專(zhuān)利名稱(chēng)：苯并茚衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的藥理活性苯并〔e〕茚衍生物，其制備方法和含有這些化合物的藥物制劑，還涉及這些苯并〔e〕茚衍生物治療某些疾病的用途以及制備適于治療這些疾病的藥物制劑的方法。
本

發(fā)明內(nèi)容
提供了式(Ⅰ)的新的苯并〔e〕茚衍生物、立體異構(gòu)體和光學(xué)活性異構(gòu)體以及它們可能的混合物，還有這些化合物的酸加合鹽及季銨衍生物，

式中A代表式alk-NR1R2的基團(tuán)，其中
alk為任選帶有羥基取代基的C2-7亞烷基，R1和R2各自獨(dú)立代表氫、C1-7-烷基、C2-7-烯基、C2-7炔基、單(C1-7)烷氨基(C1-7)烷基，二(C1-7)烷氨基(C1-7)烷基或C3-7-環(huán)烷基;或R1和R2共同與氮原子相聯(lián)形成4-7元環(huán)，環(huán)上還可任選地有一個(gè)氧原子或另一氮原子，后者又可帶有苯基、芐基、吡啶基、嘧啶基或C1-3烷基，這些取代基上又可帶有羥基、甲氧基或鹵原子或鹵代苯基;
R1和R2共同與氮原子相連形成苯二甲酰亞胺基，或A代表嘧啶基、2，3-環(huán)氧丙基或式-C(O)NHR3基團(tuán)，其中，R3代表C1-7-烷基，C2-C7-烯基或C3-8-環(huán)烷基，R系指氫或C1-7-烷基。
本發(fā)明化合物具有有價(jià)值的安定-鎮(zhèn)靜、抗驚、止痛、抗心絞痛、局麻和抗炎作用。
全說(shuō)明書(shū)中所用的“烷基”是指具有給定碳原子數(shù)的直鏈或支鏈飽和脂肪烴基，如甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、叔丁基等?！跋┗笔侵妇哂薪o定碳原子數(shù)的直鏈或支鏈烯基，如乙烯基、烯丙基、2-甲基烯丙基、1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、2-己烯基等?！叭不卑ê兄辽僖粋€(gè)三鍵的直鏈或支鏈脂肪族烴基(例如炔丙基等)。“C3-7-環(huán)烷基”是指例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基等環(huán)烷基?！?到7元環(huán)”芳香的、或部分飽和或完全飽和的雜環(huán)是指含有一個(gè)氮原子并任選含一氧原子或另一氮原子(例如哌啶基、嗎啉基、哌嗪基、咪唑基、嘧啶基、吡唑基、咪唑啉基、吡咯烷基等)，后者雜原子上可有苯基、芐基、吡啶基、嘧啶基、或C1-3-烷基取代，后者又可帶有羥基、甲氧基或鹵原子。“鹵原子”包括所有4個(gè)鹵素原子(氟、氯、溴和碘)。
在結(jié)構(gòu)上最接近的以前的化合物具有抗病毒或抗炎作用〔I1.Farmaco.科學(xué)版，30.568-580(1975);Arch.Pharm.(Weinheim)316，309-315(1983)〕。
本發(fā)明的另一內(nèi)容是提供了制備式(Ⅰ)的苯并〔e〕茚衍生物、立體異構(gòu)體和施光學(xué)異構(gòu)體以及它們可能的混合物，還提供這些化合物的酸加合鹽和季銨衍生物，該方法包括有

a)式(Ⅱ)的苯并〔e〕茚衍生物與式(Ⅳ)的含鹵素化合物在堿性縮合劑存在下反應(yīng)生成式
(Ⅰ)化合物，式Ⅰ中A代表2，3-環(huán)氧丙基，

(Ⅱ)式中Q代表式＝N-OH基團(tuán)，R含義同前，(Ⅳ)式中L代表鹵素，R4和R5共同代表氧;
b)為了制備式(Ⅰ)中A代表式alk-NR1R2基團(tuán)，式中alk、R1和R2的含義同前的化合物，b1)式(Ⅱ)的苯并〔e〕茚衍生物(式中Q代表式＝N-OH基、R的含義同前)或其酸加合鹽與式(Ⅲ)的含鹵素化合物反應(yīng)，

式中alk、R1和R2的含義同前，L代表鹵素，或者與式(Ⅲ)的酸加合鹽在堿性縮合劑存在下反應(yīng);或
b2)式(Ⅰ)化合物(式中A代表2，3-環(huán)氧丙基)與式(Ⅴ)的胺反應(yīng)，

式中R1和R2含義同前，R6為氫;或b3)式(Ⅱ)的苯并〔e〕茚衍生物(式中Q代表氧或硫，R含義同前)與式(Ⅲ)化合物反應(yīng)(式中alk、R1和R2含義同前，L代表式H2N-O-基)，或在堿性縮合劑存在下與(Ⅲ)的酸加合鹽反應(yīng);或c)式(Ⅱ)的苯并〔e〕茚化合物(式中Q代表式＝N-OH基，R含義同前)在堿性縮合劑存在下與式(Ⅶ)的鹵代嘧啶(式中Hlg代表鹵素)反應(yīng)生成式(Ⅰ)中A為嘧啶基的化合物;或d)式(Ⅱ)苯并〔e〕茚衍生物(Q為式＝N-OH基，R含義同前)與式(Ⅵ)的異氰酸酯(式中R3含義同前)反應(yīng)，

R3-NCO(Ⅵ)，生成式(Ⅰ)中A為-C(O)NHR3的化合物，如若需要，可將這樣得到的式(Ⅰ)化合物轉(zhuǎn)變成藥用酸加合鹽或季銨衍生物，或?qū)⑹?Ⅰ)的鹽游離出其游離堿，和(或)分出主體異構(gòu)物和(或)光學(xué)異構(gòu)物。
在方法a)制備本發(fā)明式(Ⅰ)中A為2，3-環(huán)氧丙基的化合物時(shí)，是將式(Ⅱ)化合物(Q代表式＝N-OH基)與式(Ⅳ)化合物(式中L代表鹵素，R4和R5共同代表氧)反應(yīng)。該反應(yīng)在堿性縮合劑存在下進(jìn)行。為此優(yōu)選用堿金屬氫化物或堿金屬氨化物。優(yōu)選用適當(dāng)?shù)拟c化合物，但也可用氫化鉀或氨鉀。反應(yīng)在惰性非質(zhì)子性溶劑中進(jìn)行，優(yōu)選為偶極性非質(zhì)子或非極性非質(zhì)子溶劑，如二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、乙腈、丙酮、苯或其同系物，或這些溶劑的混合物。反應(yīng)溫度可在0℃～120℃之間，優(yōu)選的反應(yīng)溫度是40-50℃。
在方法b)制備本發(fā)明式(Ⅰ)中A為alk-NR1R2的化合物時(shí)，用b1)方法時(shí)，是將式(Ⅱ)的苯并〔e〕茚衍生物(式中Q代表式＝N-OH基)，在堿性縮合劑存在下與式(Ⅲ)的鹵素化合物或其酸加合鹽反應(yīng)。堿性縮合劑可用堿金屬氫化物、堿金屬氨化物、堿金屬氫氧化物或它們的混合物。若用堿金屬的氫化物或氨化物，反應(yīng)在非質(zhì)子性溶劑中進(jìn)行，優(yōu)選為偶極性非質(zhì)子或非極性非質(zhì)子溶劑(例如二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、乙腈、丙酮苯或其同系物以及這些溶劑的混合物)。如堿性縮合劑用堿金屬氫氧化物，反應(yīng)在質(zhì)子性或偶極性非質(zhì)子溶劑中進(jìn)行，優(yōu)選用水、脂肪醇、二甲基甲酰胺、二甲基亞砜或它們的混合物。反應(yīng)溫度為0℃～120℃，但優(yōu)選為40℃～50℃。
本發(fā)明的方法b2)是式(Ⅰ)中A為2，3-環(huán)氧丙基的化合物與式(Ⅴ)的胺反應(yīng)。該反應(yīng)通常在質(zhì)子性溶劑、最好是脂肪醇中進(jìn)行，溫度為0℃～120℃，但反應(yīng)也可在無(wú)溶劑下進(jìn)行。此時(shí)反應(yīng)在密閉反應(yīng)器中于提高的溫度、優(yōu)選50～100℃進(jìn)行。這樣得到的式(Ⅰ)化合物可按已知的方法從反應(yīng)混合物中分出，例如蒸除溶劑后將剩余物結(jié)晶或真空分餾。
本發(fā)明的方法b3)是式(Ⅱ)中Q為氧或硫的化合物與式(Ⅲ)化合物(式中L代表式H2N-O-基)或式(Ⅲ)的酸加合鹽在堿性縮合劑存在下反應(yīng)。堿性縮合劑可用有機(jī)堿(例如吡啶、哌啶或嗎啉)。反應(yīng)在質(zhì)子性或偶極性非質(zhì)子溶劑中進(jìn)行。質(zhì)子性溶劑優(yōu)選為脂肪醇，偶極性非質(zhì)子溶劑優(yōu)選用二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺。反應(yīng)溫度為0℃～120℃，優(yōu)選為70～100℃。這樣得到的式(Ⅰ化合物可用已知方法自反應(yīng)混合物中分出，例如將溶劑蒸干而得。
在方法c)制備本發(fā)明式(Ⅰ)中A為嘧啶基的化合物時(shí)是將式(Ⅱ)化合物(式中Q為式＝N-OH基)，與式(Ⅶ)的鹵代嘧啶反應(yīng)。反應(yīng)在堿性縮合劑存在下進(jìn)行。為此優(yōu)選用堿金屬氨化物或堿金屬氫化物。反應(yīng)在惰性溶劑中進(jìn)行，例如醚類(lèi)(如四氫呋喃、或二丁醚)，苯或其同系物。反應(yīng)溫度為30℃～140℃，優(yōu)選在50～100℃進(jìn)行。
制備本發(fā)明式(Ⅰ)中A為-C(O)NHR3的化合物用方法d)時(shí)，是將式(Ⅱ)的苯并〔e〕茚衍生物(Q為式＝N-OH基)與式(Ⅵ)的異氰酸酯反應(yīng)。反應(yīng)在非極性非質(zhì)子溶劑中進(jìn)行，優(yōu)選用苯或其同系物、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿或它們的混合物。反應(yīng)溫度0℃～80℃，優(yōu)選為15°～30℃。用本身已知的方法可將生成的式(Ⅰ)化合物自反應(yīng)混合物中分出，例如將溶劑蒸發(fā)而得到。
在本發(fā)明的方法中用作原料的式(Ⅱ)中Q為式＝N-OH基的苯并〔e〕茚衍生物可按J.Chem.Soc.1952，3605-3607或同上，1958，2437-2440中所述的方法制備。式(Ⅱ)中Q為氧或硫的苯并〔e〕茚衍生物可按J.Chem.Soc.1958，10800-4中所述方法制備。
式(Ⅲ)化合物可按例如在匈牙利專(zhuān)利No.201324或J.Pharm.Sci.58，138-141(1969)所述的方法制備。
式(Ⅴ)的胺、式(Ⅵ)的異氰酸酯和式(Ⅶ)鹵代嘧啶是商品或可按已知方法制備。
本發(fā)明式(Ⅰ)化合物具有有價(jià)值的安定-鎮(zhèn)靜、抗驚、止痛、抗心絞痛、局麻和抗炎作用，同時(shí)它們只有微弱的毒性。
本發(fā)明的新化合物的生物活性用如下試驗(yàn)方法表法Ⅰ.急性毒性用體重20-25g NMRI種雌雄小鼠，每個(gè)劑量為6-10只動(dòng)物。受試化合物口服，用藥體積為20ml/kg。最大劑量1000mg/kg，動(dòng)物給藥后觀察7天。小鼠一直置于室溫下的塑料籠中，可自由飲水及攝食標(biāo)準(zhǔn)小鼠飼料。用Litchfield和Wilcoxon方法〔Litchfield，J.T.，Wilcoxon，F(xiàn).W.J.Pharmacol.Exp.Ther.，96，99(1949)〕確定毒性數(shù)據(jù)，結(jié)果列于表1。

