J尸4.4Hz，J產(chǎn)12.0Hz,1H,OCH2)，3.50(td，J尸4.4Hz，J產(chǎn)7,2Hz，力-8.0Hz,1H，COCH);ESI-MS(m/z,-Q):418.0([C22H17N306-H]+計(jì)算值418.1)。實(shí)施例813實(shí)施例9向^-3，4-二氫-4-氧-6-氯-3-[[(4-氰基-3-三氟甲基苯胺基)-2-噻吩基甲基-2樂l-苯并吡喃的制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>操作過程同實(shí)施例1,只是將對硝基苯胺用4-氰基-3-三氟甲基苯胺替代，苯甲醛用2-噻吩甲醛替代，得^-3，4-二氫-4-氧-6-氯-3-[[(4-氰基-3-三氟甲基苯胺基)-2-噻吩基]甲基]-2//-1-苯并吡喃的黃色固體，收率20.8%。ESI-MS(附/z，+Q):485.2([C22H24C1F3N202S+Na]+計(jì)算值485.03)。實(shí)施例10(做^3，4-二氫-4-氧-6-氯-3-[(4-氰基-3-三氟甲基苯胺基)-2-噻吩基甲基l-2樂l-苯并吡喃的制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>將實(shí)施例9所得重結(jié)晶母液減壓蒸除溶劑，殘余固體用氯仿-甲醇混合溶劑(體積比1:1)重結(jié)晶，得油>3，4-二氫-4-氧-6-氯-3-[[(4-氰基-3-三氟甲基苯胺基)-2-噻吩基]甲基]-2//-1-苯并吡喃的黃色粉末固體，收率32.6%。實(shí)施例11(^/做場-3，4-二氫-4-氧-6-甲基-3-[(4-硝基苯胺基)-苯基1甲基1-2樂1-苯并吡喃的制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>操作過程同實(shí)施例1，只是將6-氯-3，4-二氫-4-氧-2樂l-苯并吡喃用6-甲基-3，4-二氫-4-氧-2/f-l-苯并吡喃替代，得3，4-二氫-4-氧-6-甲基-3-[[(4-硝基苯胺基)-苯基]甲基]-2iZ-l-苯并吡喃的黃色粉末固體，其為砂w和a"H的混合物，收率68.1%。實(shí)施例12一《/做場-3，4-二氫-4-氧-6-甲基-3-(4-硝基苯胺基)-2-噻吩基甲基卜2樂1-苯并吡喃的制備操作過程同實(shí)施例1，只是將6-氯-3,4-二氫-4-氧-2//-1-苯并吡喃用6-甲基-3，4-二氫4-氧-27/-1-苯并吡喃替代，苯甲醛用2-噻吩甲醛替代，得3，4-二氫-4-氧-6-甲基-3-[[(4-硝基苯胺基)-2-噻吩萄甲基]-2樂l-苯并吡喃的黃色粉末固體，其為，和朋ri的混合物，收率62.5%。(S,&^-3，4-二氫-4-氧-6-氯-3-[(4-硝基苯胺基)-苯基l甲基l-2樂l-苯并吡喃-2-羧酸乙酯的制備操作過程同實(shí)施例1，只是將6-氯-3，4-二氫-4-氧-2樂1-苯并吡喃用向-3,4-二氫-4-氧-6-氯-2界l-苯并吡喃-2-羧酸替代，得^5^-3，4-二氫-4-氧-6-氯-3-[[(4-硝基苯胺基)-苯基〗甲基]-2//-1-苯并吡喃-2-羧酸乙酯的黃色固體，mp:176~178'C,收率53.6%，[a]^=+600。(c0.4，CHC13)。NMR(DMSO-4400MHz)《8.05(d,J-10.0Hz，1H，NH)，7.83(d,聲8.8Hz，2H，Ar-H),7.71(dd,J尸2.8Hz，J產(chǎn)9.2Hz，1H,Ar-H7),7.63(d,/=2.8Hz，1H,Ar-H5)，7.61~7.58(m，2H，Ar-H),7.43~7.39(m，2H，Ar-H)，7.33~7.31(m，1H，Ar-H),7.28(d，《/=9.2Hz,1H,Ar-H8)，6.64(d，聲8.8Hz，2H,Ar-H)，4.91(t，■MO.OHz,1H,實(shí)施例13CHNH),4.66(d,J-1.6Hz,1H，OCH)，4.02(q，《7=7.2Hz，2H,OCH2)，3.43(dd，J尸1.6Hz，J2=11.2Hz,1H,COCH)，l.Ol(t，《/=7.2Hz，3H，CH3);13CNMR(DMSO-^，50MHz)&188.59(C=0)，168.41(COCH2)，158.11(Ar-C8a)，153.03(Ar-d')，138.99(Ar-Ci"),136.82(Ar-C4，)，136.65(Ar-C7),128.09(2xAr-C)，128.45(Ar-C5),127.67(2xAr-C),126.59(Ar-C4")，125.91(2xAr-C)，125.61(Ar-C6)，120.73(Ar-C8)，120.38(Ar-C4a),112.20(2xAr-C),76.48(OCH)，61.99(OCH2)，55.78(COCH)，52.69(NHCH)，13.92(CH3);ESI-MS一，-Q):479.0([C25H21C1N206-H]-計(jì)算值479.1)。