專(zhuān)利名稱(chēng)：苯并氧雜*pi3k抑制劑化合物和使用方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明一般性地涉及具有抗癌活性的化合物，且更具體地涉及抑制PI3激酶活性的化合物。本發(fā)明還涉及使用所述化合物對(duì)哺乳動(dòng)物細(xì)胞或相關(guān)病理學(xué)病癥進(jìn)行體外、原位和體內(nèi)診斷或治療的方法。
背景技術(shù)：
磷脂酰肌醇(縮寫(xiě)為“PI”)是細(xì)胞膜中存在的多種磷脂中的一種。近年來(lái)，已經(jīng)清楚的是，PI在細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)(intracellular signal transduction)中起著重要作用。 經(jīng)由3'-磷酸化磷酸肌醇(3' -phosphorylated phosphoinositide)的細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)(cell signaling)已經(jīng)牽涉多種細(xì)胞過(guò)程,例如惡性轉(zhuǎn)化(malignant transformation)、生長(zhǎng)因子信號(hào)傳導(dǎo)、炎癥和免疫(Rameh等人(1999) J. Biol Chem, 274 =8347-8350)中。導(dǎo)致生成這些磷酸化信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)產(chǎn)物的酶，即磷脂酰肌醇3-激酶(也稱(chēng)為PI 3-激酶或PI3K)，最初被鑒定為具有與病毒癌蛋白和生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶相關(guān)的活性，所述酶對(duì)磷脂酰肌醇(PD及其位于肌醇環(huán)的3'-羥基的磷酸化衍生物進(jìn)行磷酸化(Panayotou等人(1992)Trends Cell Biol 2:358-60)。磷酸肌醇3-激酶(PI3K)是在磷酸肌醇的肌醇環(huán)的3-羥基殘基對(duì)脂質(zhì)進(jìn)行磷酸化的脂質(zhì)激酶(lipid kinase) (Whitman 等人(1988)Nature, 332 :664)。由 PI3-激酶生成的3'-磷酸化磷脂(PIP3)充當(dāng)?shù)诙攀?，所述第二信使募集具有脂質(zhì)結(jié)合結(jié)構(gòu)域(lipid binding domain)(包括錘型同源(PH)區(qū)域)的激酶(如Akt和磷酸肌醇依賴(lài)性激酶-I (phosphoinositide-dependent kinase-1, PDKl)) Akt 與膜 PIP3 的結(jié)合引起 Akt向質(zhì)膜的易位，使得Akt與TOKl接觸，這造成了激活A(yù)kt的原因。腫瘤抑制因子磷酸酶(tumor-suppressor phosphatase)即PTEN對(duì)PIP3進(jìn)行去憐酸化，因此充當(dāng)Akt激活的負(fù)調(diào)節(jié)物。PI3-激酶Akt和TOKl在許多細(xì)胞過(guò)程(包括細(xì)胞周期調(diào)節(jié)、增殖、存活、細(xì)胞凋亡(apoptosis)和運(yùn)動(dòng)性(motility))的調(diào)節(jié)中是重要的，并且是諸如癌癥、糖尿病和免疫炎癥等疾病的分子機(jī)理的重要組成部分(Vivanco等人(2002) Nature Rev. Cancer 2 :489 ；Phillips 等人(1998)Cancer 83:41)。癌癥中主要的PI3-激酶同工型為I類(lèi)PI3-激酶，pllOa (a) (US 5824492 ；US5846824 ；US 6274327)。其它同工型牽涉在心血管疾病和免疫-炎癥性疾病中(WorkmanP (2004)Biochem Soc Trans 32 :393-396 ;Patel 等人(2004)Proceedings of theAmerican Association of Cancer Research(Abstract LB-247)95th Annual Meeting,March 27-31, Orlando, Florida, USA ；Ahmadi K and Waterfield MD(2004)Encyclopediaof Biological Chemistry(Lennarz W J, Lane M D eds)Elsevier/Academic Press)。P13激酶/Akt/PTEN途徑對(duì)癌癥藥物開(kāi)發(fā)而言是有吸引力的靶標(biāo)，這是因?yàn)檫@些藥物被預(yù)期在癌細(xì)胞中抑制增殖、逆轉(zhuǎn)對(duì)細(xì)胞凋亡的阻抑以及克服對(duì)細(xì)胞毒素劑(cytotoxic agent)的抗藥性。