＊數(shù)據(jù)來(lái)自文獻(xiàn)
2.安定-鎮(zhèn)靜作用用小鼠測(cè)定對(duì)海索比妥麻醉加強(qiáng)作用，每個(gè)劑量組用6只動(dòng)物，受試物口服給藥，是在受試組與對(duì)照組靜注40mg/kg海索比妥后，引起睡眠1小時(shí)后給藥，動(dòng)物的睡眠時(shí)間是對(duì)照組的2.5倍以上時(shí)認(rèn)為是陽(yáng)性反應(yīng)。由這樣轉(zhuǎn)換的數(shù)據(jù)計(jì)算出ED50〔Kaergaard Nielsen C.等Arch.Int.Pharmacodyn.2，170(1967)〕，結(jié)果列于表2。
表2對(duì)海索比妥麻醉小鼠的作用

按Borsy等的方法測(cè)定對(duì)自發(fā)活動(dòng)的抑制作用。每三只小鼠為一組，各組給不同劑量的受試化合物，口服給藥。然后將受試動(dòng)物置于Dews裝置中。計(jì)數(shù)30分鐘內(nèi)該裝置中紅外線光被遮斷的次數(shù)，從所得數(shù)據(jù)用線性回歸確定50%抑制的劑量(ID50)〔Borsy，J.，Csanyi，E.，Lazar，I.Arch.Int.Pharmacodyn.124，1(1960)〕。數(shù)據(jù)列于表3中。
表3活動(dòng)抑制作用

對(duì)化合物組中活性最強(qiáng)的化合物實(shí)施例17化合物進(jìn)行了詳細(xì)的安定和鎮(zhèn)靜作用的試驗(yàn)，以便證明該化合物是否對(duì)人有抗精神病和抗焦慮的治療作用。
Ⅱ.A.抗精神病作用抗精神病(神經(jīng)安定)作用是用對(duì)已學(xué)會(huì)的條件回避反射的抑制作用來(lái)測(cè)定。在開(kāi)始學(xué)習(xí)時(shí)Wistar雄性大鼠，體重120-150g，實(shí)驗(yàn)裝置用穿梭盒，盒分成二部分，各為24×24.5×23cm，用壁分開(kāi)，壁上開(kāi)一個(gè)6×9cm的門(mén)。動(dòng)物在對(duì)適當(dāng)?shù)木娲碳ぷ鞒龇磻?yīng)時(shí)，為避免(非條件性的)懲罰刺激，由盒的一個(gè)區(qū)域經(jīng)過(guò)門(mén)到另一區(qū)域，這種警告是種條件刺激(CS)，為白色閃光(1Hz)，為時(shí)15秒，是在動(dòng)物實(shí)際所處的區(qū)域警告。非條件刺激(US)是0.6mA強(qiáng)度的電擊，是在條件刺激的最后5秒鐘時(shí)隨機(jī)加到大鼠的爪上。在CS時(shí)和US時(shí)，動(dòng)物由盒的這一區(qū)域跑到另一區(qū)域，分別定義為回避和逃逸反應(yīng)。這兩種反應(yīng)均中止了實(shí)際的刺激并停止了試驗(yàn)。直到下一次試驗(yàn)之間的時(shí)間間隔為15秒(試驗(yàn)間隔，ITI)。一天做一個(gè)實(shí)驗(yàn)，一個(gè)實(shí)驗(yàn)由80次試驗(yàn)組成，學(xué)習(xí)效率是用總的回避成功的百分率來(lái)表示。神經(jīng)安定藥的作用是用具有穩(wěn)定的條件反射，并至少有75%學(xué)習(xí)效率的動(dòng)物來(lái)測(cè)定。每周給藥一次，在穿梭箱測(cè)定前1小時(shí)給藥。為了計(jì)算神經(jīng)安定作用(50%抑制時(shí)的劑量，ID50)將用藥后所得結(jié)果與前一天結(jié)果(對(duì)照)加以比較。錐體束外綜合癥，是限制神經(jīng)安定藥物用于人的最重要的副作用，它可以在實(shí)驗(yàn)動(dòng)物上形成強(qiáng)直性昏厥來(lái)表示。我們實(shí)驗(yàn)按照Morpurgo方法用150-160gWistar大鼠進(jìn)行。給藥后60分鐘出現(xiàn)的強(qiáng)直性昏厥這樣打分把每只動(dòng)物的兩前肢放到高3cm的橡皮塞上10秒鐘，然后再放到高9cm的同樣的橡皮塞上10秒鐘，如果實(shí)驗(yàn)動(dòng)物在10秒鐘內(nèi)未能從低橡皮塞和高橡皮塞上放下腳來(lái)，每只腳分別打分0.5和1(最高總分為3)。在4小時(shí)內(nèi)每30分鐘重復(fù)1次，得分與強(qiáng)直性昏厥程度成比例。得到的結(jié)果用來(lái)計(jì)算最低有效劑量〔MED，產(chǎn)生統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著性變化的最低劑量，參見(jiàn)Morpurgo，C.，Arch.Int.Pharmacodyn.，137，87(1962)〕，得到的數(shù)據(jù)列于表4。
表4對(duì)大鼠的神經(jīng)安定作用

＊強(qiáng)直性昏厥MED
條件反射ID50從上表的數(shù)據(jù)可以看出實(shí)施例17化合物的神經(jīng)安定作用優(yōu)于硫利噠嗪但不如氯丙嗪，但副反應(yīng)與主作用的劑量比都比這兩個(gè)對(duì)照藥好。因此實(shí)施例17化合物在治療患者時(shí)可望更安全。
Ⅱ.B.抗焦慮作用用Vogel等的方法試驗(yàn)抗焦慮作用。體重160-180g雄性Wistar大鼠自由攝食和飲水分別為24和48小時(shí)。試驗(yàn)前2小時(shí)腹腔注射受試物質(zhì)和載體物質(zhì)。動(dòng)物所處的實(shí)驗(yàn)空間中的飲水經(jīng)插入的管導(dǎo)入。動(dòng)物每舐食20次水，經(jīng)飲水管放出強(qiáng)度為2mA的電流刺激。記錄5分鐘內(nèi)動(dòng)物為解渴而忍受刺激的次數(shù)。治療效果用耐受否刺激的百分增加率表示。確定每個(gè)受試化合物的最低有效劑量(MED)〔Vogel，J.R.，Beer，B.，Clody，D.E.Psychopharmacologia(Berl.)21，1(1971)〕得到的數(shù)據(jù)列于表5
表5對(duì)大鼠的抗焦慮作用