(&&^-3，4-二氫-4-氧-6-氟-3-1(4-硝基苯胺基)-苯基甲基-2樂1-苯并吡喃-2-羧酸乙酯的制備操作過程同實(shí)施例1，只是將6-氯-3，4-二氫-4-氧-2/M-苯并吡喃用向-3，4-二氫-4-氧-6-氟-2/M-苯并吡喃-2-羧酸替代，得0,5:"-3，4-二氫-4-氧-6-氟-3-[[(4-硝基苯胺基)-苯萄甲基]-2//-1-苯并吡喃-2-羧酸乙酯的黃色固體，mp:153~155。C，收率40.2%,[《=+225°(c1.0，CHC13)。'HNMR(DMSO-4400MHz)《8.07(d，/=10.0Hz，1H，NH)，7.83(d，/=8.8Hz，2H，Ar-H)，7.61~7.58(m，2H，Ar-H)，7.55(dd，J尸3.2Hz,/產(chǎn)8.4Hz，1H，Ar-H5),7.43~7.39(m,3H,Ar-H)，7.32(t，/=7.2Hz，1H，Ar-H7)，7.28(dd，J尸4.4Hz，《/產(chǎn)9.2Hz，1H，Ar-H8)，6.63(d，/=8.8Hz，2H,Ar-H)，4.90(t,>10.0Hz，1H，CHNH)，4.64(d，/=1.6Hz，1H，OCH)，4.01(q,/=7.2Hz，2H，OCH2)，3.44(dd，J尸1.6Hz，/產(chǎn)10.8Hz，1H，COCH)，l.OO(t，^=7.2Hz，3H，CH3);13CNMR(DMSO-450MHz)5188.90(CO)，168.55(COCH2)，157.13(d，《/=238.9Hz,Ar-C6)，155.78(Ar-C8a),153.03(ArNH-d')，139.05(Ar-Ci")，136.78(ArNH-C4')，129.08(2xAr-C),128.43(Ar-C4"),127.66(2xAr-C)，125.93(2xAr-C)，124.58(d，/=24.4Hz，Ar-C7)，120.59(d，《/=7.55Hz，Ar-C4a)，U9.83(d,/=Ar-C8)，112.15(2xArNH-C)，Ul,54(d，J-23.4Hz，Ar-C5)，76.48(OCH),61.92(OCH2),55.81(COCH)，52.65(NHCH)，13.92(CH3);ESI-MS(/n/;-Q):463.1([C25H21FN206-H]-計(jì)算值463.13)。實(shí)施例1416實(shí)施例15(K,及,影-3，4-二氫-4-氧-6-氟-3-[[(4-硝基苯胺基)-苯基甲基l-2樂l-苯并吡喃-2-羧酸乙酯的制備OC2H,操作過程同實(shí)施例1，只是將6-氯-3，4-二氫-4-氧-27/-1-苯并吡喃用^>3，4-二氫-4-氧-6-氟-2//-1-苯并吡喃-2-羧酸替代，得"尺及>3,4-二氫-4-氧-6-氟-3-[[(4-硝基苯胺基)-苯基]甲基]-2//-1-苯并吡喃-2-羧酸乙酯的黃色固體，mp:152-154。C,收率46.5%,[《=-230。(c1.0，CHC13)。畫R(CDC13，400MHz)&7.92(d，/=9.2Hz，2H，Ar-H)，7.52~7.50(m,3H，Ar-H)，7.48~7.44(m,2H，Ar-H)，7.37(dd，力=2.8Hz，</產(chǎn)7.2Hz，1H，Ar-Hs),7.32(td，力=2.8Hz，力=8.0Hz，1H，Ar-H7)，7.16(dd,/尸4.0Hz,力=8.8Hz，1H，Ar-Hg)，6.43(d，/=9.2Hz,2H,Ar-H),5.65(brs，1H,NH)，4.68(d,/=11.2Hz，1H,CHNH)，4.66(s，1H，OCH)，4.08(q，/=7.6Hz，2H,OCH2),3.23(d,/=11.2Hz，1H，COCH)，1.10(t，/=7.6Hz，3H，CH3);ESI-MS(w/;-Q):463.0([C25H21FN206-H]-計(jì)算值463.13)。