作為dpp-4抑制劑的苯并六元環(huán)衍生物及其應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及藥物化學(xué)領(lǐng)域；具體地說(shuō)，本發(fā)明涉及新型的苯并六元環(huán)衍生物，其合 成方法及其在制備治療2型糖尿病以及相關(guān)疾病的藥物中的應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 糖尿?。―iabetes Mellitus，DM)是一種血液中葡萄糖（血糖）水平增高為特征的 代謝疾病，是由遺傳因素與環(huán)境因素共同作用而引起的一種緩慢進(jìn)展性疾病。隨著人們生 活水平的提高，糖尿病患者人數(shù)快速增加。據(jù)國(guó)際糖尿病聯(lián)盟統(tǒng)計(jì)，2012年全球約有3. 71 億糖尿病患者，而中國(guó)糖尿病人數(shù)達(dá)到9000萬(wàn)，成為全球患病人數(shù)最多的國(guó)家（Wild，S.; Roglic，G. ;Green, A. ;Sicree，R. ;King，H. Diabetes Care. 2004, 27, 1047-1053·)。每年全 世界約有380萬(wàn)人死于糖尿病，與艾滋病一起并列排在僅次于腫瘤、心血管疾病之后第三 位。
[0003] 根據(jù)發(fā)病機(jī)制，糖尿病可分為1型和2型。1型糖尿病主要由于自身免疫對(duì)胰島 β細(xì)胞破壞后造成內(nèi)源性胰島素分泌不足，即胰島素絕對(duì)缺乏，患者需要通過(guò)胰島素來(lái)治 療。2型糖尿病是由于胰島β細(xì)胞功能障礙等原因引起胰島素分泌減少或者是胰島素抵抗 (Insulin Resistance)，即，胰島素相對(duì)缺乏而導(dǎo)致糖、蛋白質(zhì)和脂肪代謝異常。
[0004] 對(duì)糖尿病的治療臨床上主要采用多種口服降糖藥和胰島素補(bǔ)充來(lái)延緩糖尿病進(jìn) 程。然而，這些方法有時(shí)無(wú)法達(dá)到預(yù)期治療效果，且存在誘發(fā)低血糖、心血管疾病等副作用， 對(duì)損傷的胰島細(xì)胞也沒(méi)有保護(hù)作用。隨著對(duì)糖尿病的發(fā)病機(jī)制的深入了解，依據(jù)發(fā)病關(guān)鍵 靶點(diǎn)作用機(jī)制尋找有效的降糖藥物成為研究熱點(diǎn)。
[0005] 二肽基肽酶_4(Dipeptidyl peptidase-4, DPP-4)已經(jīng)證明是治療2型糖尿病的 有效祀點(diǎn)，它能迅速降解腸胰島素血糖素樣肽-I (glucagon-like peptide 1，GLP-1)和葡 萄糖依賴(lài)性膜島素釋放肽（glucose-dependent insulinotropic polypeptide, GIP)等多 種重要的腸促胰島素（Incretin)，從而導(dǎo)致胰島素分泌不足。因此，DPP-4抑制劑可以提高 GLP-1和GIP的活性，促進(jìn)胰島素分泌，降低血糖。
[0006] 臨床試驗(yàn)表明，DPP-4抑制劑可以降低血糖水平，增加葡萄糖耐量，且沒(méi) 有出現(xiàn)體重增加和低血糖等副作用。目前，已應(yīng)用于臨床的DPP-4抑制劑有西格 列?。⊿itagliptin)、沙格列汀（Saxagliptin)、維格列汀（Vildagliptin)、阿格列 汀（Alogliptin)和利格列?。↙inagliptin)(Havale，S.H. ;Pal，M.Bioorg.Med. Chem. 2009, 17, 1783-1802 ；Gupta, R. ；ffalunj, S. S. ；Tokala, R. K. ；Parsa, K. V. ；Singh, S. K. ;Pal,M. Curr. Drug. Targets, 2009, 10, 71-87.)。作為 DPP-4 抑制劑的降糖藥物已經(jīng)是降 糖藥物市場(chǎng)的主導(dǎo)，例如默沙東公司的西格列汀在2009年銷(xiāo)售額達(dá)到131億美元，是唯一 突破百億元降糖藥物。