由上表可以看出實(shí)施例17化合物優(yōu)于對(duì)照藥以數(shù)量級(jí)計(jì)。
因此可以證明實(shí)施例17化合物服用高劑量時(shí)為神經(jīng)安定作用，而低劑量時(shí)為抗焦諜作用。
Ⅲ.抗驚作用按照改進(jìn)的Benziger和Hane方法進(jìn)行對(duì)戊四唑驚厥的抑制試驗(yàn)。體重20-25g NMRI種小鼠6只一組，動(dòng)物分別灌胃以受試化合物和無(wú)受試物的輔料，1小時(shí)后腹腔注射125mg/kg戊四唑，記錄下肢伸肌的強(qiáng)直情況〔Benziger，R.，Hane，D.Arch.Int.Pharmacodyn.，167，247(1967)〕。
按照Stone方法用小鼠測(cè)定對(duì)煙堿驚厥和致死的抑制作用。受試物灌胃1小時(shí)后，靜脈注射1.4mg/kg煙堿，記錄治療組和對(duì)照組在1小時(shí)內(nèi)產(chǎn)生的驚厥和死亡數(shù)〔Stone，C.C.，Mecklenburg，K.L.，Torchiana，M.L.，Arch.Int.Pharmacodyn.，117，419(1958)。
按照Litchflied和Wilcoxon方法確定ED50值，結(jié)果列于表6。
表6對(duì)小鼠的抗驚作用

Ⅳ.止痛作用按照Newbould方法用NMRI種體重為20-25g小鼠進(jìn)行試驗(yàn)。分別給受試化合物和輔助料1小時(shí)后給動(dòng)物以0.75%乙酸、體積為20ml/kg，從給乙酸后的第5分鐘開(kāi)始計(jì)數(shù)5分鐘內(nèi)特征性的“翻滾反應(yīng)”的次數(shù)。治療組和對(duì)照組均觀察翻滾次數(shù)，每組至少有10只動(dòng)物，用線性回歸方法確定50%抑制作用的劑量(ID50)〔Newbould，B.B.，Brit.J.Pharmacol.，35，487(1969)〕，結(jié)果列于表7。
表7對(duì)小鼠的止痛作用

Ⅴ.抗心絞痛作用用體重180-220g雄性大鼠進(jìn)行試驗(yàn)，動(dòng)物用氯醛糖-烏拉坦麻醉。用標(biāo)準(zhǔn)Ⅱ輸出的針電極記錄心電圖，按Nieschultz方法試驗(yàn)抗心絞痛作用。靜脈注射4NE/kg glanduitrine造成實(shí)驗(yàn)性冠狀動(dòng)脈供血不足。治療組和對(duì)照組給glanduitrine前后測(cè)定T-波幅值〔Nieschultz，E.，PoDendiker，K.，Hoffmann，I.Arzneim.-Forsch.，5，680(1955)〕，結(jié)果列于表8。
表8對(duì)大鼠的抗心絞痛作用

Ⅵ.局麻作用按照Truantd′Amato方法進(jìn)行此試驗(yàn)。用1cm長(zhǎng)針頭注射0.2ml受試物質(zhì)到股骨中部的坐骨神經(jīng)周?chē)Ｂ樽碜饔玫臉?biāo)準(zhǔn)是用爪肌運(yùn)動(dòng)控制的喪失來(lái)判斷。記錄麻醉的持續(xù)時(shí)間，根據(jù)量效曲線計(jì)算50%有效濃度(EC50)，利多卡因用作參比物質(zhì)〔Truant d′Amato，A.P.，Wiedling，S.，Acta Chir.Scand.，116，351(1958)〕，結(jié)果列于表9。
表9局麻作用

Ⅶ.抗炎作用按照Winter等人的方法用體重150-180g Wistar大鼠進(jìn)行抗炎作用的試驗(yàn)。皮下注射0.1ml%角叉菜懸浮液到一個(gè)后爪的跖部。動(dòng)物禁食12小時(shí)，但可隨意飲水。受試物給藥前1小時(shí)大鼠用自來(lái)水灌胃30ml/kg。經(jīng)口給受試物及輔料，體積為10ml/kg，1小時(shí)后給角叉菜。在注射前和注射后3小時(shí)用汞-體積描記器測(cè)量被處理的后爪體積，并將體積的變化換算成毫升單位。用線性回歸法確定導(dǎo)致30%抑制作用(ID30)的劑量〔Winter，C.A.，Risley，E.A.，Nuss，G.W.Proc.Soc.Exp.Bid.Med.，111，544(1962)〕，結(jié)果列于表10。
表10對(duì)大鼠的抗炎作用

