苯并呋咱衍生物及其制備方法和用圖
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體的說，是苯并呋咱衍生物及其制備方法和用途。
【背景技術(shù)】
[0002] 惡性腫瘤嚴(yán)重威脅人類健康，臨床上腫瘤治療方法有外科手術(shù)法、化學(xué)藥物治療、 放射性治療，其中，化學(xué)治療法已經(jīng)成為腫瘤治療的重要手段。目前，臨床常用的抗腫瘤藥 物主要有烷化劑、抗代謝藥物、抗腫瘤抗生素、抗腫瘤植物藥、激素等，但存在毒性大及遠(yuǎn)期 療效差等不足。因此，研宄開發(fā)新結(jié)構(gòu)類型抗腫瘤化合物，具有重要的理論意義。
[0003] 含氮雜環(huán)化合物的結(jié)構(gòu)與嘌呤、嘧啶等堿基的結(jié)構(gòu)類似，具有較好的生物體內(nèi)環(huán) 境相容性，在新藥研發(fā)方面有廣泛的應(yīng)用前景。經(jīng)系統(tǒng)文獻(xiàn)調(diào)研發(fā)現(xiàn)，不同取代的（1-氧化） 苯并呋咱具有一定抗腫瘤活性，4- (4-甲基哌嗪基)-7-硝基-1-氧化苯并呋咱（XI-006)能 夠抑制MDMX的表達(dá)，激活p53,是一類保持腫瘤抑制基因活性的潛在抗腫瘤的代表化合物。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 本發(fā)明的目的在于，提供一種苯并呋咱衍生物。
[0005] 本發(fā)明的目的在于，還提供一種苯并呋咱衍生物的制備方法，以進(jìn)一步探索、豐富 該類化合物抗腫瘤活性的構(gòu)效關(guān)系。
[0006] 本發(fā)明的目的在于，還提供一種苯并呋咱衍生物的用途，能夠抑制腫瘤細(xì)胞的生 長，具有良好的抗腫瘤活性。
[0007] 本發(fā)明所需要解決的技術(shù)問題，可以通過以下技術(shù)方案來實(shí)現(xiàn)： 作為本發(fā)明的第一方面，一種苯并呋咱衍生物，其特征在于，對苯并呋咱結(jié)構(gòu)中的1，4， 5,6, 7位進(jìn)行修飾得到苯并呋咱衍生物，
【主權(quán)項(xiàng)】
其中：
1. 一種苯并呋咱衍生物，其特征在于，所述苯并呋咱衍生物的結(jié)構(gòu)式如下：
η選自O(shè)或1 ; X :選自氫，硝基； Y :選自氫，硝基；且X與Y可以同為氫；可以一個(gè)為氫，一個(gè)為硝基；但不能同為硝基； Z :選自氫，哌啶基（當(dāng)Y為硝基時(shí)，Z不為哌啶基)，嗎啉基，&取代胺基（
且Z與S至少一個(gè)為氫或者硝基；且X，Y，Z與S不能同時(shí)為氫。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的苯并呋咱衍生物，其特征在于，所述烷基為1-7個(gè)碳原子的烷 基，所述羥基烷基為羥甲基，羥乙基，或羥丙基。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的苯并呋咱衍生物，選自A類4-胺基-7-硝基苯并呋咱；B類 5_胺基-6-硝基-1-氧化苯并呋咱；C類5-胺基-6-硝基苯并呋咱；D類5-胺基-4-硝 基-1-氧化苯并呋咱；E類5-胺基-4-硝基苯并呋咱。
4. 一種如權(quán)利要求1所述的苯并呋咱衍生物的制備方法，其特征在于，將苯并呋咱與 取代基供體在溶劑中加熱攪拌反應(yīng)，對苯并呋咱結(jié)構(gòu)中的1，4，5，6，7位進(jìn)行衍生化制 得。
5. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于， 所述苯并呋咱衍生物為4-胺基-7-硝基苯并呋咱，反應(yīng)路線如下： 4
S 所述苯并呋咱衍生物的制備包括以下步驟： (al)制備2，6-二氯亞硝基苯，簡稱中間體（2): 將2，6-二氯苯胺（1)與過氧化氫在冰醋酸中加熱攪拌48 h，制備2，6-二氯亞硝基 苯（2); (a2)制備4-氯苯并呋咱，簡稱中間體（3): 中間體（2)在二甲基亞砜中與疊氮化鈉100°C下攪拌0. 5 h，后升溫至120°C繼續(xù)反應(yīng) 0. 5 h，生成4-氯苯并呋咱（3); (a3)制備4_氣_7_硝基苯并咲咱，簡稱中間體（4): 中間體（3)在濃硫酸中與硝酸鈉加熱攪拌0.5 h，生成4-氯-7-硝基苯并呋咱（4); (a4)制備4-胺基-7-硝基苯并呋咱（5): 中間體（4)與各種取代胺在無水乙醇中室溫下攪拌3 h，生成4-胺基-7-硝基苯并呋 咱（5)〇
6. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于， 所述苯并呋咱衍生物為5-胺基-6-硝基-1-氧化苯并呋咱，反應(yīng)路線如下：
所述苯并呋咱衍生物的制備包括以下步驟： (bl)制備1，5_二氣_2，4_二硝基苯，簡稱中間體（7): 將2，4-二氯硝基苯（6)在冰浴下緩慢滴入發(fā)煙硝酸中，后升溫至50°C繼續(xù)反應(yīng)12 h， 生成1，5-二氯-2，4-二硝基苯（7); (b2)制備1-氯_5_胺基-2，4-二硝基苯，簡稱中間體（8): 將中間體（7)與各種取代胺于無水乙醇中加熱回流8 h，生成1-氯-5-胺基-2，4-二 硝基苯（8); (b3)制備1-疊氮-5-胺基-2，4-二硝基苯，簡稱中間體（9): 將中間體（8)與疊氮鈉在二甲基亞砜中室溫反應(yīng)1.5 h，生成1-疊氮-5-胺基-2， 4-二硝基苯（9); (b4)制備5-胺基-6-硝基-1-氧化苯并呋咱（10): 將中間體（9)用適量甲苯溶解，80°C反應(yīng)5 h，生成5-胺基-6-硝基-1-氧化苯并呋咱 (IO)0
7. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于， 所述苯并呋咱衍生物為5-胺基-6-硝基苯并呋咱，反應(yīng)路線如下：
(cl)制備5-胺基-6-硝基苯并呋咱（11): 將5-胺基-6-硝基-1-氧化苯并呋咱（10)以適量甲苯溶解，加入三苯基膦，80°C反應(yīng) 3 h，生成5-胺基-6-硝基苯并呋咱（11)。
8. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于， 所述苯并呋咱衍生物為4-硝基-5-胺基-1-氧化苯并呋咱，反應(yīng)路線如下：
(dl)制備4-氯-2-硝基疊氮苯，簡稱中間體（13): 向4-氯-2-硝基苯胺（12)中加入乙酸、濃硫酸，攪拌至全溶，(TC下加入亞硝酸鈉，反 應(yīng)完全后加入疊氮鈉，室溫繼續(xù)反應(yīng)，生成4-氯-2-硝基疊氮苯（13); (d2)制備6-氯-1-氧化苯并呋咱，簡稱中間體（14): 將中間體（13)用適量甲苯溶解，80°C反應(yīng)，生成6-氯-1-氧化苯并呋咱（14); (d3)制備4-硝基-5-氯-1-氧化苯并呋咱，簡稱中間體（15): 將中間體（14)加入濃硫酸中，置于冰浴中，緩慢滴加發(fā)煙硝酸與濃硫酸混合液，繼續(xù)反 應(yīng)4 h生成4-硝基-5-氯-1-氧化苯并呋咱（15); (d4)制備4-硝基-5-胺基-1-氧化苯并呋咱（16): 將中間體（15)用乙醇溶解，緩慢滴加各種取代胺的無水乙醇溶液，室溫反應(yīng)4 h，生成 4-硝基-5-胺基-1-氧化苯并呋咱。
9. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于， 所述苯并呋咱衍生物為4-硝基-5-胺基苯并呋咱，反應(yīng)路線如下：
(el)制備5-氯苯并呋咱，簡稱中間體（17): 將中間體（14)與亞磷酸三乙酯加入乙醇中，加熱回流，生成中間體5-氯苯并呋咱 (17)； (e2)制備5_氣_4_硝基苯并咲咱，簡稱中間體（18): 將中間體（17)加入濃硫酸中，(TC下緩慢滴加發(fā)煙硝酸與濃硫酸混合液，生成 5_氯-4-硝基苯并呋咱（18); (e3)制備4-硝基-5-胺基苯并呋咱（19): 將中間體（18)用乙醇溶解，緩慢滴加各種取代胺的無水乙醇溶液，室溫反應(yīng)2 h，生成 4-硝基-5-胺基苯并呋咱。
10. 權(quán)利要求1化合物在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。
【專利摘要】本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，公開了一種苯并呋咱衍生物及其制備方法和用途。本發(fā)明對苯并呋咱結(jié)構(gòu)中的1,4,5,6,7位進(jìn)行衍生化得到苯并呋咱衍生物。苯并呋咱衍生物的結(jié)構(gòu)通式如下：本發(fā)明化合物對腫瘤細(xì)胞具有明顯的抑制作用，可用于制備抗腫瘤藥物。
【IPC分類】A61P35-00, C07D413-04, C07D271-12
【公開號】CN104876887
【申請?zhí)枴緾N201510125389
【發(fā)明人】孟慶國, 杜廣營, 譚文娟, 楊帆, 柴曉云, 劉興東, 朱偉偉, 白國靜, 徐陽榮, 王文智, 楊靜靜, 李新利, 蔡藝, 張晰月
【申請人】煙臺大學(xué)
【公開日】2015年9月2日
【申請日】2015年3月23日