實(shí)施例16生物活性測試1.材料設(shè)備l.l質(zhì)粒和細(xì)胞株雄激素受體表達(dá)質(zhì)粒和熒光素酶報(bào)告基因質(zhì)粒由國家新藥篩選中心構(gòu)建；人乳腺癌細(xì)胞株MDA-MB-453和猴腎上皮細(xì)胞CV-1均購自美國ATCC。1.2試劑胎牛血清(Fetalbovineserum,FBS，GIBCO/BRL，USA);活性炭和葡聚糖處理胎牛血清(CD-FBS，Hyclone，USA);DMEM及RPMI1640培養(yǎng)基(GIBCO/BRL，USA);IMEM培養(yǎng)基(Bioresource，USA);熒光素酶檢測試劑盒(PromegaCorporation,USA);Fugene6(RocheLtd.,USA);[3H]-二氫睪酮(Dehydrotestosterone，DHT,Amersham，UK);閃爍液(SuperMixTM,PerkinElmer,USA)。1.3儀器Envision2101MultilabelReader(PerkinElmer，USA);二氧化碳培養(yǎng)箱(Forma，USA);WallacMicroBetaTriLux1450(PerkinElmer,USA);VERSAmaxMicroplateReader(MolecularDevices,USA)。2.實(shí)驗(yàn)方法和結(jié)果2.1報(bào)告基因表達(dá)檢測2.2.1激動活性模式MDA-MB453細(xì)胞在含10%FBS和2mML型谷氨酸鹽(L-glutamine)的IMEM培養(yǎng)基中培養(yǎng)，轉(zhuǎn)染前一天換成含5。/。CD-FBS的IMEM培養(yǎng)基，轉(zhuǎn)染采用Fugene6試劑。將報(bào)告基因載體和Fugene6以1:3的比例混合均勻逐滴加入細(xì)胞中，在37°C及5%(:02條件下培養(yǎng)6小時(shí)，細(xì)胞消化后以20000個(gè)/100)al/孔接入96孔培養(yǎng)板，以含5%CD-FBS的IMEM培養(yǎng)基于37'C培養(yǎng)2小時(shí)。加入待測目標(biāo)化合物，并以5a-二氫睪酮(5a-DHT)為激動劑陽性對照物，在二氧化碳培養(yǎng)箱中培養(yǎng)24小時(shí)后，用熒光素酶素檢測試劑盒檢測酶活性，以此評估化合物對雄激素受體的激動活性。以l^MDHT所誘導(dǎo)的報(bào)告基因活性為100n/。，計(jì)算各目標(biāo)物的相對激動活性。2.2.2拮抗活性模式MDA-MB-453細(xì)胞在含10%FBS和2mML型谷氨酸鹽(L-glutamine)的IMEM培養(yǎng)基中培養(yǎng)。轉(zhuǎn)染前一天換成含5%CD-FBS的IMEM培養(yǎng)基，轉(zhuǎn)染采用Fugene6試劑。將報(bào)告基因載體和Fugene6以1:3的比例混合均勻逐滴加入細(xì)胞中，在37'C及5Q/。C02條件下培養(yǎng)6小時(shí)，細(xì)胞消化后以20000個(gè)/100nl/孔接入96孔培養(yǎng)板，以含5%CD-FBS的IMEM培養(yǎng)基于37'C培養(yǎng)2小時(shí)。加入待測目標(biāo)化合物，30min后加入5nMDHT為激動劑，并以比卡魯胺(BCA)為拮抗劑陽性對照物，在二氧化碳培養(yǎng)箱中培養(yǎng)24小時(shí)后，應(yīng)用熒光素酶檢測試劑盒檢測酶活性，以此評估化合物對雄激素受體的拮抗活性。以10pM比卡魯胺所抑制DHT誘導(dǎo)的報(bào)告基因活性為卯％，計(jì)算各目標(biāo)物相對拮抗活性。2.2報(bào)告基因表達(dá)檢測結(jié)果目標(biāo)物的報(bào)告基因表達(dá)檢測結(jié)果見表1:表13，4-二氫-4-氧-2樂1-苯并吡喃曼尼希堿類化合物的報(bào)告基因表達(dá)檢測結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table>權(quán)利要求1.