本發(fā)明的另一內(nèi)容是提供至少含有一個(gè)式(Ⅰ)化合物或其藥用酸加合鹽和(或)其季銨衍生物(作為活性成份)與適宜的惰性固體或液體藥用載體混合的藥物組合物。本發(fā)明的藥物組合物可用已知方法制備，即將活性成分與適宜的惰性固體或液體載體或稀釋劑混合，并將混合物制成蓋侖制劑。
本發(fā)明的另一內(nèi)容是式(Ⅰ)化合物或其藥用酸加合鹽和(或)其季銨衍生物用于制備有特定的安定-鎮(zhèn)靜、抗驚和抗心絞痛作用的藥物組合物。
本發(fā)明還有一個(gè)內(nèi)容是提供一種安定-鎮(zhèn)靜、抗驚和抗心絞痛治療的方法，它是給患者以有效量的式(Ⅰ)化合物或其藥用酸加合鹽和(或)其季銨衍生物。
下面的非限制性的實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步說(shuō)明。
實(shí)施例13-〔2，(N，N-二甲胺基)-乙氧亞氨基〕-2，3-二氫-1H-苯并〔e〕茚2，3-二氫-1H-苯并〔e〕茚-3-酮肟(19.72g，0.1mole)在二甲基亞砜存在下于飽和(30-40%)堿金屬氫氧化物(氫氧化鈉和(或)氫氧化鉀)的水溶液中轉(zhuǎn)變成鹽，得到的鹽于40-50℃下與2-氯-N，N-二甲基乙胺鹽酸鹽(15.85g，0.11mole)反應(yīng)，攪拌，直到用薄層層析(硅膠60F254，乙醇∶氫氧化銨＝9∶1)檢測(cè)反應(yīng)混合物中無(wú)起始的肟存在。將反應(yīng)混合物倒入600g冰水中，產(chǎn)物用400ml苯萃取，有機(jī)相用飽和食鹽水溶液洗滌后無(wú)水硫酸鎂干燥。減壓蒸除溶劑，產(chǎn)物用正己烷萃取純化。得量19.03g(70.9%)為油狀物，鹽酸鹽(1/1)，m.p.237-241℃。
分析式 C17H21ClN2O(304.83)計(jì)算值C%＝66.98，H%＝6.94，Cl%＝11.63，N%＝9.19;
C%＝66.81，H%＝6.92，Cl%＝11.56，N%＝9.20.
實(shí)驗(yàn)值UVλmax＝242 nm(ε＝33922)250 nm(ε＝44506)260 nm(ε＝39153)實(shí)施例23-〔3-(N，N-二甲胺基)-丙氧亞氨基〕-2，3-二氫-1H-苯并〔e〕茚按實(shí)施例1所述的方法，只是不用2-氯-N，N-二甲基乙胺鹽酸鹽，而是用3-氯-N，N-二甲基丙胺鹽酸鹽(17.4g，0.11mole)。得量22.42g(74.9%)，為油狀物，鹽酸鹽(1/1)，m.p.226-228℃。
分析式 C18H23ClN2O(318.84)計(jì)算值C%＝67.80，H%＝7.27，Cl%＝11.12，N%＝8.78;
實(shí)驗(yàn)值C%＝67.69，H%＝7.14，Cl%＝11.15，N%＝8.73.
UVλmax＝253 nm(ε＝43799)262 nm(ε＝38229)實(shí)施例33-〔2-(N，N-二乙胺基)-乙氧亞氨基〕-2，3-二氫-1H-苯并〔e〕茚按照實(shí)施例1所述的方法，只是不用2-氯-N，N-二甲基乙胺鹽酸鹽，而是用2-氯-N，N-二乙基乙胺鹽酸鹽(18.93g，0.11mole)，得量23.21g(78.3%)，為油狀物，鹽酸鹽(1/1)m.p.207-211℃。
分析式 C19H25ClN2O(332.87)計(jì)算值C%＝68.55，H%＝7.57，Cl%＝10.65，N%＝8.42;
實(shí)驗(yàn)值C%＝68.43，H%＝7.65，Cl%＝10.73，N%＝8.35.
UVλmax＝242 nm(ε＝33124)254 nm(ε＝48731)262 nm(ε＝38844)實(shí)施例4
3-〔2-(N-1-甲基乙基-2-丙胺基)-乙氧亞氨基〕-2，3-二氫-1H-苯并〔e〕茚按照實(shí)施例1所述的方法，只是不用2-氯-N，N-二甲基乙胺鹽酸鹽，而用N-(2-氯乙基)-N-(1-甲基乙基)-2-丙胺鹽酸鹽(22.02g，0.11mole)。得量24.82g(76.5%)為油狀物。鹽酸鹽(1/1)，m.p.190-197℃。
分析式 C21H29ClN2O(360.92)計(jì)算值C%＝69.88，H%＝8.10，Cl%＝9.82，N%＝7.76;
C%＝69.72，H%＝8.24，Cl%＝10.06，N%＝7.61.
實(shí)驗(yàn)值UVλmax＝242 nm(ε＝32826)253 nm(ε＝45125)261 nm(ε＝40103)實(shí)施例5(±))-3-〔1-(N，N-二甲胺基-2-甲基)-乙氧亞氨基〕-2，3-二氫-1H-苯并〔e〕茚按照實(shí)施例1所述的方法，只是不用2-氯-N，N-二甲基乙胺鹽酸鹽，而用1-氯-N，N-二甲基-2-丙胺(13.38g，0.11mole)。得量24.15g(84.9%)，為油狀物。
分析式C18H23ClN2O(318.84)
計(jì)算值C%＝67.80，H%＝7.23，Cl%＝11.12，N%＝8.79;
C%＝67.74，H%＝7.18，Cl%＝11.23，N%＝8.67.
UVλmax＝243 nm(ε＝35307)252 nm(ε＝45796)260 nm(ε＝40066)實(shí)施例63-〔3-(2，N，N-三甲基胺基)-丙氧亞氨基〕-2，3-二氫-1H-苯并〔e〕茚按照實(shí)施例1所述的方法，只是不用2-氯-N，N-二甲乙胺鹽酸鹽，而用3-氯-2，N，N-三甲基丙胺(14.92g，0.11mole)，得量27.57g(93.0%)，為油狀物，鹽酸鹽(1/1)，m.p.194-196℃(異丙醇)。
分析式 C19H25ClN2O(332.822)計(jì)算值C%＝68.56，H%＝7.57，Cl%＝10.65，N%＝8.41;
C%＝68.41，H%＝7.45，Cl%＝10.68，N%＝8.36.
實(shí)驗(yàn)值UVλmax＝243 nm(ε＝33070)253 nm(ε＝42544)262 nm(ε＝36457)
實(shí)施例73-〔2-(N-吡咯烷基)-乙氧亞氨基〕-2，3-二氫-1H-苯并〔e〕茚按照實(shí)施例1所述的方法，只是不用2-氯-N，N-二甲乙胺鹽酸鹽，而用N-(2-氯乙基)-吡咯烷鹽酸鹽(18.71g，0.11mole)。得量20.95g(71.2%)，m.p.89-92℃(石油醚)，鹽酸鹽/乙醇(1/1/1)，m.p.219-227℃(乙醇)。
分析式 C21H29ClN2O2(376.94)計(jì)算值C%＝66.92，H%＝7.76，Cl%＝9.41，N%＝7.43;
C%＝66.90，H%＝7.56，Cl%＝9.37，N%＝7.40.
實(shí)驗(yàn)值UVλmax＝252 nm(ε＝47042)260 nm(ε＝41210)實(shí)施例83-〔2-(N-哌啶基)-乙氧亞氨基〕-2，3-二氫-1H-苯并〔e〕茚按照實(shí)施例1所述的方法，只是不用2-氯-N，N-二甲乙胺鹽酸鹽，而用N-(2-氯乙基)-哌啶鹽酸鹽(20.25g，0.11mole)。得量27.14g(88.0%)，為油狀物，鹽酸鹽(1/1)m.p.209-214℃(異丙醇)。
分析式 C20H25ClN2O(344.89)計(jì)算值C%＝69.65，H%＝7.31，Cl%＝10.28，N%＝8.12;
C%＝69.70，H%＝7.28，Cl%＝10.22，N%＝8.02.
實(shí)驗(yàn)值UV