已經(jīng)報(bào)道了 PI3激酶抑制劑(Folkes等人(2008)J. Med. Chem. 51 :5522-5532 ；Yaguchi 等人(2006) Jour, of the Nat. Cancer Inst. 98(8)545-556 ；US 7173029 ；US 7037915 ；US 6608056 ；US 6608053 ；US 6838457 ；US 6770641 ；US 6653320 ；US 6403588 ；US 6703414；WO 97/15658 ；WO 2006/046031；WO 2006/046035 ；WO 2006/046040 ；W0 2007/042806 ；W0 2007/042810 ；W0 2004/017950 ；US 2004/092561 ；WO 2004/007491 ；W0 2004/006916 ；W0 2003/037886 ；US 2003/149074；W0 2003/035618 ；WO 2003/034997 ；US 2003/158212 ；EP 1417976 ；US 2004/053946 ；JP 2001247477 ；JP08175990 ;JP 08176070)，包括 pllO a 結(jié)合活性(US 2008/0207611 ；US 2008/0039459 ；US2008/0076768 ；W0 2008/073785 ；W0 2008/070740)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明一般性地涉及具有抗癌活性的式I的苯并氧雜罩化合物，更具體地具有PI3激酶抑制活性的化合物。某些過(guò)度增埴性(hyperproliferative)病癥的特征在于通過(guò)例如所述蛋白質(zhì)的突變或過(guò)表達(dá)對(duì)PI3激酶功能進(jìn)行調(diào)節(jié)。因此，本發(fā)明化合物可用于治療過(guò)度増殖性病癥諸如癌癥。所述化合物可在哺乳動(dòng)物中抑制腫瘤生長(zhǎng)，并且可用于治療 人類(lèi)癌癥患者。本發(fā)明還涉及使用式I的苯并氧雜罩化合物對(duì)哺乳動(dòng)物細(xì)胞、器官或相關(guān)病理學(xué)病癥進(jìn)行體外、原位和體內(nèi)診斷或治療的方法。式I的化合物包括
權(quán)利要求
1.選自式I的化合物及其立體異構(gòu)體、幾何異構(gòu)體、互變異構(gòu)體或藥用鹽
2.權(quán)利要求I的化合物，選自式Ii和Iii
3.權(quán)利要求I或2的化合物，其中(a)Z1 為 CR1 ；Z2 為 CR2 ；Z3 為 CR3 ;且 Z4 為 CR4 ;或(b)Z1 為 N ；Z2 為 CR2 ；Z3 為 CR3 ;且 Z4 為 CR4 ;或(c)Z1 為 CR1 ；Z2 為 N ;Z3 為 CR3 ;且 Z4 為 CR4 ;或(d)Z1 為 CR1 ；Z2 為 CR2 ;Z3 為 N ;且 Z4 為 CR4 ;或(e)Z1 為 CR1 ；Z2 為 CR2 ；Z3 為 CR3 ;且 Z4 為 N。
4.權(quán)利要求I至3中任一項(xiàng)的化合物，其中A為-C(= 0)NR5R6。
5.權(quán)利要求I至4中任一項(xiàng)的化合物，其中R5為CH3。
6.權(quán)利要求I至5中任一項(xiàng)的化合物，其中R6為苯基，其取代有獨(dú)立選自下述的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)F、Cl、Br、I、-CH2OH, -CH2C6H5、-CN、-CF3>-CO2H, -CONH2、-CONHCH3、-NO2、-N (CH3) 2、-NHCOCH3、-NHS (0) 2CH3、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-S (0) 2NH2、-S (0) 2CH3、嗎啉-4-基、哌啶-1 -基、哌嗪基、2-氧代哌嗪-4-基、3-氧代-哌嗪-4-基、吡咯烷-I-基、硫嗎啉-4-基、S，S- 二氧化硫嗎啉-4-基、-C E CR13和-CH = CHR130
7.權(quán)利要求I至6中任一項(xiàng)的化合物，其中R5和R6與它們連接的氮原子一起形成嗎啉-4-基、哌啶-I-基、哌嗪基，哌嗪-4-基-2-酮，哌嗪-4-基-3-酮，吡咯烷-I-基、硫嗎琳_4_基、S，S- 二氧化硫嗎琳-4-基、氣雜環(huán)羊燒-I-基、氣雜環(huán)丁燒_1_基、八氧批唳并[1,2-a]吡嗪-2-基、[1，4] 二氮雜環(huán)庚烷-I-基或二氫吲哚基。