一類3，4-二氫-4-氧-2H-1-苯并吡喃曼尼希堿類化合物(I)及其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于它是具有如下化學(xué)結(jié)構(gòu)通式的化合物(式中R1，R2，R3，R4表示H、鹵素、C1～C12烷基、C3～C7環(huán)烷基、C6～C12芳基、C1～C12烷氧基、C6～C12芳氧基、C1～C12烷硫基、C6～C12芳硫基、硝基、氰基、羧基、羥基、CF3、NR6R7；R6，R7表示H、C1～C12烷基、C6～C12芳基；R1，R2，R3，R4可在苯環(huán)的任意可能位置；R1，R2，R3，R4可以相同，也可以不同；R5表示H、COOR8；R8表示H、C1～C12烷基、C3～C7環(huán)烷基；Ar表示苯基、取代苯基、呋喃基、取代呋喃基、噻吩基、取代噻吩基、吡啶基、取代吡啶基)。2.如權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于，所述化合物為順式(^")構(gòu)型或反式(fl"ri)構(gòu)型或順式與反式構(gòu)型的混合物。3.如權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于，當(dāng)分子中存在手性碳時(shí)，所述化合物為消旋體或光學(xué)活性體。4.如權(quán)利要求1~3所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于，所述的化合物優(yōu)選自`3，4-二氫-4-氧-6-氯-3-[[(4-硝基苯胺基)-苯萄甲基]-2/f-l-苯并吡喃，`3，4-二氫-4-氧-6-氯-3-[[(4-硝基苯胺基)-4-二甲胺基苯萄甲萄-2//-1-苯并吡喃，`3，4-二氫-4-氧-6-氯-3-[[(4-硝基苯胺基)-2-噻吩基]甲基]-2樂1-苯并吡喃，`3，4-二氫-4-氧-6-氯-3-[[(4-硝基苯胺基)-3-吡啶基]甲基]-2//-1-苯并吡喃，`3，4-二氫-4-氧-6-氯-3-[[(4-氰基-3-三氟甲基苯胺基)-苯基]甲基]-2//-1-苯并吡喃，`3,4-二氫"4-氧-6-氯-3-[[(4-氰基-3-三氟甲基苯胺基)-2-噻吩基]甲萄-2//-1-苯并吡喃，`3,4-二氫-4-氧-6-氯-3-[[(4-硝基-3-三氟甲基苯胺基)-苯基]甲基]-2//-1-苯并吡喃，`3，4-二氫-4-氧-6-氯-3-[[(4-硝基-3-三氟甲基苯胺基)-2-噻吩萄甲基]-2//-1-苯并吡喃，`3，4-二氫-4-氧-6-溴-3-[[(4-硝基苯胺基)-苯基]甲基]-2H-l-苯并吡喃，(3，4-二氫-4-氧-6-溴氺[[(4-硝基苯胺基)-4-二甲胺基苯基]甲基]-2//-1-苯并吡喃，(3,4-二氫-4-氧-6-溴-3(3，4-二氫-4-氧-6-溴-3-(3，4-二氫-4-氧-6-溴-3-(3,4-二氫-4-氧-6-溴-3-(3，4-二氫-4-氧-6-溴-3-(3，4-二氫-4-氧-6-溴-3-(3，4-二氫-4-氧-6-氟-3-(3,4-二氫-4-氧-6-氟-3-(3，4-二氫-4-氧-6-氟-3-(3，4-二氫-4-氧-6-氟-3-(3，4-二氫-4-氧-6-氟-3-(3，4-二氫-4-氧-6-氟-3-[[(4-硝基苯胺基)-2-噻吩萄甲基]-2/M-苯并吡喃，[[(4-硝基苯胺基)-3-吡啶萄甲基]-2iZ-l-苯并吡喃，[[(4-氰基-3-三氟甲基苯胺基)-苯萄甲基]-2界1-苯并吡喃，[[(4-氰基-3-三氟甲基苯胺基)-2-噻吩基]甲基]-2//-1-苯并吡喃，[[(4-硝基-3-三氟甲基苯胺基)-苯基]甲基]-2//-1-苯并吡喃，[[(4-硝基-3-三氟甲基苯胺基)-2-噻吩基]甲基]-27/-1-苯并吡喃，[[(4-硝基苯胺基)-苯基]甲基]-2//-1-苯并吡喃，[[(4-硝基苯胺基)-2-噻吩基]甲基]-2if-l-苯并吡喃，[[(4-氰基-3-三氟甲基苯胺基)-苯基]甲基]-2//-1-苯并吡喃，[[(4-氰基-3-三氟甲基苯胺基)-2-噻吩基]甲萄-2//-1-苯并吡喃，[[(4-硝基-3-三氟甲基苯胺基)-苯萄甲基]-2/f-l-苯并吡喃，[[(4-硝基-3-三氟甲基苯胺基)-2-噻吩萄甲基]-2//-1-苯并吡喃，3，4-二氫-4-氧-6-硝基-3-[[(4-硝基苯胺基)-苯基]甲基]-2//-1-苯