max＝244 nm(ε＝34500)252 nm(ε＝43988)260 nm(ε＝37981)實(shí)施例93-〔3-(N-哌啶基)-丙氧亞胺基〕-2，3-二氫-1H-苯并〔e〕茚按照實(shí)施例1所述的方法，只是不用2-氯-N，N-二甲乙胺鹽酸鹽，而用N-(3-氯丙基)-哌啶鹽酸鹽(21.8g，0.11mole)。得量26.28g(81.5%)，鹽酸鹽(1/1)m.p.205-208℃。
分析式 C21H27ClN2O(358.93)計(jì)算值C%＝70.27，H%＝7.58，Cl%＝9.89，N%＝7.80;
C%＝70.30，H%＝7.55，Cl%＝9.90，N%＝7.74.
實(shí)驗(yàn)值UVλmax＝253 nm(ε＝37950)262 nm(ε＝38284)280 nm(ε＝12820)
實(shí)施例103-〔2-(六氫-1H-氮雜卓基)-乙氧亞氨基〕-2，3-二氫-1H-苯并〔e〕茚按照實(shí)施例1所述的方法，只是不用2-氯-N，N-二甲乙胺鹽酸鹽，而用1-(2-氯乙基)-六氫-1H-氮雜卓鹽酸鹽(21.8g，0.11mole)。得量26.42g(81.3%)，m.p.46-47℃，鹽酸鹽(1/1)m.p.208-219℃(乙醇)。
分析式 C21H27ClN2O(358.920)C%＝70.27，H%＝7.58，Cl%＝9.88，N%＝7.81;
計(jì)算值實(shí)驗(yàn)值C%＝70.30，H%＝7.64，Cl%＝9.76，N%＝7.80.
UVλmax＝243 nm(ε＝34766)253 nm(ε＝46986)261 nm(ε＝41378)實(shí)施例113-〔2-(N-嗎啉代乙氧亞氨基)〕-2，3-二氫-1H-苯并〔e〕茚按照實(shí)施例1所述的方法，只是不用2-氯-N，N-二甲乙胺鹽酸鹽，而用4-(2-氯乙基)-嗎啉鹽酸鹽(20.47g，0.11mole)。得量24.77g(79.8%)。鹽酸鹽(1/1)，m.p.197-216℃。
分析式 C19H23ClN2O2(346.87)
計(jì)算值C%＝65.79，H%＝6.68，Cl%＝10.22，N%＝8.08;
C%＝65.65，H%＝6.68，Cl%＝10.25，N%＝8.15.
實(shí)驗(yàn)值UVλmax＝242 nm(ε＝33503)254 nm(ε＝43875)262 nm(ε＝38288)實(shí)施例123-｛3-〔4-(3-氯苯基(1-哌嗪-基〕-丙氧亞氨基｝-2，3-二氫-1H-苯并〔e〕茚按照實(shí)施例1所述的方法，只是不用2-氯-N，N-二甲乙胺鹽酸鹽，而用1-(3-氯丙基)-4-(3-氯苯基)哌嗪鹽酸鹽(34.06g，0.11mole)。得量34.46g(79.4%)，m.p.165-168℃(丙酮)，鹽酸鹽(1/1)，m.p.198-203℃(乙醇)。
分析式 C26H29Cl2N3O(470.45)計(jì)算值C%＝66.38，H%＝6.22，Cl%＝15.07，N%＝8.93;
C%＝66.42，H%＝6.18，Cl%＝15.11，N%＝8.90.
實(shí)驗(yàn)值UVλmax＝250 nm(ε＝69748)260 nm(ε＝41948)
實(shí)施例133-〔3-(N-苯二甲酰亞胺基)-丙氧亞氨基〕-2，3-二氫-1H-苯并〔e〕茚2，3-二氫-二氫-1H-苯并〔e〕茚-3-酮肟(19.72g，0.1mole)與氫化鈉(4.8g，0.1mole)于二甲基甲酰胺(50%油狀分散液)作用轉(zhuǎn)變成鹽，得到的鹽于40-50℃與N-(3-溴丙基)-苯二甲酰亞胺(29.49g，0.11mole)反應(yīng)。一直攪拌到用薄層層析(硅膠60F254，乙醇∶氫氧化銨＝9∶1)檢測(cè)反應(yīng)混合液中無(wú)原料肟為止。反應(yīng)混合物中加入乙醇，用水稀釋?zhuān)瑸V集析出的產(chǎn)物。得量30.29g(78.8%)，m.p.161-163℃(甲乙酮)。
分析式 C24H20N2O3(384.44)計(jì)算值C%＝74.98，H%＝5.24，N%＝7.29;
C%＝74.81，H%＝5.24，N%＝7.44.
實(shí)驗(yàn)值UVλmax＝219 nm(ε＝51786)232 nm(ε＝39809)240 nm(ε＝37521)實(shí)施例143-(2-嘧啶基氧亞氨基〕-2，3-二氫-1H-苯并〔e〕茚按照實(shí)施例13所述的方法，只是不用N-(3-溴丙基)苯二甲酰亞胺，而是用2-氯嘧啶(12.60g，0.11mole)。得量21.97g(79.8%)，m.p.176-178℃(異丙醇)，(E)-2-丁烯二酸鹽(2/1)，190-195℃(乙醇)。
分析式 C38H30N6O6(666.67)計(jì)算值C%＝68.45，N%＝12.61，H%＝4.53;
C%＝68.47，N%＝12.58，H%＝4.47.
實(shí)驗(yàn)值UVλmax＝252 nm(ε＝100438)262 nm(ε＝93834)實(shí)施例153-〔1-(2，3-環(huán)氧)-丙氧亞氨基〕-2，3-二氫-1H-苯并〔e〕茚2，3-二氫-1H-苯并〔e〕茚-3-酮肟(19.72g，0.1mole)與氫化鈉(4.8g，0.1mole)于二甲基甲酰胺(50%油狀分散液)作用轉(zhuǎn)變成鹽，得到的鹽于40-50℃與1，2-環(huán)氧-3-氯-丙烷(10.17g，0.11mole)反應(yīng)。一直攪拌到用薄層層析(硅膠60F254，乙醇∶氫氧化銨＝9∶1)檢測(cè)反應(yīng)混合液中無(wú)原料肟為止。反應(yīng)混合物中加入乙醇，用水稀釋?zhuān)玫降漠a(chǎn)物用苯萃取，蒸除溶劑，得到的產(chǎn)物不需進(jìn)一步純化。得量21.61g(85.3%)，m.p.74-76℃(正己烷)。
分析式 C16H15NO2(253.304).
計(jì)算值C%＝75.87，H%＝5.97，N%＝5.53;
實(shí)驗(yàn)值C%＝75.79，H%＝5.97，N%＝5.51.
UVλmax＝244 nm(ε＝32619)253 nm(ε＝41745)262 nm(ε＝35645)實(shí)施例163-｛3-〔N-〔1-甲基乙基)-2-丙胺基〕-2-羥丙氧亞氨基｝-2，3-二氫-1H-苯并〔e〕茚a)按實(shí)施例15所述的方法。
b)按實(shí)施例15得到的產(chǎn)物(21.65g，0.085)與N-(1-甲基乙基)-2-丙胺(9.51g，0.094mole)于乙醇中在混合物的沸點(diǎn)反應(yīng)?；亓髦钡接帽訉游?硅膠60，F(xiàn)254，乙醇∶氫氧化銨＝9∶1)檢測(cè)不到反應(yīng)液中有原料為止。蒸除溶劑，產(chǎn)物用酸-堿沉淀法純化。得量26.82g(89%)。鹽酸鹽/水(1/1/1)，m.p.(79-186℃)(甲乙酮)分析式 C22H33ClN2O3(408.98)計(jì)算值C%＝64.61，H%＝8.13，Cl%＝8.67，N%＝6.85;
C%＝64.57，H%＝8.11，Cl%＝8.69，N%＝6.94.
實(shí)驗(yàn)值UVλmax＝242 nm(ε＝33743)253 nm(ε＝42625)262 nm(ε＝36938)
實(shí)施例173-〔3-(環(huán)丙胺基)-2-羥丙氧亞氨基〕-2，3-二氫-1H-苯并〔e〕茚a)按實(shí)施例15的方法進(jìn)行。
b)按照實(shí)施例16 b)項(xiàng)的方法進(jìn)行，但不用N-(1-甲基乙基)-2-丙胺，而是用環(huán)丙胺(5.37g，0.094mole)。得量21.37g(81%)，m.p.86-87℃(正己烷∶乙酸乙酯＝9∶1)，鹽酸鹽(1/1)，m.p.167-176℃(異丙醇)。
分析式 C19H23ClN2O2(346.87)計(jì)算值C%＝65.79，H%＝6.68，Cl%＝10.22，N%＝8.08;
C%＝65.71，H%＝6.65，Cl%＝10.22，N%＝8.00.
實(shí)驗(yàn)值UVmax＝241 nm(ε＝30179)252 nm(ε＝37285)261 nm(ε＝33263)實(shí)施例183-｛3-〔4-(2-羥乙基)-1-哌嗪基〕-2-羥丙氧亞氨基｝-2，3-二氫-1H-苯并〔e〕茚a)按實(shí)施例15的方法進(jìn)行。
b)按照實(shí)施例16 b)項(xiàng)的方法進(jìn)行，但不用N-(1-甲基乙基)-2-丙胺，而是用1-(2-羥基乙基)-哌嗪(12.24g，0.094mole)。得量24.71g(75，8%)，m.p.104-107℃?！瞆〕-2-丁烯二酸鹽(1/2)，m.p.183-187℃。
分析式 C30H37N3O11(615.65)計(jì)算值C%＝58.53，H%＝6.06，N%＝6.83;
C%＝58.47，H%＝6.10，N%＝6.76.
實(shí)驗(yàn)值UVλmax＝214 nm(ε＝30800)254 nm(ε＝39011)263 nm(ε＝33671)實(shí)施例193-｛-3-〔4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基〕-2-羥丙氧亞氨基｝-2，3-二氫-1H-苯并〔e〕茚a)按實(shí)施例15的方法進(jìn)行。