8.權(quán)利要求I至3和5至7中任一項(xiàng)的化合物，其中A為C2-C2tl雜環(huán)基或C1-C2tl雜芳基，其取代有 _CH20H、-CH2CO2H, -CH(CH3) CH2OCH3> -CH3> -CH (CH3) 2、-CH2CH (CH3) 2、_CH2CF3、-C( = 0) CH3,-C ( = 0) NHCH3,-C ( = 0) N (CH3) 2, -CO2H, -CO2CH3, -CH2CO2CH3, -NH2, -NHC ( = 0)CH3,-OH,-OCH3,-S (O)2CH3U-甲基哌啶_4_基、4-甲基哌嗪-I-基、4-嗎啉基、(4-甲基哌嗪-I-基)甲酰氨基、-CH2 (1H-1，2，4-三唑-5-基)、環(huán)丙基、環(huán)丙基甲基或環(huán)丁基。
9.權(quán)利要求8的化合物，其中A為C1-C2tl雜芳基，其選自吡啶基、異噁唑基、咪唑基、吡唑基、吡咯基、噻唑基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、噁唑基、噁ニ唑基、1，3，4-噁ニ唑-2 (3H)-酮、呋喃基、噻吩基、I，2，3-三唑基、I，2，4-三唑基、I，2，4-三唑-5 (4H)-酮、4，5-ニ氫-1，2，4-三嗪-6 (IH)-酮、四唑基、吡咯并[2，3-b]吡啶基、噴唑基、3，4-ニ氫喹啉基和苯并[d]噻唑基。
10.權(quán)利要求I的化合物，其選自表I和表2中的化合物。
11.藥物組合物，包含權(quán)利要求I的化合物以及藥用載體、助流劑、稀釋劑或賦形劑，任選還包含選自下述的額外治療劑化療藥物、抗炎藥、免疫調(diào)節(jié)劑、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子、治療心血管疾病的藥物、治療肝病的藥物、抗病毒藥、治療血液病癥的藥物、治療糖尿病的藥物和治療免疫缺陷病癥的藥物。
12.治療哺乳動(dòng)物中癌癥的方法，包括對(duì)所述哺乳動(dòng)物給藥治療有效量的權(quán)利要求I至10中任ー項(xiàng)的化合物。
13.權(quán)利要求I的化合物在制備用于治療選自下述癌癥的藥物中的用途乳腺癌、卵巣癌、子宮頸癌、前列腺癌、睪丸癌、生殖泌尿道癌、食管癌、喉癌、成膠質(zhì)細(xì)胞瘤、成神經(jīng)細(xì)胞瘤、胃癌、皮膚癌、角化棘皮瘤、肺癌、表皮樣癌、大細(xì)胞癌、非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)、小細(xì)胞肺癌、肺腺癌、骨癌、結(jié)腸癌、腺瘤、胰腺癌、腺癌、甲狀腺癌、濾泡性癌、未分化癌、乳頭狀癌、精原細(xì)胞瘤、黑素瘤、肉瘤、膀胱癌、肝臟癌和膽道癌、腎癌、胰臟癌、骨髓樣病癥、淋巴瘤、毛細(xì)胞癌、口腔癌、鼻咽癌、咽癌、唇癌、舌癌、ロ癌、小腸癌、結(jié)腸直腸癌、大腸癌、直腸癌、腦癌和中樞神經(jīng)系統(tǒng)癌和霍杰金淋巴瘤或白血病。
14.權(quán)利要求I的化合物在制備用于預(yù)防性或治療性治療癌癥的藥物中的用途。
15.權(quán)利要求I至10中任ー項(xiàng)的化合物，用于預(yù)防性或治療性治療癌癥。
16.用于治療PI3K介導(dǎo)的病癥的試劑盒，包含a)權(quán)利要求I至10中任ー項(xiàng)的化合物的第一藥物組合物；以及b)使用說(shuō)明。
17.上文所述的本發(fā)明。
全文摘要
本發(fā)明披露了式I的苯并氧雜化合物且包括其立體異構(gòu)體、幾何異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、溶劑化物、代謝產(chǎn)物和藥用鹽，其中Zw為CR1或N；Z2為CR2或N；Z3為CR3或N；Z4為CR4或N；且其中(i)X1為N且X2為S，(ii)X1為S且X2為N，(iii)X1為CR7且X2為S，(iv)X1為S且X2為CR7；(v)X1為NR8且X2為N，(vi)X1為N且X2為NR8，(vii)X1為CR7且X2為O，(viii)X1為O且X2為CR7，(ix)X1為CR7且X2為C(R7)2，(x)X1為C(R7)2且X2為CR7；(xi)X1為N且X2為O，或(xii)X1為O且X2為N，該化合物用于抑制脂質(zhì)激酶包括p110α和PI3K其它同工型，以及用于治療諸如由脂質(zhì)激酶介導(dǎo)的癌癥的病癥。本發(fā)明披露了使用式I的化合物對(duì)哺乳動(dòng)物細(xì)胞中所述病癥或相關(guān)病理學(xué)病癥進(jìn)行體外、原位和體內(nèi)診斷、預(yù)防或治療的方法。
文檔編號(hào)C07D495/14GK102762574SQ201080053939
公開(kāi)日2012年10月31日 申請(qǐng)日期2010年9月27日 優(yōu)先權(quán)日2009年9月28日
發(fā)明者A·G·奧利維羅, A·J·?？怂? A·科萊斯尼科夫, C·恩達(dá)巴庫(kù), D·達(dá)德利, N·布拉奎爾, R·A·戈德史密斯, R·希爾德, S·多, S·斯塔本, S·普賴(lài)斯, T·赫夫龍, 魏斌清 申請(qǐng)人:霍夫曼-拉羅奇有限公司