[0007] 然而，目前所有上市的DPP-4抑制劑都處于專(zhuān)利保護(hù)期內(nèi)，還有多種新型DPP-4抑 制劑處于臨床元研究階段。因此，本領(lǐng)域急需研發(fā)新型、高效、低毒性的DPP-4抑制劑。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0008] 本發(fā)明的目的在于提供一種具備全新結(jié)構(gòu)的、高效、低毒、能夠作為新型DPP-4抑 制劑的化合物，包含所述化合物的藥物組合物、所述化合物的制備方法以及所述化合物在 制備預(yù)防或治療DPP-4相關(guān)疾病的藥物中的用途。
[0009] 在第一方面，本發(fā)明提供通式I所示化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽或前藥，或其 光學(xué)活性異構(gòu)體或溶劑化物：
[0010]
[0011] 式中：
[0012] X 選自 CH2、0、S、NH ;
[0013] A是未取代的苯環(huán)或帶有1~5個(gè)取代基的苯環(huán)，每個(gè)取代基獨(dú)立的選自鹵素、氰 基、羥基、Cp6烷基或被鹵素、優(yōu)選F，更優(yōu)選1~5個(gè)F取代的Cp 6烷基、Cp6烷氧基或 被鹵素、優(yōu)選F，更優(yōu)選1~5個(gè)F取代的烷氧基；
[0014] A還可選自具有1-4個(gè)取代基的含氮、硫五元或六元飽和或不飽和雜環(huán)，各取代基 獨(dú)立選自鹵素、氰基、硼酸基；
[0015] A雜環(huán)選自以下結(jié)構(gòu)：
[0016]
[0017] R為H、鹵素、氰基、羥基、(；~6烷基或含1~5個(gè)F原子Cp6烷基、(^~6烷氧基或 含1~5個(gè)F原子Cp 6烷氧基，η = 1-2 ;
[0018] 環(huán)Β不存在或選自芳香苯環(huán)、芳雜環(huán)、飽和或不飽和的五元六元環(huán)、含氮、氧和硫 的五元或六元飽和或不飽和雜環(huán)，其取代基&獨(dú)立選自羰基、鹵素、氰基、羥基、Cp 6烷基、 G~i。烷氧基（優(yōu)選Ci烷氧基）、Ci。含稀鍵、塊鍵的烷氧基、任選取代的節(jié)氧基、ci~ 1Q 烷基甲酰氧基、Q ~ 3烷氧基甲氧基、雙取代基OCH 2CH20和0CH20、C00H、Q ~ 6烷氧甲酰基、氨 基甲?；?、氨基、NR2R3、Q ~ 5烷基甲酰胺基、C 3 ~ 5烷基內(nèi)酰胺基、C i ~ 6烷基磺酰胺基、C 3 ~ 5 烷基內(nèi)橫醜胺基、疏基、Ci ~ 5烷基疏基、C i ~ 5烷基橫醜基、C 3 ~ 5環(huán)烷基橫醜基、c i ~ 5烷基亞 磺?；琺 = 1~4 ;
[0019] R2、R3獨(dú)立選自C 烷基，或者，R2、R3-起形成取代或未取代的五元或六元環(huán)烷 基、或含Ν、0的取代或未取代的五元或六元雜環(huán)基。
[0020] 在優(yōu)選的實(shí)施方式中，本發(fā)明提供通式（II)所示化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽 或前藥，或其光學(xué)活性異構(gòu)體或溶劑化物：
[0021]
[0022] 其中，
[0023] X 選自 CH2、0、S、NH ;
[0024] A是帶有1~5個(gè)取代基的苯環(huán)，每個(gè)取代基獨(dú)立的選自鹵素、氰基、羥基、Q ~ 6烷 基或被鹵素、優(yōu)選F，更優(yōu)選1~5個(gè)F取代的烷基、Cpf；烷氧基或被鹵素、優(yōu)選F，更 優(yōu)選1~5個(gè)F取代的Q 烷氧基；
[0025] R4獨(dú)立選自H、羥基、F、氰基；
[0026] R5為鹵素、氰基、羥基、巰基、C^6烷基或含1~5個(gè)F原子Cp6烷基、C^ 6烷氧 基、羥基、(^^。烷基甲酰氧基、CpJI氧基甲氧基、C00H、Cb6烷氧甲?；?、氨基甲酰基、氰基 甲基甲?；?、乙酰氨基甲基甲?；?、2-吡咯甲?；?、甲氧基甲酰甲基、4-吡喃甲?；?-嗎 啡啉甲?；?-哌嗪甲?；?、Q ~6烷硫基或含1~5個(gè)F原子C i ~6烷硫基、C i ~ 6烷亞磺酰 基、Q ~ 6烷磺酰基、氨基、乙酰氨基、甲磺酰胺基、甲氨基甲酰胺基、N-丙磺酰內(nèi)胺、N- 丁磺 酰內(nèi)胺、4-嗎啡啉基、N-甲基哌嗪-4-基、哌嗪基、3-甲磺?；哙夯?、3, 3-二氟四氫吡咯 基、2-氨基甲?；哙せ?、3-吡唑氨基，q = 1~4。