b)按照實(shí)施例16 b)項(xiàng)的方法進(jìn)行，但不用N-(1-甲基乙基)-2-丙胺，而是用1-(2-甲氧苯基)哌嗪(21.15g，0.11mole)。得量37.3g(83.7%)。鹽酸鹽(1/1)m.p.187-190℃。
分析式 C27H32ClN3O3(482.03)計(jì)算值C%＝67.27，H%＝6.69，Cl%＝7.36，N%＝8.72;
實(shí)驗(yàn)值C%＝67.21，H%＝6.63，Cl%＝7.37，N%＝8.68.
UVλmax＝242 nm(ε＝37553)252 nm(ε＝43057)260 nm(ε＝36165)實(shí)施例203-｛3-〔4-(3-氯苯基)-1-哌嗪基〕-2-羥丙氧亞氨基〔-2，3-二氫-1H-苯并〔e〕茚a)按實(shí)施例15的方法進(jìn)行。
b)按照實(shí)施例16 b)項(xiàng)的方法進(jìn)行，但不用N-(1-甲基乙基)-2-丙胺，而是用1-(3-氯苯基)-哌嗪。得量41.63g(92.5%)，m.p.153-156℃。(Z)-2-丁烯二酸鹽(1/1)，m.p.153-156℃。
分析式 C30H32ClN3O6(566.07)計(jì)算值C%＝63.65，H%＝5.70，Cl%＝6.26，N%＝7.43;
C%＝63.69，H%＝5.76，Cl%＝6.27，N%＝7.50.
實(shí)驗(yàn)值UVλmax＝244 nm(ε＝45139)252 nm(ε＝52298)262 nm(ε＝40837)
實(shí)施例213-(0-烯丙基胺甲?；?-肟-2，3-二氫-1H-苯并〔e〕茚2，3-二氫-1H-苯并〔e〕茚-3-酮肟(19.72g，0.1mole)于二氯甲烷中16～28℃下與異氰酸烯丙酯(9.14g，0.11mole)反應(yīng)。攪拌反應(yīng)液直到用薄層層析檢查不到反應(yīng)液中有原料肟為止。得量27.67g(98.7%)，m.p.161-166℃(異丙醇)。
分析式 C17H16N2O2(280.33)計(jì)算值C%＝72.84，H%＝5.75，N%＝10.00;
C%＝72.82，H%＝5.72，N%＝9.66.
實(shí)驗(yàn)值UVλmax＝243 nm(ε＝36067)250 nm(ε＝54527)260 nm(ε＝55017)實(shí)施例223-(0-環(huán)己基胺甲酰基)-肟-2，3-二氫-1H-苯并〔e〕茚按照實(shí)施例21所述方法，但不用異氰酸烯丙酯，而是用異氰酸環(huán)己酯(13.77g，0.11mole)。得量31.91g(99%)，m.p.176-184℃(異丙醇)。
分析式 C20H22N2O2(322.4)計(jì)算值C%＝74.51，H%＝6.88，N%＝8.69;
實(shí)驗(yàn)值C%＝74.57，H%＝6.92，N%＝8.67.
UVλmax＝244 nm(ε＝35713)252 nm(ε＝54914)260 nm(ε＝54564)實(shí)施例233-〔3-(環(huán)己胺基)-2-羥丙氧亞氨基〕-2，3-二氫-1H-苯并〔e〕茚a)按實(shí)施例15的方法進(jìn)行。
b)按照實(shí)施例16 b)項(xiàng)的方法進(jìn)行，但不用N-(1-甲基乙基)-2-丙胺，而是用環(huán)己胺(9.32g，0.094mole)。得量23.97g(80%)，m.p.131-132℃(乙醇)。鹽酸鹽(1/1)，m.p.204-211℃(乙醇)。
分析式 C22H29ClN2O2(388.5)計(jì)算值C%＝67.94，H%＝7.52，Cl%＝9.12，N%＝7.20;
C%＝67.75，H%＝7.49，Cl%＝9.29，N%＝7.23.
實(shí)驗(yàn)值UVλmax＝244 nm(ε＝31696)253 nm(ε＝40483)262 nm(ε＝34411)282 nm(ε＝13685)301 nm(ε＝11670)
實(shí)施例243-｛3-〔4-(4-氯苯基)-1-哌嗪基〕-2-羥丙氧亞氨基｝-2，3-二氫-1H-苯并〔e〕茚a)按實(shí)施例15的方法進(jìn)行。
b)按照實(shí)施例16 b)項(xiàng)的方法進(jìn)行，但不用N-(1-甲基乙基)-2-丙胺，而是用1-(4-氯苯基)-哌嗪(18.49g，0.094mole)。得量32.5g(85.0%)，m.p.155-159℃(甲基)，鹽酸鹽(1/1)，m.p.199-211℃(乙醇)。
分析式 C26H29Cl2N3O2(486.46)計(jì)算值C%＝64.19，H%＝6.01，Cl%＝14.58，N%＝8.64;
C%＝67.23，H%＝6.13，Cl%＝14.41，N%＝8.99.
實(shí)驗(yàn)值UVλmax＝253 nm(ε＝55614)262 nm(ε＝44063)280 nm(ε＝15401)290 nm(ε＝18310)302 nm(ε＝14460)實(shí)施例25
3-｛3-〔4-(4-氟苯基-甲基)-1-哌嗪基〕-2-羥丙氧亞氨基｝-2，3-二氫-1H-苯并〔e〕茚a)按實(shí)施例15的方法進(jìn)行。
b)按照實(shí)施例16 b)項(xiàng)的方法進(jìn)行，但不用N-(1-甲基乙基)-2-丙胺，而是用1-〔(4-氟苯基)-甲基〕哌嗪(18.26g，0.094mole)。得量34.58g(91.0%)，m.p.114-116℃(乙醇)。鹽酸鹽(1/2)，m.p.207-213℃(乙醇)。
分析式 C27H32FCl2N3O2(520.49)C%＝62.31，H%＝6.19，F(xiàn)%＝3.65，Cl%＝13.62，N%＝8.07;
實(shí)驗(yàn)值C%＝61.89，H%＝6.42，F(xiàn)%＝3.53，Cl%＝13.62，N%＝8.12.
UVλmax＝242 nm(ε＝31569)253 nm(ε＝35082)262 nm(ε＝35370)290 nm(ε＝15891)302 nm(ε＝12381)實(shí)施例263-｛3-〔4-(4-氯苯基-甲基)-1-哌嗪基〕-2-羥丙氧亞氨基｝-2，3-二氫-1H-苯并〔e〕茚a)按實(shí)施例15的方法進(jìn)行。
b)按照實(shí)施例16 b)項(xiàng)的方法進(jìn)行，但不用N-(1-甲基乙基)-2-丙胺，而是用1-〔4-(4-氯苯基)-甲基〕-哌嗪(19.81g，0.094mole)。得量36.48g，m.p.138-140℃(乙醇)，鹽酸鹽(1/2)，m.p.207-214℃(乙醇)。
分析式C27H32Cl3N3O2(536.95)計(jì)算值C%＝60.39，H%＝6.01，Cl%＝19.81，N%＝7.83;
C%＝60.33，H%＝6.01，Cl%＝19.57，N%＝7.83.
實(shí)驗(yàn)值UVλmax＝244 nm(ε＝31425)263 nm(ε＝35082)281 nm(ε＝13726)292 nm(ε＝15911)304 nm(ε＝12727)實(shí)施例273-｛3-〔4-(吡啶-2-基)-1-哌嗪基〕-2-羥丙氧亞氨基｝-2，3-二氫-1H-苯并〔e〕茚a)按實(shí)施例15的方法進(jìn)行。
b)按照實(shí)施例16 b)項(xiàng)的方法進(jìn)行，但不用N-(1-甲基乙基)-2-丙胺，而是用1-(2-吡啶基)-哌嗪(15.34g，0.094mole)。得量30.80g(87%)，m.p.138-140℃(乙醇)，鹽酸鹽(1/2)，m.p.172-175℃(甲醇)。
分析式 C25H30Cl2N4O2(489.46)計(jì)算值C%＝61.35，H%＝6.18，Cl%＝14.49，N%＝11.45;
C%＝59.58，H%＝6.09，Cl%＝14.14，N%＝11.00.
實(shí)驗(yàn)值UVλmax＝242 nm(ε＝44245)262 nm(ε＝36093)282 nm(ε＝17853)290 nm(ε＝19404)300 nm(ε＝15677)實(shí)施例283-〔3-烯丙胺基)-2-羥丙氧亞氨基〕-2，3-二氫-1H-苯并〔e〕茚a)按實(shí)施例15的方法進(jìn)行。
b)按照實(shí)施例16 b)項(xiàng)的方法進(jìn)行，但不用N-(1-甲基乙基)-2-丙胺，而是用烯丙胺(6.28g，0.11mole)。得量20.84g(79%)，m.p.74-76℃(正己烷)，鹽酸鹽(1/1)，m.p.188-197℃(乙醇)。
分析式 C19H23N2ClO2(346，87)計(jì)算值C%＝65.79，H%＝6.68，Cl%＝10.22，N%＝8.08;
C%＝65.30，H%＝6.73，Cl%＝10.20，N%＝8.37.
實(shí)驗(yàn)值UVλmax＝243 nm(ε＝30817)253 nm(ε＝38826)262 nm(ε＝33850)281 nm(ε＝13200)290 nm(ε＝15532)302 nm(ε＝12690)實(shí)施例29(±)-3-(3-丙胺基-2-羥丙氧亞氨基)-2，3-二氫-1H-苯并〔e〕茚a)按照實(shí)施例15的方法進(jìn)行。