并吡喃，3，4-二氫-4-氧-6-硝基-3-[[(4-硝基苯胺基)-2-噻吩基]甲基]-2//-1-苯并吡喃，3，4-二氫-4-氧-6-硝基-3-[[(4-氰基-3-三氟甲基苯胺萄-苯基]甲基]-2//-1-苯并吡喃，3，4-二氫-4-氧-6-硝基-3-[[(4-氰基-3-三氟甲基苯胺基)-2-噻吩基]甲基]-2/f-l-苯并吡喃，3，4-二氫-4-氧-6-甲基-3-[[(4-硝基苯胺萄-苯基]甲基]-2//-1-苯并吡喃，3，4-二氫-4-氧-6-甲基-3-[[(4-硝基苯胺基)-2-噻吩萄甲基]-2if-l-苯并吡喃，3，4-二氫-4-氧-6-氯-3-[[(4-硝基苯胺基)-苯基]甲基]-2//-1-苯并吡喃-2-羧酸乙酯，3，4-二氫-4-氧-6-氟-3-[[(4-硝基苯胺基)-苯基]甲基]-2//-1-苯并吡喃-2-羧酸乙酯。5.如權(quán)利要求1~4任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于，所述的藥學(xué)上可接受的鹽是2,3-二氫苯并吡喃-4-酮曼尼希堿類化合物(I)與鹽酸、氫溴酸、硝酸、硫酸、磷酸、甲酸、乙酸、丙酸、苯甲酸、馬來酸、富馬酸、琥珀酸、酒石酸、檸檬酸、甲基磺酸、乙基磺酸、樟腦磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸的6.如權(quán)利要求1~5所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于，所述化合物的制備方法，包括3,4-二氫-4-氧-2//-1-苯并吡喃衍生物(1)、芳香醛(2)和芳香胺(3)為起始原料，在合適溶劑中經(jīng)酸催化，發(fā)生Mannich縮合反應(yīng)，得相應(yīng)的3，4-二氫-4-氧-2//-1-苯并吡喃曼尼希堿類化合物(I);(I)再與合適的酸成鹽，即得3，4-二氫-4-氧-2//-1-苯并吡喃曼尼希堿類化合物的鹽，其化學(xué)反應(yīng)式如下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>(I)7.如權(quán)利要求6所述的3，4-二氫-4-氧-2//-1-苯并吡喃曼尼希堿類化合物(I)或其藥學(xué)上可接受的鹽的制備方法，其特征在于，Mannich縮合反應(yīng)所用溶劑為Q《J旨肪醇、二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、苯、正庚烷、甲苯、乙腈、四氫呋喃；酸催化劑為質(zhì)子酸或Lewis酸；酸催化劑與3,4-二氫-4-氧-2//-1-苯并吡喃衍生物(1)的摩爾投料比為0.0010.5:1.0;反應(yīng)溫度為室溫150'C;反應(yīng)時(shí)間為1小時(shí)10天。8.—種藥物組合物，包括治療有效量的一種或多種如權(quán)利要求1~5任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，該藥物組合物進(jìn)一步含有一種或多種藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑。9.如權(quán)利要求8所述的藥物組合物，其特征是，所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽作為活性成分占總重量比50%99.5%。10.權(quán)利要求1~5任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽作為非甾體雄激素受體激動劑或/和拮抗劑在制備預(yù)防或/和治療因雄激素和雄激素受體功能失調(diào)而引起的癥狀或疾病藥物中的用途。全文摘要本發(fā)明公開了一種3，4-二氫-4-氧-2H-1-苯并吡喃曼尼希堿類化合物(I)或其藥學(xué)上可接受的鹽，它們可作為雄激素受體激動劑或/和拮抗劑；還公開了式I化合物的制備方法和用途，以及含有式(I)化合物的藥物組合物。文檔編號C07D311/22GK101648933SQ200910167690公開日2010年2月17日申請日期2009年9月21日優(yōu)先權(quán)日2009年9月21日發(fā)明者周黎麗,怡沈,勇鄧,黃志雄申請人:四川大學(xué)