[0027] 在優(yōu)選的實(shí)施方式中，本發(fā)明提供通式（III)所示化合物，或其藥學(xué)上可接受的 鹽或前藥，或其光學(xué)活性異構(gòu)體或溶劑化物：
[0028]
[0029] 其中，
[0030] X 選自 0、S、NH;
[0031] R4獨(dú)立選自H、羥基；
[0032] R6、R7為獨(dú)立選自氫、鹵素、氰基、羥基、巰基、C i ~ 2烷氧基、C i ~ 2烷基甲酰氧基、C i ~ 3烷氧基甲氧基、C00H、Cp2烷氧甲酰基、氨基甲酰基、氰基甲基甲酰基、乙酰氨基甲基甲酰 基、2-吡咯甲?；?、甲氧基甲酰甲基、4-吡喃甲?；?、4-嗎啡啉甲酰基、1-哌嗪甲?；?、甲 硫基、甲基亞磺?；⒓谆酋；?、氨基、乙酰氨基、甲磺酰胺基、甲氨基甲酰胺基、N-丙磺酰內(nèi) 胺、N- 丁磺酰內(nèi)胺、4-嗎啡啉基、N-甲基哌嗪-4-基、哌嗪基、3-甲磺?；哙夯?、3, 3-二 氟四氫吡咯基、2-氨基甲?；哙せ?、3-吡唑氨基；
[0033] 匕礦和尺^(guò)獨(dú)立選自氫彳^~氰基。
[0034] 在另一優(yōu)選的實(shí)施方式中，本發(fā)明提供選自下組的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽 或前藥：
[0035]

[0037] 在其它優(yōu)選的實(shí)施方式中，本發(fā)明提供選自下組的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽 或前藥：
[0038]
[0040] 在第二方面，本發(fā)明提供一種藥物組合物，所述藥物組合物含有本發(fā)明第一方面 所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或前藥，以及藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑。
[0041] 在優(yōu)選的實(shí)施方式中，所述藥物組合物是適于口服的劑型，包括但不限于片劑、溶 液劑、混懸液、膠囊劑、顆粒劑、粉劑。
[0042] 在第三方面，本發(fā)明提供本發(fā)明第一方面所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的 用途，所述化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽用于制備抑制DPP-4的藥物、治療或預(yù)防二肽基 肽酶-4 (DPP-4)相關(guān)疾病的藥物，或作為利尿劑或治療和預(yù)防炎癥的藥物。
[0043] 在優(yōu)選的實(shí)施方式中，所述二肽基肽酶-4ΦΡΡ-4)相關(guān)的疾病是糖尿病、糖耐量 異常、腸道病、潰瘍性結(jié)腸炎、克隆氏病、肥胖或代謝綜合征。
[0044] 在進(jìn)一步優(yōu)選的實(shí)施方式中，所述糖尿病是非胰島素依賴(lài)的2-型糖尿病。
[0045] 在第四方面，本發(fā)明提供本發(fā)明第一方面所述化合物的制備方法，所述方法包括 以下步驟：
[0046]
[0047]
[0048] 其中，父^^^~^如上文所定義。
[0049] 應(yīng)理解，在本發(fā)明范圍內(nèi)中，本發(fā)明的上述各技術(shù)特征和在下文（如實(shí)施例）中具 體描述的各技術(shù)特征之間都可以互相組合，從而構(gòu)成新的或優(yōu)選的技術(shù)方案。限于篇幅，在 此不再一一累述。
【具體實(shí)施方式】
[0050] 發(fā)明人經(jīng)過(guò)廣泛而深入的研究，出乎意料地發(fā)現(xiàn)一批具有DPP-4抑制活性的新型 苯并六元環(huán)衍生物；經(jīng)分子水平活性評(píng)價(jià)，本發(fā)明化合物對(duì)DPP-4的抑制活性IC5。值達(dá)到 nM級(jí)別；從而得到結(jié)構(gòu)全新、活性?xún)?yōu)異的新DPP-4抑制劑；經(jīng)過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究，發(fā)現(xiàn)本發(fā)明 的化合物相比于現(xiàn)有技術(shù)中具有類(lèi)似活性的化合物還能具備非常有益的體內(nèi)效果，例如優(yōu) 異的長(zhǎng)效性。在此基礎(chǔ)上完成了本發(fā)明。