b)按照實(shí)施例15得到的產(chǎn)物(21.61g，0.085mole)與丙胺(60.31g，1.02mole)在密閉耐壓瓶中90-100℃(油浴中)加熱反應(yīng)12小時(shí)。過(guò)量的胺蒸除后，產(chǎn)物用酸-堿沉淀法進(jìn)行純化。得量22.04g(83%)，m.p.80-81℃(正己烷-乙酸乙酯＝1∶1)。鹽酸鹽(1/1)，m.p.217-220℃(乙酸乙酯)。
分析式 C19H25N2ClO3(348.88)
計(jì)算值C%＝65.42，H%＝7.22，Cl%＝10.16，N%＝8.03;
C%＝65.61，H%＝7.13，Cl%＝10.18，N%＝8.01.
實(shí)驗(yàn)值UVλmax＝143 nm(ε＝31155)253 nm(ε＝38479)262 nm(ε＝34045)280 nm(ε＝13477)290 nm(ε＝15919)302 nm(ε＝12735)實(shí)施例303-〔3-(1-甲基乙胺基)-2-羥丙氧亞氨基〕-2，3-二氫-1H-苯并〔e〕茚a)按照實(shí)施例15的方法進(jìn)行。
b)按照實(shí)施例29 b)項(xiàng)進(jìn)行，只是不用丙胺，而是用異丙胺(60.31g，1.02mole)。得量22.3g(84%)，m.p.107-108℃(環(huán)己烷)，鹽酸鹽(1/1)，m.p.210-216℃(乙醇)。
分析式 C19H25ClN2O2(348.88)計(jì)算值C%＝65.41，H%＝7.22，Cl%＝10.16，N%＝8.03;
C%＝65.73，H%＝6.98，Cl%＝9.92，N%＝8.18.
實(shí)驗(yàn)值
UVλmax＝244 nm(ε＝3400)252 nm(ε＝41405)263 nm(ε＝37856)282 nm(ε＝14375)291 nm(ε＝16564)303 nm(ε＝1775)實(shí)施例313-〔3-(1，1-二甲基乙胺基)-2-羥丙氧亞氨基〕-2，3-二氫-1H-苯并〔e〕茚a)按照實(shí)施例15的方法進(jìn)行。
b)按照實(shí)施例29 b)項(xiàng)進(jìn)行，只是不用丙胺，而是用甲叔丁胺(74.60g，1.02mmole)。得量23.72g(85.5%)，m.p.128-129℃(異丙醇)。酸鹽鹽(1/1)，m.p.226-227℃(異丙醇)。
分析式 C20H27ClN2O2(362.92)計(jì)算值C%＝66.19，H%＝7.50，Cl%＝9.77，N%＝7.72;
C%＝66.57，H%＝7.68，Cl%＝9.82，N%＝7.82.
實(shí)驗(yàn)值UVλmax＝244 nm(ε＝31879)254 nm(ε＝40024)263 nm(ε＝35600)281 nm(ε＝16520)291 nm(ε＝16520)300 nm(ε＝13264)
實(shí)施例323-｛3-〔(1，1-二甲基-丙炔-2-基)-胺基〕-2-羥丙氧亞氨基｝-2，3-二氫-1H-苯并〔e〕茚a)按照實(shí)施例15的方法進(jìn)行。
b)按照實(shí)施例29 b)項(xiàng)進(jìn)行，只是不用丙胺，而是用1，1-二甲基-丙炔-2-基胺(84.8g，1.02mole)。得量23.67g(82.8%)，m.p.113-114℃(異丙醇)，鹽酸鹽(1/1)m.p.220-224℃(乙醇)。
分析式 C21H25ClN2O2(372.90)計(jì)算值C%＝67.64，H%＝6.76，Cl%＝9.51，N%＝7.51;
C%＝67.88，H%＝6.67，Cl%＝9.42，N%＝7.40.
實(shí)驗(yàn)值UVλmax＝245 nm(ε＝30978)252 nm(ε＝39669)263 nm(ε＝34338)282 nm(ε＝13204)291 nm(ε＝15094)303 nm(ε＝12137)
實(shí)施例337-甲基-3-〔1-(2，3-環(huán)氧)-丙氧亞氨基〕-2，3-二氫-1H-苯并〔e〕茚按照實(shí)施例15的方法，只是不用2，3-二氫-1H-苯并〔e〕茚-3-酮肟，而是用7-甲基-(2，3-二氫-1H-苯并〔e〕-茚-3-酮肟(21.12g，0.1mole)。得量22.75g(85%)，m.p.147-148℃(二噁烷)。
實(shí)施例343-(3-丙胺基-2-羥丙氧亞氨基)-7-甲基-2，3-二氫-1H-苯并〔e〕茚a)按照實(shí)施例33的方法進(jìn)行。
b)按照a)項(xiàng)得到的產(chǎn)物(22.75g，0.085mole)于密閉耐壓瓶?jī)?nèi)90～100℃(油浴中)與丙胺(60.31g，1.02mole)反應(yīng)12小時(shí)，蒸除過(guò)量的胺，用酸-堿沉淀方法純化產(chǎn)物。得量23.15g(83.5%)，m.p.98-99℃。鹽酸鹽(1/1)，m.p.213-215℃。
分析式 C20H27N2ClO2(362.91)計(jì)算值C%＝66.19，H%＝7.50，Cl%＝9.77，N%＝7.72;
C%＝66.55，H%＝7.56，Cl%＝9.85，N%＝7.85.
實(shí)驗(yàn)值UVλmax＝246 nm(ε＝33579)253 nm(ε＝41425)260 nm(ε＝36971)283 nm(ε＝14124)292 nm(ε＝16196)303 nm(ε＝14193)
實(shí)施例353-〔3-(1-甲基乙胺基)-2-羥丙氧亞氨基〕-7-甲基-2，3-二氫-1H-苯并〔e〕茚a)按照實(shí)施例33方法進(jìn)行。
b)按照實(shí)施例34的b)項(xiàng)進(jìn)行，只是不用丙胺，而用異丙胺(60.31g，1.02mole)，得量23.44g(84.5%)，m.p.121-122℃(異丙醇)，鹽酸鹽(1/1)，m.p.208-212℃(水)。
分析式 C20H27ClN2O2(362.91)計(jì)算值C%＝66.19，H%＝7.50，Cl%＝9.77，N%＝7.72;
C%＝65.74，H%＝7.81，Cl%＝9.70，N%＝7.50.
實(shí)驗(yàn)值UVλmax＝246 nm(ε＝34801)252 nm(ε＝43800)260 nm(ε＝37498)283 nm(ε＝15602)292 nm(ε＝17101)302 nm(ε＝14161)
實(shí)施例363-〔3-(環(huán)丙胺基)-2-羥丙氧亞氨基〕-7-甲基-2，3-二氫-1H-苯并〔e〕茚a)按照實(shí)施例33方法進(jìn)行。
b)按照實(shí)施例34的b)項(xiàng)進(jìn)行，只是不用丙胺，而是用環(huán)丙胺(58.24g，1.02mole)。得量23.44g(85%)，m.p.118-119℃(異丙醇)。鹽酸鹽(1/1)，m.p.178-181℃(異丙醇)。
分析式 C20H25ClN2O2(360.89)計(jì)算值C%＝66.56，H%＝6.98，Cl%＝9.83，N%＝7.76;
C%＝66.04，H%＝6.99，Cl%＝9.82，N%＝7.60.
實(shí)驗(yàn)值UVλmax＝246 nm(ε＝40046)252 nm(ε＝44110)262 nm(ε＝38849)292 nm(ε＝17392)304 nm(ε＝14685)實(shí)施例373-｛3-(N-(2′-二甲胺基乙)胺基〕-2-羥丙氧亞氨基｝-7-甲基-2，3-二氫-1H-苯并〔e〕茚a)按照實(shí)施例33方法進(jìn)行。
b)按照實(shí)施例34的b)項(xiàng)進(jìn)行，只是不用丙胺，而是用2-二甲基胺基-乙胺(89.91g，1.02mole)，反應(yīng)在140℃溫度下進(jìn)行。得量26.36g(87%)，m.p.123-124℃(異丙醇)，鹽酸鹽(1/2)，m.p.209-213℃(異丙醇)。
分析式 C21H32Cl2N3O2(429.43)計(jì)算值C%＝58.74，H%＝7.51，Cl%＝16.51，N%＝9.79;
C%＝58.97，H%＝7.36，Cl%＝16.30，N%＝9.30.
實(shí)驗(yàn)值UVλmax＝254 nm(ε＝42210)261 nm(ε＝36088)293 nm(ε＝13708)303 nm(ε＝12646)實(shí)施例383-｛3-〔N-(2′-二甲胺基丙)胺基〕-3-羥丙氧亞氨基｝-7-甲基，2，3-二氫-1H-苯并〔e〕茚a)按照實(shí)施例33方法進(jìn)行。
b)按照實(shí)施例34的b)項(xiàng)進(jìn)行，只是不用丙胺，而是用3-二甲胺基-1-丙胺(104.22g，1.02mole)，反應(yīng)于150°溫度下進(jìn)行。得量26.92g(85.5%)，m.p.123-124℃(異丙醇)，鹽酸鹽(1/2)，m.p.209-213℃(乙醇)。
分析式 C22H34Cl2N3O2(443.45)計(jì)算值C%＝58.74，H%＝7.51，Cl%＝16.51，N%＝9.79;
C%＝58.97，H%＝7.36，Cl%＝16.30，N%＝9.30.
實(shí)驗(yàn)值UVλmax＝253 nm(ε＝43466)260 nm(ε＝34894)291 nm(ε＝15187)302 nm(ε＝12672)實(shí)施例393-｛3-〔N-(2-吡啶基)-哌嗪-1-基〕-2-羥丙氧亞氨基｝-7-甲基-2，3-二氫-1H-苯并〔e〕茚a)按照實(shí)施例33進(jìn)行。