[0051] 基團(tuán)定義
[0052] 本文中涉及到的一些基團(tuán)定義如下：
[0053] 本文中，"烷基"指碳鏈長(zhǎng)度為1-10個(gè)碳原子的飽和的支鏈或直鏈烷基，優(yōu)選的烷 基包括2-8、1-6、1-4個(gè)碳原子、3-8個(gè)碳原子、1-3個(gè)碳原子不等的烷基。烷基的例子包括 但不限于甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、庚基等。
[0054] 烷基可以被1個(gè)或多個(gè)（例如2、3、4或5個(gè)）取代基取代，例如被鹵素或鹵代烷 基取代。例如，烷基可以是被1-5個(gè)氟原子取代的烷基，或者烷基可以是被氟代烷基取代的 烷基。
[0055] 本文中，"烷氧基"指被烷基取代的氧基。優(yōu)選的烷氧基是1-6個(gè)碳原子的烷氧基， 更優(yōu)選為1-4個(gè)碳原子的烷氧基。烷氧基的例子包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基等。
[0056] 本文中，"鹵素原子"或"鹵素"指氟、氯、溴和碘。
[0057] "芳基"指含有6到14個(gè)碳原子的單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)芳族基團(tuán)，包括苯基、萘基、菲 基、蒽基、茚基、莽基、四氫化萘基、二氫化茚基等。芳基可任選地被1-4個(gè)（例如，1、2、3或 4個(gè)）選自以下的取代基取代：鹵素 、Q 4醛基、C i 6烷基、氰基、硝基、氨基、羥基、羥甲基、鹵 素取代的烷基（例如三氟甲基）、羧基、C14烷氧基、乙氧甲?；(CH 3)和C14?；?、雜環(huán) 基或雜芳基等。
[0058] 本文中，"芳烷基"指被芳基取代的烷基，例如被苯基取代的Q 6烷基。芳烷基的例 子包括但不限于芳基甲基、芳基乙基等，例如芐基、苯乙基等。
[0059] 例如，芳基可以被1-3個(gè)選自以下的基團(tuán)取代：鹵素、-OH、C1-4烷氧基、C14烷 基、-N02、-NH2、-N (CH3) 2、羧基、和乙氧甲?；取?br>[0060] 本文所用的"5元或6元飽和或不飽和雜環(huán)"包括但不限于含有1-3個(gè)選自0、S和 N的雜原子的雜脂環(huán)或雜芳環(huán)，包括但不限于呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡咯烷基、吡唑基、咪 唑基、三唑基、噁唑基、吡喃基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哌啶基、嗎啉基等。
[0061] 本文所用"雜芳環(huán)"或"雜芳基"是指含有5-14個(gè)環(huán)原子，并且有6個(gè)，10個(gè)或14 個(gè)電子在環(huán)體系上共用。而且所含環(huán)原子是碳原子和從氧、氮、硫中任選的1-3個(gè)雜原子。 有用的雜芳基包括哌嗪基、嗎啉基、哌啶基、吡咯烷基、噻吩基、呋喃基、吡喃基、吡咯基、咪 唑基、吡唑基、吡啶基、包括但不限制于2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基、吡嗪基、嘧啶基 等。
[0062] 5元或6元雜環(huán)可任選地被1-5個(gè)（例如，1、2、3、4或5個(gè)）選自以下的取代基取 代：鹵素 、Q 4醛基、C i 6直鏈或支鏈烷基、氰基、硝基、氨基、羥基、羥甲基、鹵素取代的烷基 (例如三氟甲基）、羧基、Q 4烷氧基、乙氧甲?；?、N (CH 3)和C1-4酰基。
[0063] 本文中，"任選取代的"指其所修飾的取代基可任選地被1-5個(gè)（例如，1、2、3、4或 5個(gè)）選自以下的取代基取代：鹵素、C14醛基、C16直鏈或支鏈烷基、氰基、硝基、氨基、羥基、 羥甲基、鹵素取代的烷基（例如三氟甲基）、羧基、Q 4烷氧基、乙氧甲?；?、N(CH 3)和C1-4 酰基。
[0064] 本發(fā)明所述苯并六元環(huán)衍生物是通式I所示化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或前 藥，或其光學(xué)活性異構(gòu)體或溶劑化物：
[0065]
[0066] 式中：
[0067] X 選自 CH2、0、S、NH ;
[0068] A是未取代的苯環(huán)或帶有1~5個(gè)取代基的苯環(huán)，每個(gè)取代基獨(dú)立的選自鹵素、氰 基、羥基、Cp6烷基或被鹵素、優(yōu)選F，更優(yōu)選1~5個(gè)F取代的Cp 6烷基、Cp6烷氧基或 被鹵素、優(yōu)選F，更優(yōu)選1~5個(gè)F取代的烷氧基；
[0069] A還可選自具有1-4個(gè)取代基的含氮、硫五元或六元飽和或不飽和雜環(huán)，各取代基 獨(dú)立選自鹵素、氰基、硼酸基；
[0070] A雜環(huán)選自以下結(jié)構(gòu)：
[0071]
[0072] R為H、鹵素、氰基、羥基、(；~6烷基或含1~5個(gè)F原子Cp6烷基、(^~6烷氧基或 含1~5個(gè)F原子Cp 6烷氧基，η = 1-2 ;
[0073] 環(huán)Β選自不存在或芳香苯環(huán)、芳雜環(huán)、飽和或不飽和五元六元環(huán)、或含氮、氧和硫 的五元或六元飽和或不飽和雜環(huán)，其取代基&獨(dú)立選自羰基、鹵素、氰基、羥基、Cp 6烷基、 G~i。烷氧基（優(yōu)選Ci烷氧基）、Ci。含稀鍵、塊鍵的烷氧基、任選取代的節(jié)氧基、ci~ 1Q 烷基甲酰氧基、Q ~ 3烷氧基甲氧基、雙取代基OCH 2CH20和0CH20、C00H、Q ~ 6烷氧甲?；?、氨 基甲?；?、氨基、NR2R3、Q ~ 5烷基甲酰胺基、C 3 ~ 5烷基內(nèi)酰胺基、C i ~ 6烷基磺酰胺基、C 3 ~ 5 烷基內(nèi)橫醜胺基、疏基、Ci ~ 5烷基疏基、C i ~ 5烷基橫醜基、C 3 ~ 5環(huán)烷基橫醜基、c i ~ 5烷基亞 磺?；琺 = 1~4 ;
[0074] R2、R3獨(dú)立選自C 烷基，或者，R 2、R3-起形成取代或未取代的五元或六元環(huán)烷 基、或含Ν、0的取代或未取代的五元或六元雜環(huán)基。
[0075] 在具體實(shí)施例中，本發(fā)明的化合物是通式（II)所示化合物或其藥學(xué)上可接受的 鹽或前藥，或其光學(xué)活性異構(gòu)體或溶劑化物：
[0076]
[0077] 其中，
[0078] X 選自 CH2、0、S、NH ;
[0079] A是帶有1~5個(gè)取代基的苯環(huán)，每個(gè)取代基獨(dú)立的選自鹵素、氰基、羥基、Q ~ 6烷 基或被鹵素、優(yōu)選F，更優(yōu)選1~5個(gè)F取代的烷基、Cpf；烷氧基或被鹵素、優(yōu)選F，更 優(yōu)選1~5個(gè)F取代的Q 烷氧基；
[0080] R4獨(dú)立選自H、羥基、F、氰基；
[0081] R5為鹵素、氰基、羥基、巰基、(^~6烷基或含1~5個(gè)F原子Cp6烷基、Cp 6烷氧 基、Cp3烷氧基甲氧基、羥基、C00H、Cb6烷氧甲?；被柞；?、氰基甲基甲酰基、乙酰氨 基甲基甲?；?-吡咯甲?；?、甲氧基甲酰甲基、4-吡喃甲酰基、4-嗎啡啉甲酰基、1-哌嗪 甲?； ~ 6烷硫基或含1~5個(gè)F原子C i ~ 6烷硫基、C i ~ 6烷亞磺?；?、C i ~ 6烷磺?；?基、乙酰氨基、甲磺酰胺基、甲氨基甲酰胺基、N-丙磺酰內(nèi)胺、N- 丁磺酰內(nèi)胺、4-嗎啡啉基、 N-甲基哌嗪-4-基、哌嗪基、3-甲磺?；哙夯?、3, 3-二氟四氫吡咯基、2-氨基甲?；哙?基、3-吡挫氨基，q = 1~4。
[0082] 在結(jié)構(gòu)通式（II)中，化學(xué)構(gòu)型如Ila和lib所示，A和NH2為反式構(gòu)型，飽和六元 環(huán)上兩個(gè)手性碳以*標(biāo)記：
[0083]
[0084] 在優(yōu)選的實(shí)施方式中，絕對(duì)構(gòu)型為Ila。