b)按照實(shí)施例27 b)項(xiàng)進(jìn)行，只是從實(shí)施例33得到的化合物進(jìn)一步反應(yīng)。得量31.1g(84.9%)，m.p.149-150℃(乙腈)，鹽酸鹽(1/2)，m.p.177-182℃(乙醇)。
分析式 C26H32Cl2N4O2(503.49)計(jì)算值C%＝62.02，H%＝6.41，Cl%＝14.08，N%＝11.13;
C%＝64.10，H%＝6.69，Cl%＝13.63，N%＝10.89.
實(shí)驗(yàn)值UVλmax＝242 nm(ε＝44821)252 nm(ε＝45555)260 nm(ε＝38740)283 nm(ε＝17037)291 nm(ε＝20182)301 nm(ε＝16513)
實(shí)施例40含25mg有效成份的片劑一片的組成如下有效成分 25.0mg玉米淀粉 97.0mg聚乙烯吡咯烷酮 175.0mg硬脂酸鎂 3.0mg300.0mg該片劑制法如下有效成分與玉米淀粉混合，用10-15%重量濃度的聚乙烯吡咯烷酮水溶液濕潤(rùn)后制顆粒，之后于40-50℃干燥。干顆粒搓摻過(guò)篩，與滑石粉和硬脂酸鎂混合后制片。每片重300.0mg。
實(shí)施例41含有效成分250mg的片劑一片的組成如下有效成分 250.0mg
乳糖 270.0mg玉米淀粉 75.0mg硬脂酸鎂 5.0mg600.0mg有效成分與乳糖和玉米淀粉混合并濕潤(rùn)后，制顆粒，40-50℃干燥。干顆粒如上述搓擦過(guò)篩，與硬脂酸鎂和滑石粉混合，壓片。每片重600.0mg。
實(shí)施例42含25mg有效成分的錠劑每一錠劑的素片組成如下有效成分 25.0mg玉米淀粉 245.0mg滑石粉 18.0mg明膠 8.0mg硬脂酸鎂 4.0mg300.0mg片劑制法如下有效成分與玉米淀粉混合，10%重量的明膠水溶液濕潤(rùn)，濕潤(rùn)的混合物制成顆粒，40-50℃干燥后，搓擦過(guò)篩，與滑石粉和硬脂酸鎂混勻后，壓成300.0mg錠劑的素片。
實(shí)施例43
含50.0mg有效成分的錠劑每一錠劑的素片組成如下有效成分 50.0mg乳糖 97.0mg聚乙烯吡咯烷酮 2.0mg硬脂酸鎂 1.0mg顆粒的制法如前所述。錠劑的素片重150.0mg。
該素片按已知方法用糖和滑石粉包衣。用無(wú)毒的食品色素染色成所需顏色，蜂蠟拋光。
實(shí)施例44含5.0mg有效成分的明膠膠囊每粒明膠膠囊的組成如下有效成分 5.0mg玉米淀粉 40.0mgAerosil(高分散硅膠) 3.0mg硬脂酸鎂 2.0mg50.0mg將諸成分混勻后，裝入合適型號(hào)的明膠膠囊內(nèi)。
實(shí)施例45含25.0mg有效成分的明膠膠囊每粒明膠膠囊的組成如下
有效成分 25.0mg玉米淀粉 265.0mgAerosil(高分散硅膠) 6.0mg硬脂酸鎂 4.0mg300.0mg將諸成分混勻后，裝入合適型號(hào)的明膠膠囊內(nèi)。
實(shí)施例46含50.0mg有效成份的明膠膠囊每粒膠囊的組成如下有效成分 50.0mg玉米淀粉 90.0mgAerosil(高分散硅膠) 6.0mg硬脂酸鎂 4.0mg150.0mg將諸成分混勻后，裝入適宜型號(hào)的明膠膠囊內(nèi)。
實(shí)施例47含250.0mg有效成分的明膠膠囊每粒明膠膠囊的組成如下有效成分 250.0mg乳糖 148.0mg硬脂酸鎂 2.0mg
400.0mg將諸成分混勻后，裝入合適型號(hào)的明膠膠囊內(nèi)。
實(shí)施例48含25.0mg有效成分的注射劑每一安瓿的組成如下有效成分 250.0mg氯化鈉 5.0mg溶解于5ml雙蒸水中。
將有效成分與氯化鈉溶解于所需量的注射用雙蒸水中。過(guò)濾溶液，裝入安瓿內(nèi)滅菌。
實(shí)施例49含50.0mg有效成分的注射劑每一安瓿的組成如下有效成分 50.0mg氯化鈉 10.0mg溶于5cm3雙蒸水中。
將有效成分與氯化鈉溶解于必需量的雙蒸水中，濾入安瓿，滅菌。
實(shí)施例50含250mg有效成分的栓劑每個(gè)栓劑的組成如下
有效成分 250.0mg脂肪酸甘油酯 750.0mg將脂肪酸甘油酯熔化，加入有效成分使均勻后，倒入模內(nèi)。每個(gè)栓劑重1000.0mg，含有效成分250.0mg。
實(shí)施例51含5%(重量)有效成分的滴劑有效成分 25.0mg山梨糖醇 340.0mg聚乙二醇 100.0mg檸檬酸 1.0mg檸檬酸鈉 3.0mg無(wú)離子水 30.0cm3香料 1.0mg500.0mg將山梨糖醇、有效成分、檸檬酸和檸檬酸鈉溶解于聚乙二醇水溶液中，固體物質(zhì)溶解后，加入香料，溶液過(guò)濾，裝入滴瓶?jī)?nèi)。
權(quán)利要求
1.通式(Ⅰ)的新的苯并[e]茚衍生物、立體異構(gòu)體和光學(xué)活性異構(gòu)體以及它們可能的混合物，還有這些化合物的酸加合鹽及季銨衍生物，
式中A代表式alk-NR1R2的基團(tuán)，其中alk為任選帶有羥基取代基的C2-7亞烷基，R1和R2各自獨(dú)立代表氫、C1-7-烷基、C2-7-烯基、C2-7-炔基、單(C1-7)烷氨基(C1-7)烷基，二(C1-7)烷氨基(C1-7)烷基或C3-7-環(huán)烷基；或R1和R2共同與氮原子相聯(lián)形成4-7元環(huán)，環(huán)上還可任選地有一個(gè)氧原子或另一氮原子，后者又可帶有苯基、芐基、吡啶基、嘧啶基或C1-3烷基，這些取代基上又可帶有羥基、甲氧基或鹵原子或鹵代苯基；R1和R2共同與氮原子相連形成苯二甲酰亞胺基，或A代表嘧啶基、2，3-環(huán)氧丙基或式-C(O)NHR3基團(tuán)，其中，R3代表C1-7-烷基，C2-C7烯基或C3-8-環(huán)烷基，R系指氫或C1-7-烷基。2、3-〔3-(環(huán)丙胺基)-2-羥丙氧亞氨基〕-2，3-二氫-1H-苯并〔e〕茚，其酸加合鹽及其季銨衍生物。
3.制備式(Ⅰ)的苯并〔e〕茚衍生物的方法，其中A和R的含義同權(quán)利要求1，以及制備這些化合物的立體異構(gòu)物和光學(xué)活性異構(gòu)物，以及它們的可能的混合物，它們的酸加合鹽及季銨衍生物的方法，該方法包括a)式(Ⅱ)的苯并〔e〕茚衍生物與式(Ⅳ)的含鹵素化合物在堿性縮合劑存在下反應(yīng)生成式(Ⅰ)化合物，式Ⅰ中A代表2，3-環(huán)氧丙基，
(Ⅱ)式中Q代表式＝N-OH基團(tuán)，R含義同前，(Ⅳ)式中L代表鹵素，R4和R5共同代表氧;b)為了制備式(Ⅰ)中A代表式alk-NR1R2基團(tuán)且式中alk、R1和R2的含義同前的化合物，b1)式(Ⅱ)的苯并〔e〕茚衍生物(式中Q代表式＝N-OH基、R的含義同前)或其酸加合鹽與式(Ⅲ)的含鹵素化合物反應(yīng)，
式中alk、R1和R2的含義同前，L代表鹵素，或者與式(Ⅲ)的酸加合鹽在堿性縮合劑存在下反應(yīng);或b2)式(Ⅰ)化合物(式中A代表2，3-環(huán)氧丙基)與式(Ⅴ)的胺反應(yīng)，
式中R1和R2含義同前，R6為氫;或b3)式(Ⅱ)的苯并〔e〕茚衍生物(式中Q代表氧或硫，R含義同前)與式(Ⅲ)化合物反應(yīng)(式中alk、R1和R2含義同前，L代表式H2N-O-基)，或在堿性縮合劑存在下與(Ⅲ)的酸加合鹽反應(yīng);或c)式(Ⅱ)的苯并〔e〕茚化合物(式中Q代表式＝N-OH基，R含義同前)在堿性縮合劑存在下與式(Ⅶ)的鹵代嘧啶(式中Hlg代表鹵素)反應(yīng)生成式(Ⅰ)中A為嘧啶基的化合物;或d)式(Ⅱ)苯并〔e〕茚衍生物(Q為式＝N-OH基，R含義同前)與式(Ⅵ)的異氰酸酯(式中R3含義同前)反應(yīng)，
生成式(Ⅰ)中A為-C(O)NHR3的化合物，如若需要，可將這樣得到的式(Ⅰ)化合物轉(zhuǎn)變成藥用酸加合鹽或季銨衍生物，或?qū)⑹?Ⅰ)的鹽游離出其游離堿，和/或分出立體異構(gòu)物和/或光學(xué)活性異構(gòu)物。
4.藥物組合物，由作為有效成分的至少一種式(Ⅰ)化合物(A及R的含義同權(quán)利要求1所述)或其藥用酸加合鹽和/或季銨衍生物與適宜的惰性固體或液體藥用載體相混合構(gòu)成。
5.式(Ⅰ)化合物或其藥用鹽和/或其季銨衍生物用于制備有特定的安定-鎮(zhèn)靜、抗驚和抗心絞痛作用的藥用組合物。
6.進(jìn)行安定-鎮(zhèn)靜、抗驚和抗心絞痛治療的方法，其特征是，給患者服以有效量的式(Ⅰ)化合物或其藥用鹽和/或其季銨衍生物。
全文摘要
本發(fā)明涉及新的有藥理活性的苯并(e)茚衍生物、其制備方法、含有這些化合物的藥物組合物，還涉及這些苯并(e)茚衍生物用于治療某些疾病以及制備用于治療這些疾病的藥物組合物的方法。本發(fā)明新的苯并(e)茚衍生物的通式為I式。式中各基團(tuán)的含義如說(shuō)明書(shū)中所述。
文檔編號(hào)C07C251/58GK1089939SQ9311980
公開(kāi)日1994年7月27日 申請(qǐng)日期1993年10月29日 優(yōu)先權(quán)日1992年10月30日
發(fā)明者K·萊特, Z·布達(dá), T·莫澤, G·布拉斯, G·思米格, I·哥特彥, L·樸陶茨, M·佛克特, K·瑟莫勒迪, I·珈薩伊, G·基格勒, L·R·尼贊夸加, M·S·尼赫格杜斯, E·S·尼凱瑟雷 申請(qǐng)人:埃吉斯藥物工廠