[0085] 在具體的實(shí)施方式中，本發(fā)明的化合物是通式（III)所示化合物或其藥學(xué)上可接 受的鹽或前藥，或其光學(xué)活性異構(gòu)體或溶劑化物：
[0086]
[0087] 其中，
[0088] X 選自 0、S、NH;
[0089] R4獨(dú)立選自Η、羥基；
[0090] R6、R7為獨(dú)立選自氫、鹵素、氰基、羥基、巰基、C i~2烷氧基、C i~2烷基甲酰氧基、C卜 3烷氧基甲氧基、COOH、Cp2烷氧甲?；?、氨基甲?；?、氰基甲基甲?；?、乙酰氨基甲基甲酰 基、2-吡咯甲?；?、甲氧基甲酰甲基、4-吡喃甲?；?、4-嗎啡啉甲?；?、1-哌嗪甲?；⒓?硫基、甲基亞磺酰基、甲磺酰基、氨基、乙酰氨基、甲磺酰胺基、甲氨基甲酰胺基、N-丙磺酰內(nèi) 胺、N- 丁磺酰內(nèi)胺、4-嗎啡啉基、N-甲基哌嗪-4-基、哌嗪基、3-甲磺酰基哌嗪基、3, 3-二 氟四氫吡咯基、2-氨基甲?；哙せ?-吡唑氨基；
[0091] 匕礦和尺^(guò)獨(dú)立選自氫彳^~氰基。
[0092] 本發(fā)明化合物的通用制備方法如下：
[0093]
[0094] 在優(yōu)選的實(shí)施方式中，本發(fā)明的化合物如下所示：
[0095]

[0097] 在其它優(yōu)選的實(shí)施方式中，本發(fā)明還提供如下所示的化合物：
[0098]
[0099]
[0100] 化合物都含一個(gè)以上手性碳，可以以光學(xué)純異構(gòu)體和對(duì)映異構(gòu)體存在，本發(fā)明包 括所有形式。
[0101] 本領(lǐng)域技術(shù)人員鑒于本發(fā)明的教導(dǎo)以及現(xiàn)有技術(shù)知識(shí)可以知曉，可以在本發(fā)明化 合物的官能團(tuán)上進(jìn)行衍生，從而得到能在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為母體化合物的衍生物。
[0102] 本發(fā)明也涉及前面通式（I)~（III)的制備方法，現(xiàn)以（III)的制備方法進(jìn)行描 述：
[0103]
[0104] 氨基化合物（III)的還原采用通常的還原工藝，比如在溶劑如甲醇、乙醇中的催 化加氫還原反應(yīng)，催化劑采用雷尼鎳、金屬Pd或金屬鉑等；常規(guī)的金屬和酸及酸式鹽還原 條件，常用金屬包括Zn、Fe，所用酸包括鹽酸、硫酸、醋酸，酸式鹽如氯化銨等。還原反應(yīng)溫 度在20~80°C。
[0105]
[0106] 硝基化合物（IV)由硝基雙鍵化合物（III)還原制備，采用硼氫化鈉在混合溶劑中 進(jìn)行，混合溶劑為T(mén)HF和甲醇，比例20:1~1:1 ;還原反應(yīng)溫度在20~80°C。
[0107]
[0108] 硝基雙鍵化合物（III) (X = S，0, NH，CH2)的制備采用類(lèi)似邁克爾加成方法，在中 性~堿性條件下由硝基乙烯基苯（VI)和相應(yīng)鄰位富電子基團(tuán)X的醛基化合物（VII)縮合 而得。堿性催化劑包括有機(jī)堿三乙胺、二異丙基乙胺、三乙烯基二胺，金屬堿包括格式試劑、 丁基鋰、LDA等。反應(yīng)溫度-80°C~80°C。
[0109]
[0110] 硝基乙烯基苯（VI)由取代苯甲醛和硝基甲烷縮合制備，所用堿包括無(wú)機(jī)堿NaOH、 Κ0Η，有機(jī)堿包括三乙胺、二異丙基乙胺、三乙烯基二胺。
[0111] 在本發(fā)明的結(jié)構(gòu)全新的化合物的基礎(chǔ)上，本發(fā)明還提供了一種藥物組合物，該組 合物含有治療有效量的本發(fā)明式I、II或III所示化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，以及藥學(xué) 上可接受的載體或賦形劑。
[0112] 本發(fā)明化合物的藥學(xué)上可接受的鹽的例子包括但不限于無(wú)機(jī)和有機(jī)酸鹽，例如鹽 酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽、酒石酸鹽、馬來(lái)酸鹽、富馬酸鹽、扁桃酸鹽和草 酸鹽；以及與堿例如鈉羥基、三（羥基甲基）胺基甲烷（TRIS，胺丁三醇）和N-甲基葡糖胺 形成的無(wú)機(jī)和有機(jī)堿鹽。
[0113] 雖然每個(gè)人的需求各不相同，本領(lǐng)域技術(shù)人員可確定本發(fā)明藥物組合物中每種活 性成分的最佳劑量。
[0114] 本發(fā)明的藥物組合物可被配制成適合各種給藥途徑的制劑形式，包括但不限于被 配制成用于口服，腸外，皮下，靜脈，肌肉，腹腔內(nèi)，透皮，口腔，鞘內(nèi)，顱內(nèi)，鼻腔或外用途徑 給藥的形式，用于治療DPP-4相關(guān)疾病。在優(yōu)選的實(shí)施方式中，本發(fā)明的化合物配制成口服 給藥形式。給藥量是有效地改善或消除一個(gè)或多個(gè)病癥的藥量。對(duì)于特定疾病的治療，有 效量是足以改善或以某些方式減輕與疾病有關(guān)的癥狀的藥量。這樣的藥量可作為單一劑量 施用，或者可依據(jù)有效的治療方案給藥。給藥量也許可治愈疾病，但是給藥通常是為了改善 疾病的癥狀。一般需要反復(fù)給藥來(lái)實(shí)現(xiàn)所需的癥狀改善。藥的劑量將根據(jù)病人的年齡，健 康與體重，并行治療的種類(lèi)，治療的頻率，以及所需治療效益來(lái)決定。
[0115] 本發(fā)明的藥物制劑可以給予任何哺乳動(dòng)物，只要他們能獲得本發(fā)明化合物的治療 效果。在具體的實(shí)施方式中，所述哺乳動(dòng)物中是人。
[0116] 本發(fā)明的化合物或其藥物組合可用于治療與預(yù)防二肽基肽酶_4(DPP-4)相關(guān)的 疾病。在具體的實(shí)施方式中，DPP-4相關(guān)的疾病主要包括：糖尿病，尤其是非胰島素依賴(lài)的 2-型糖尿病、糖耐量異常、腸道病、潰瘍性結(jié)腸炎、克隆氏病、肥胖或代謝綜合征。本發(fā)明化 合物還可以用于利尿劑或炎癥的預(yù)防和治療。
[0117] 本發(fā)明的藥物制劑可用已知的方式制造。例如，由傳統(tǒng)的混合，制粒，制錠，溶解， 或冷凍干燥過(guò)程制造。制造口服制劑時(shí)，可結(jié)合固體輔料和活性化合物，選擇性研磨混合 物。如果需要或必要時(shí)加入適量助劑后，加工顆?；旌衔铮@得片劑或錠劑芯。
[0118] 合適的輔料特別是填料，例如糖類(lèi)如乳糖或蔗糖，甘露醇或山梨醇；纖維素制劑或 鈣磷酸鹽，例如磷酸三鈣或磷酸氫鈣；以及粘結(jié)劑，例如淀粉糊，包括玉米淀粉，小麥淀粉， 大米淀粉，馬鈴薯淀粉，明膠，黃芪膠，甲基纖維素，羥丙基甲基纖維素，羧甲基纖維素鈉，或 聚乙烯吡咯烷酮。如果需要，可增加崩解劑，比如上面提到的淀粉，以及羧甲基淀粉，交聯(lián)聚 乙烯吡咯烷酮，瓊脂，或褐藻酸或其鹽，如海藻酸鈉。輔助劑特別是流動(dòng)調(diào)節(jié)劑和潤(rùn)滑劑，例 如，硅石，滑石，硬脂酸鹽類(lèi)，如鎂硬脂酸鈣，硬脂酸或聚乙二醇。如果需要，可以給錠劑核芯 提供可以抵抗胃液的合適包衣。為此，可以應(yīng)用濃縮糖類(lèi)溶液。這個(gè)溶液可以含有阿拉伯 樹(shù)膠，滑石，聚乙烯吡咯烷酮，聚乙二醇和/或二氧化鈦，漆溶液和合適的有機(jī)溶劑或溶劑 混合物。為了制備耐胃液的包衣，可使用適當(dāng)?shù)睦w維素溶液，例如醋酸纖維素鄰苯二甲酸或 羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸?？上蛩幤蝈V劑核芯的包衣加入染料或色素。例如，用于 識(shí)別或?yàn)榱吮碚骰钚猿煞謩┝康慕M合。
[0119] 基于本發(fā)明的化合物，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以知曉本發(fā)明化合物的前藥也應(yīng)該包括 在本發(fā)明的范圍內(nèi)。本文所用的術(shù)語(yǔ)"前藥"具有與本領(lǐng)域普通技術(shù)人員通常理解的相同的 含義，即，具有藥理學(xué)活性的化合物經(jīng)過(guò)化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾后得到的在體外無(wú)活性或活性較小、 在體內(nèi)經(jīng)酶或非酶的轉(zhuǎn)化釋放出活性藥物而發(fā)揮藥效的化合物。前藥本身沒(méi)有生物活性或 活性很低，經(jīng)過(guò)體內(nèi)代謝后變?yōu)橛谢钚缘奈镔|(zhì)，從而能夠增加藥物的生物利用度、加強(qiáng)靶向 性、降低藥物的毒性和副作用。在具體的實(shí)施方式中，本發(fā)明化合物的前藥包括對(duì)本發(fā)明化 合物進(jìn)行化學(xué)修飾得到的酯、酰胺等衍生物。
[0120] 在本發(fā)明的化合物以及藥物組合物的基礎(chǔ)上，本發(fā)明還提供一種治療或預(yù)防二肽 基肽酶-4 (DPP-4)相關(guān)的疾病的方法，所述疾病包括（但不限于）糖尿病，尤其是非胰島素 依賴(lài)的2-型糖尿病、糖耐量異常、腸道病、潰瘍性結(jié)腸炎、克隆氏病、肥胖或代謝綜合征。該 方法包括給予需要的對(duì)象以本發(fā)明的式I、II或III所示化合物獲取藥學(xué)上可接受的鹽，或 本發(fā)明的藥物組合物。
[0121] 給藥方法包括但不限于本領(lǐng)域周知的各種給藥方法，可根據(jù)患者的實(shí)際情況加以 確定。這些方法包括但不限于腸外，皮下，靜脈，肌肉，腹腔內(nèi)，透皮，口腔，鞘內(nèi)，顱內(nèi)，鼻腔 或外用途徑給藥。
[0122] 進(jìn)一步地，本發(fā)明包括本發(fā)明的式1、11或III所示化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽 在制備治療或預(yù)防二肽基肽酶-4 (DPP-4)相關(guān)的疾病，包括（但不限于）糖尿病，尤其是非 胰島素依賴(lài)的2-型糖尿病、糖耐量異常、腸道病、潰瘍性結(jié)腸炎、克隆氏病、肥胖或代謝綜 合征DPP-4介導(dǎo)的疾病的藥物中的用途；制備抑制DPP-4的藥物中的用途；以及制備作為 利尿劑和治療和預(yù)防炎癥的藥物中的用途。
[0123] 本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)：
[0124] 1.本發(fā)明的化合物是一種結(jié)構(gòu)全新的DPP-4抑制劑；
[0125] 2.本發(fā)明的化合物對(duì)DPP-4的抑制活性?xún)?yōu)異；
[0126] 3.本發(fā)明的化合物能夠替代現(xiàn)有的降血糖藥物，具備極大的產(chǎn)業(yè)化和商品化前景 以及市場(chǎng)價(jià)值，經(jīng)濟(jì)效益顯著。
[0127] 以下結(jié)合具體實(shí)施案例對(duì)本發(fā)明的技術(shù)方案進(jìn)一步描述，但以下實(shí)施案例不構(gòu)成 對(duì)本發(fā)明的限制，所有依據(jù)本發(fā)明的原理和技術(shù)手段采用的各種施用方法，均屬于本發(fā)明 范圍。下列實(shí)施例中未注明具體條件的實(shí)驗(yàn)方法，通常按照常規(guī)條件，或按照制造廠(chǎng)商所建 議的條件。除非另外說(shuō)明，否則百分比和份數(shù)按重量計(jì)算。
[0128] 實(shí)施例
[0129] 1、trans- (2RS, 3RS) _3_ 氛基 _2_ (2, 4, 5_ 二氣苯基）色滿(mǎn) _5_ 酸（化合物 _1)
[0130]
[0131] TIHJW 1-1 tJ'J η'Α% ：
[0132] 將2, 4, 5-三氟苯甲醛（10g，62. 46mmol)，硝基甲烷（4mL)，甲醇（10mL)制備成溶 液；將甲醇（60mL)，水（30mL)，氫氧化鈉（2. 5N，30mL)制備成溶液，保持溫度在5°C;將前一 種溶液逐滴加入到后一種溶液中，滴加約30-60min，始終保持溶液溫度在5-10°C;滴加完后 將上述溶液滴入到氯化鋅（42. 6g，31. 25mmol)，濃鹽酸（13mL)，水（17mL)的混合溶液中，滴 加時(shí)保持溫度〇_l〇°C，滴完常溫反應(yīng)2-4h ;反應(yīng)完后，減壓抽濾，用40%的甲醇溶液多次洗 滌濾餅，即得產(chǎn)物9. 8g，產(chǎn)率為77%。GC-MS :203.
[0133] ^-NMR (40 0MHz, CDC13) : δ 7. 95 (d, J =